山梨医科大学医学部泌尿器科学講座 抄 録：排尿機能は蓄尿と尿排出から構成され，下部尿路に分布する神経によって調節される。中 枢では大脳と橋に上位排尿中枢があり，仙髄の下位中枢を支配している。末梢神経には骨盤神経， 下腹神経，陰部神経があり，これらの神経末端から分泌される神経伝達物質，それを受ける末梢臓 器平滑筋における受容体，細胞内情報伝達系が最終的な排尿機能の調節を行う。交感神経優位では 蓄尿機構が主となるが，膀胱排尿筋と尿道平滑筋とでは全く異なるシナプス後受容体が分布し，全 く異なった細胞内情報伝達機構が働いている。膀胱排尿筋ではβアドレナリン受容体が G 蛋白質 を介して二次伝達物質である cyclicAMP を産生し，尿道ではαアドレナリン受容体が G 蛋白質を 介して二次伝達物質であるイノシトール 3 リン酸を産生する。副交感神経優位では尿排出機構が主 となるが，膀胱排尿筋のシナプス後受容体はムスカリン受容体であり，G 蛋白質を介した二次伝達 物質はイノシトール 3 リン酸である。尿道平滑筋では細胞膜受容体を必要とせず，一酸化窒素を一 次伝達物質として cyclicGMP を二次伝達物質とする，全く異なった細胞内情報伝達機構が働いてい る。 キーワード 排尿機能，神経性調節，神経伝達物質，神経受容体 1．はじめに 正常な排尿機能とは，蓄尿機能，尿排出機能 に大別され，これらの排尿機能を支配する要素 は主として神経系であると考えられている。ま た，これらの神経支配を受ける末梢臓器である 膀胱，尿道，前立腺などの平滑筋の機能も重要 な要素である1）。本項では，主として遠心性神 経支配と末梢の神経伝達機構の概略について述 べる。 2．下部尿路臓器への神経支配 現在のところ，排尿中枢は大脳，脳幹部（特 に橋），胸腰部交感神経中枢，腰仙部における 下位排尿中枢，などが知られている。それぞれ の間にはシナプス伝達があり，遠心性および求 心性入力によってお互いに連絡しあっている （図 1）。中枢からの命令は脊髄前角でシナプス を変えて末梢臓器へ伝達され，また末梢臓器か らの求心性入力は脊髄後角でシナプスを変え て，さらに中枢へ伝達される。この際，脊髄に おいて求心性入力と遠心性入力との間に介在ニ ューロンが存在し，これが様々な調節機構に関 与するとともに病的状態の惹起に関係する可能 性がある2）（図 2）。 末梢神経としては，下腹神経，骨盤神経，陰 〒 409-3898 山梨県中巨摩郡玉穂町下河東 1110 山梨医科大学医学部泌尿器科学講座 受付： 1999 年 10 月 29 日 受理： 1999 年 11 月 5 日
部神経が解剖学的に識別されており，それぞれ 主として自律神経系の求心性および遠心性線維 を含んでいる。下腹神経は交感神経系，骨盤神 経は副交感神経系と考えられているが，陰部神 経だけは体性神経の要素も含んでいる3）（図 1）。 いずれにしても排尿活動は，1）中枢及び末梢 神経による調節，2）それらの神経系の標的で ある末梢臓器すなわち平滑筋における細胞内情 報伝達機構，の両者の総和と解釈できる。 以上の様な中枢神経間の情報伝達，末梢神経 と標的臓器である平滑筋との間の情報伝達は細 胞間伝達と呼ばれる。これらを司っているのが 神経末端から開口分泌される神経伝達物質であ り，一次伝達物質（ファーストメッセンジャー） と呼ばれている4）。神経伝達物質は多様であり， アミン類，ペプチドなど様々なものが知られて いる5）。 一方，これらの神経伝達物質を受け取る側の シナプス後受容体は主として 3 種類に大別さ れ，G 蛋白質共役型受容体，イオンチャネル型 受容体，増殖因子型受容体が含まれる6）。この うち，最も重要なものが G 蛋白質共役型受容 体であり，交感神経系α受容体，交感神経系β 受容体，副交感神経系ムスカリン受容体など， 排尿に関する神経受容体の大部分を占めると考 えられている。イオンチャネル型受容体にはグ ルタミン酸受容体に属する NMDA 受容体やプ リン受容体に属する P2X 受容体などがあり， 前者は脊髄における排尿機構の調節7）に，後 者は膀胱排尿筋の収縮に関与すると考えられて いる8）。神経成長因子（NGF: Nerve growth fac-tor）はある種の膀胱過活動状態を引き起こす
際に重要な役割を果たす9）ので，これに対応
す る 神 経 成 長 因 子 受 容 体 （ NGFR: Nerve growth factor receptor）は排尿機構に重要であ
るとされている10,11）が，それ以外の増殖因子 型受容体に関しては，それほど重要な役割を果 たしているとは考えられていない（図 3）。 図 1． 膀胱・尿道・前立腺における神経支配 下腹神経は交感神経系，骨盤神経は副 交感神経系と考えられているが，陰部 神経だけは体性神経の要素も含んでい る。 図 2． 排尿・蓄尿と神経伝達機構 排尿中枢および末梢組織における促進 性（上段）ないし抑制性（下段）神経 伝達物質および神経受容体。膀胱，前 立腺などはヒトの組織を用いた in vitro での詳細な検討が行われている。 図 3． 細胞膜受容体の種類 細胞膜に存在する受容体はイオンチャ ネル型受容体，膜を 7 回貫通し G 蛋白 質と共役する G 蛋白関連型受容体，増 殖因子型受容体に大別される。 ATP ：アデノシン 3 リン酸 ADP ：アデノシン 2 リン酸 GTP ：グアノシン 3 リン酸 GDP ：グアノシン 2 リン酸
排尿機構に関して最も重要とされる G 蛋白質 共役型受容体における細胞内情報伝達機構は 様々であるが，いずれもα，β，γの 3 量体から なる G 蛋白質（GTP 結合蛋白質）を介して， 受容体特異的なセカンドメッセンジャーの産生 を引き起こす13）。末梢平滑筋（尿道，前立腺 など）における交感神経系α1 受容体に関して は，イノシトール 3 リン酸（IP3）をセカンド メッセンジャーとして細胞内のカルシウムイオ ンの上昇を引き起こし，その結果，平滑筋の収 縮が起こる機構が明らかとなっている14）（図 異なっている。ムスカリン受容体には現在のと ころ 5 種類のサブタイプ（M1 − M5）が知ら れている15）が，膀胱排尿筋収縮は主として M2 と M3 が関与している16）。M3 受容体を介した 機構は，交感神経系α1 受容体と同様にイノシ トール 3 リン酸（IP3）をセカンドメッセンジ ャーとして細胞内のカルシウムイオンの上昇を 引き起こし，その結果，平滑筋の収縮が起こる ものである（図 4）。一方，M2 受容体は，共役 する G 蛋白質が抑制性 G 蛋白質（Gi）と呼ば れ，アデニル酸シクラーゼを抑制することによ って細胞内の cyclic AMP を減少させ，この結 果平滑筋の弛緩を抑制することによって収縮を 起こすとされている15,16）（図 5）。 以上の様な神経受容体を介する機構の他に， 全く受容体を要しない神経伝達物質と伝達機構 が最近明らかとなった。これは 1998 年度ノー 図 4． 平滑筋細胞のイノシトールリン脂質代 謝 イノシトール 3 リン酸（IP3）を介して 細胞内カルシウムイオンの増加する機 序を示す。作動物質が受容体に結合す ると共役する G 蛋白質の立体構造が変 化し，IP3 を産生させる。これが細胞膜 のカルシウムチャネルや小胞体の IP3 受 容体に作用して，細胞質内のカルシウ ムイオンを増加させる。 DG ： 2 ーアシルグリセロール IP4 ：イノシトール 4 リン酸 GTP ：グアノシン 3 リン酸 GDP：グアノシン 2 リン酸 PIP2 ：ホスファチジルイノシトール 4， 5 − 2 リン酸 図 5． G 蛋白質とアデニル酸シクラーゼ調節系 アセチルコリンが M2 受容体と結合する と，共役する抑制型 G 蛋白質（Gi）が 活性化され，アデニル酸シクラーゼを 抑 制 す る 。 そ の 結 果 平 滑 筋 細 胞 内 の cAMP が減少し，平滑筋の弛緩が抑制さ れて収縮の方向に働く。 Gs ：促進型 G 蛋白質 Gi ：抑制型 G 蛋白質
ベル医学・生理学賞の対象となった一酸化窒素
（NO: Nitric oxide）である17）。自律神経伝達物
質は古典的には交感神経系がノルアドレナリ ン，副交感神経系がアセチルコリンであり，こ れ 以 外 の 伝 達 物 質 を 有 す る 神 経 系 は NANC （Non-adrenergic non-cholinergic）神経と呼ば れている18,19）。NO を伝達物質とする神経は NANC 神経の代表であり，排尿に関しては尿 排出時の尿道や前立腺の平滑筋の弛緩を引き起 こすことが明らかとなっている20–23）。NO 合成 酵素を有する神経の末端から放出される NO は 極めて小分子であるため，標的臓器（尿道平滑 筋，陰茎海綿体平滑筋など）内に容易に浸透し て細胞質内の可溶性グアニル酸シクラーゼを活 性化する。その結果，細胞質内の cyclic- GMP が増加し，尿道平滑筋の弛緩が起こる24）（図 6）。 4．蓄尿機構 蓄尿時には交感神経系優位の状態となり25）， 交感神経系β受容体を介した排尿筋の弛緩と， 交感神経系α1 受容体を介した尿道平滑筋およ び外尿括約筋の収縮が起こる26）（図 7）。交感 神経系α1 受容体は現在遺伝子レベルでも薬理 学 的 に も 3 種類のサブタイプ（α1A，α1B， α1D）に分類される27）。尿道や平滑筋の収縮に 関与するのは主としてα1A 受容体であり，α1B 受容体は主として末梢動脈の収縮に関与し，結 果的に全身血圧の上昇を引き起こすと考えられ ている28–31）（表 1）。 α1D 受容体の機能は明らかではないが，つ い最近，ヒト膀胱排尿筋においてα1 受容体の なかでα1D 受容体の m RNA が最も強く発現し ていることが報告され，膀胱過活動において交 感神経系α1D 受容体が何らかの役割を果たし ている可能性が推察されている32）。 交感神経系β受容体も現在 3 種類のサブタイ プ（β1，β2，β3）に分類され33），膀胱排尿筋 はこれまでは主としてβ2 受容体を介して弛緩 していると考えられていた34）。β3 受容体は以 前は脂肪の代謝のみに関係すると考えられてい た35）が，最近消化管などの平滑筋や心臓の動 図 6． 一酸化窒素（NO）代謝経路 一 酸 化 窒 素 （ N O ） は N O 合 成 酵 素 （NOS）を有する NO 産生細胞（NOS 神 経など）から，L-アルギニンを材料とし て産生される。NO は従来の神経伝達物 質と比較してきわめて低分子であるた め，細胞膜受容体なしに標的細胞（陰 茎海綿体組織など）内へ浸透する。NO は可溶性グアニル酸シクラーゼを活性 化して cyclicGMP を産生させ，これが二 次 伝 達 物 質 と し て 作 用 す る 。 こ の cyclicGMP を分解して恒常性を保持しよ うとするのが phosphodiesterase（PDE） である。 図 7． 蓄尿機構 蓄尿期には交感神経優位であり，膀胱 排尿筋は交感神経系β受容体刺激によっ て弛緩し，尿道括約筋は交感神経系α1 受容体刺激によって収縮する。
きに関与するという報告が多くなり36–38），つい 最近，ヒトを含むほ乳類の膀胱排尿筋における β3 受容体の遺伝子発現とβ3 受容体を介した弛 緩が報告された39–42）。今後，蓄尿における交感 神経系β3 受容体の役割が重要視されると考え られる。 5．尿排出機構 尿排出時には副交感神経系優位の状態とな り，膀胱排尿筋はムスカリン受容体を介して収 縮する（図 8）。前述のごとく，ムスカリン受 容体には現在 5 種類のサブタイプ（M1 ∼ M5） の存在が知られており15），膀胱排尿筋には主 として M2 と M3 の 2 種類が発現し，そのうち 主として M3 受容体を介して収縮が起こると考 えられている16）。尿道平滑筋は従来は副交感 神経系優位の状態では交感神経系α1 受容体を 介した収縮が抑制されることによって，受動的 に膀胱流出路の開放が起こると考えられていた が，最近では NO を伝達物質とする能動的な弛 緩機構によって効率的に尿排出を行っているこ とが明らかとなった21,22）（図 8）。 文 献 1) 服部孝道，安田耕作：下部尿路の形態と機能． 服部孝道，安田耕作編，神経因性膀胱の診断と 治療．第 2 版，医学書院，東京： 1–31, 1990. 2) Bissada NK, Finkbeiner AE, Welch LT: Lower
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Neural Control of Urinary Function
— Mechanism of Modulation by Neurotransmitters and Receptors —
Masayuki TAKEDA
Department of Urology, Yamanashi Medical University
Abstract: Urinary function involves voiding and storage, which are controlled by neural fibers that innervate the lower urinary tract. After the inferior nucleus in the sacral spinal cord, three peripheral nerves, the pelvic nerve, hy-pogastric nerve, and pudendal nerve, run into the lower urinary tract. Final control of urination is managed by those 3 peripheral nerves, the neurotransmitters of which are excreted from the nerve endings, post-synaptic neurorecep-tors, and the intracellular signal transduction mechanisms. Sympathetic stimuli elicit urinary storage, and the post-synaptic adrenergic receptors and intracellular signal transduction mechanisms are extremely different between the urinary bladder and urethral smooth muscle. In the urinary bladder detrusor smooth muscle, the post-synaptic adrenergic receptor is beta-adrenergic, and cyclic AMP is produced as the second messenger via beta-adrenergic re-ceptor. In the urethral smooth muscle, the synaptic adrenergic receptor is alpha-adrenergic, and inositol-phosphate (IP3) is produced as the second messenger, which elicits contraction of detrusor smooth muscle via increase in the in-tracellular calcium concentration. On the other hand, parasympathetic stimuli elicit micturition. In the urinary blad-der detrusor smooth muscle, post-synaptic parasympathetic receptor is muscarinic, and IP3 is produced as the second messenger.
In the urethral smooth muscle, nitric oxide is produced as the second messenger, and has an extremely different in-tracellular signal transduction mechanism.
