ワークショップの概要と 診療ガイドライン作成の全体像

Mindsの提案する

診療ガイドライン作成方法

公益財団法人 日本医療機能評価機構

EBM医療情報部 部長

吉田雅博

第12回 Mindsセミナー

臨床現場における診療ガイドラインの活用と

その法的位置づけ

Mindsが提供する

診療ガイドライン作成資料

• 診療ガイドライン作成マニュアル

• 診療ガイドライン作成の手引き2014

• ガイドライン作成支援システム GUIDE

2

マニュアル・手引き2014・GUIDE

• マニュアル

– Mindsが提案する作成方法の詳細な説明

– テンプレートの使用方法、使用例を提示

– 内容を随時、追加・改訂してゆく予定

• 手引き2014

– マニュアルの要約版。書籍でも刊行

– 治療 & de novo 作成に限定

• GUIDE

– マニュアルと連動した支援システム

– テンプレートをWord/Excelで提供

– テンプレートをアップロードして

マニュアル

手引き2014

GUIDE

（要約）

ドラフト版ガイドラ

イン公開サイト

（パブコメ）

Mindsサイト

独自作成され

たガイドライン

（評価選定）

（評価選定）

•

携帯端末用

•

実用版

•

クイックレファレンスガイド

•

一般向け情報

4

Mindsの提案する

診療ガイドライン作成方法

信頼できる診療ガイドライン

の作成方法

信頼できる診療ガイドライン作成

の重要ポイント

• 作成プロセスの不偏性（unbiasedness）

– 偏りのない判断を如何に保証するか。

利益相反（COI）、担当組織

• エビデンス総体（Body of Evidence）の評価

– システマティックレビューによる評価と統合

• 益と害のバランス（Benefit Harm Balance）

信頼できる診療ガイドライン作成

の重要ポイント

• 作成プロセスの不偏性（unbiasedness）

– 偏りのない判断を如何に保証するか。

利益相反（COI）、担当組織

• エビデンス総体（Body of Evidence）の評価

– システマティックレビューによる評価と統合

• 益と害のバランス（Benefit Harm Balance）

– 患者と医療者による意思決定を可能にする推奨

作成の手引き p. 3

診療ガイドライン作成手順およびスケジュール

診療ガイドラインは，以下の作成手順により作成される。計画にあたっては，全体を通し

てどのくらいの時間が必要か，各手順にどの程度の時間と費用をかけるかを考慮し，具

体的に立案する必要がある。

① 作成目的の明確化

② 作成主体の決定

③ 事務局・診療ガイドライン作成組織の編成、COI

④ スコープ作成

⑤ システマティックレビュー

⑥ 推奨作成

⑦ 診療ガイドライン草案作成

⑧ 外部評価・パブリックコメント募集

⑨ 公開

⑩ 普及・導入・評価

⑪ 改訂

【テンプレートID：2 ─ 1 ガイドライン作成手順およびスケジュールO ＊ 1】

作成の手引き p. 8

ガイドライン統括委員会

ガイドライン作成グループ

システマティックレビューチーム

（SR チーム）

作成目的の明確化と

体制の決定

スコープ作成

当該テーマの現状把握

エビデンス収集

推奨作成

診療ガイドライン草案作成

外部評価

重要臨床課題から

クリニカル・クエスチョンの設定

診療ガイドライン最終決定

公開

＜サマリーレポート＞

＜スコープ＞

エビデンス評価・統合

10

作成の手引き p. 8

診療ガイドライン作成組織の編成

普及・導入・評価

改訂

作成の手引き p. 11

COI は、有無に加えて、どのように対応したかが重要

（ガイドライン内に記載）

・アカデミック COI は、全員が持っている

→ ガイドライン作成グループの構成員が特定の専門領域に偏らないように配慮

・経済的 COI は、自己申告の上で、関係する推奨の投票を制限する等の努力

信頼できる診療ガイドライン作成

の重要ポイント

• 作成プロセスの不偏性（unbiasedness）

– 偏りのない判断を如何に保証するか。

利益相反（COI）、担当組織

• エビデンス総体（Body of Evidence）の評価

– システマティックレビューによる評価と統合

• 益と害のバランス（Benefit Harm Balance）

– 患者と医療者による意思決定を可能にする推奨

作成の手引き p. 3

診療ガイドライン作成手順およびスケジュール

診療ガイドラインは，以下の作成手順により作成される。計画にあたっては，全体を通し

てどのくらいの時間が必要か，各手順にどの程度の時間と費用をかけるかを考慮し，具

体的に立案する必要がある。

① 作成目的の明確化

② 作成主体の決定

③ 事務局・診療ガイドライン作成組織の編成、COI

④ スコープ作成

⑤ システマティックレビュー

⑥ 推奨作成

⑦ 診療ガイドライン草案作成

⑧ 外部評価・パブリックコメント募集

⑨ 公開

⑩ 普及・導入・評価

⑪ 改訂

【テンプレートID：2 ─ 1 ガイドライン作成手順およびスケジュールO ＊ 1】

作成の手引き p. 8

14

1）システマティックレビューとは

診療ガイドライン作成におけるシステマティックレビューとは、

・

クリニカルクエスチョン

（clinical question；CQ）に対して，

・研究を

網羅的に調査（検索）

し，

・

同質の研究をまとめ

，

・

バイアスを評価しながら分析・統合

を行うことである。

・定性的システマティックレビュー

研究報告を評価、統合した結果を記述的にまとめたもの

・定量的システマティックレビュー（メタアナリシス）

対象論文内容を評価し、統合可能な場合にメタアナリシスを行い、その結果を用い

て、定量的にまとめたもの。

メタアナリシスとは，複数の研究報告の効果指標の値を統計学的に統合し，統合値

と信頼区間を計算し，定量的統合を行うこと。

作成の手引き p.29～50

エビデンス収集の概要

１．検索すべきデータベースを決定

２．検索戦略

３．PubMed検索例

４．The Cochrane Library検索例

５．採用文献の選定

文献検索データベース

• PubMed/MEDLINE

http://www.pubmed.gov /

• The Cochrane Library

http://www.thecochranelibrary.com/view/0/ind

ex.html

• 医中誌Web ※要契約

http://jamas.or.jp/

検索式の記録

• 各データベース毎に検索式、検索期間、

検索日は記録しておく。

• 文献検索以外にどのような情報収集を行ったの

かも記録しておく。

例）検索文献の引用文献、教科書の参照など

診療ガイドラインにおける「エビデンス（根拠）」とは？

水や空気、砂糖のような不加算名詞

症例報告１つでも、エビデンス

RCT 100件でも、エビデンス

診療ガイドライン作成においては、

一つのアウトカムに対して集められた研究報告の

集合体を 「

エビデンス総体（Body of Evidence）

」

「エビデンス（根拠）」とは？

18

エビデンスの評価

診療ガイドラインにおけるエビデンス（根拠）の強さとは？

その根拠は、現在作成中の推奨を支えるのにどれ

ほど確かか？

・論文そのものの評価ではない

「RCTやメタ解析＝最高」というわけではない

・国内、海外の論文に関係なく、推奨診療

（つまり、各ガイドライン）を支えるのに十分か？

同じエビデンス総体であっても、時代や国によって

エビデンスの強さは異なる。

目標：

CQから抽出されたアウトカムごとに、

エビデンス総体（Body of Evidence）の強さと限界を明確に記載する

1）エビデンス総体（Body of Evidence）とは？

CQに対して収集した研究報告を

アウトカムごとに、かつ研究デザインごとに

横断的に統合したものをエビデンス総体と呼ぶ。

⇒ つまり、アウトカムごとにエビデンス総体が評価される。

要点

・エビデンスの強さは研究デザインのみで決定されるのではなく、報告内容を詳細に評

価し、場合によっては、さらに複数の報告の統合解析を行って評価する。

20

エビデンスの評価と統合

2．エビデンスのプール

１）SCOPE作成作業で、一つのCQに対して、“ 患者にとって重要、重大な各アウトカ

ム

”が列挙された。 （この中には、益のみでなく害も含まれることが望ましい）

２）CQに対して収集した治療介入の研究結果を、

アウトカムごとに、かつ

研究デザインごとに横断的に統合

し、アウトカムごとにエビデンスの強さの評価を

行う。

3．エビデンス総体評価の方法

１）Step1、各論文の内容を「 バイアスリスク（risk of bias） 評価」項目で評価する。

２）Step2、上記「 バイアスリスク 評価」９要素で評価した論文の全てを対象として統

合し、「バイアスリスク 評価」結果を含めた５項目を用いて、エビデンスの総体とし

て評価する。

３）さらに、それらを全体として見渡して、アウトカム全般に関する全体的なエビデンス

の強さを1つだけ決定する

(エビデンスの総括：overall strength of evidence across outcomes）

エビデンス総体（Body of Evidence）の評価方法

エビデンスの強さの評価表と判定方法

１. 臨床の疑問に対し、アウトカムを列挙し、重大、重要なアウトカムを採用

２. 採用された一つ一つのアウトカムに対し以下の作業を行う

３. 研究デザインによる分類で（RCT群、観察研究群としてまとめる）

４. RCTに対するエビデンスの強さの評価

エビデンスの強さの評価を下げる項目

（１）バイアスのリスク(risk of bias 9要素)

（２）非直接性(indirectness)

（３）非一貫性 (inconsistency)

（４）不精確(imprecision)

（５）出版バイアス (publication bias)

５. 観察研究に対するエビデンスの強さの評価

エビデンスの強さの評価を上げる項目

（１）効果が大きい (large effect)

（２）用量-反応勾配あり (dose-dependent gradient)

（３）可能性のある交絡因子が提示された効果を減弱させている (plausible confounder)

６. 判定：

（１）一つ一つのアウトカムに対して、関係論文内容を評価集約し、エビデンスの総体として

A「強」、B「中」、C「弱」、D「非常に弱」に分類する 。

（２）次に、CQに対する全体のエビデンスレベルを一つ決定する

この場合、益と害の大きさも考慮する。

全論文に対して

5項目評価：step2

各論文に対して

評価：step1

22

エビデンスの強さの評価を下げる項目（１）

バイアスのリスク (Risk of bias)：個々の研究について

患者選択がランダム化されているか

患者を組み入れる担当者に組み入れる患者の隠蔽化がなされているか？

被検者は盲検化されているか、ケア供給者は盲検化されているか

アウトカム評価者は盲検化されているか

ITT解析の原則を掲げながらも、追跡からの脱落者に対してその原則を

遵守していない。

それぞれの主アウトカムに対するデータが完全に報告

されていない（解析における採用および除外データを含めて）

研究計画書に記載されているにもかかわらず、報告している

アウトカムと報告していないアウトカムとがある。

利益があったとして試験を早期中止する

COIがある

“患者にとって重要なアウトカム”が、妥当ではない。

クロスオーバー試験における持ち越し(carry-over)効果がある。

選択バイアス

1) ランダム化：

2) コンシールメント：

実行バイアス

3) 盲検化：

検出バイアス

4) 盲検化：

症例減少バイアス

5) ITT：

6) 不完全：

ｱｳﾄｶﾑﾃﾞｰﾀ

その他

7) 選択アウトカム

報告：

8) 早期試験中止：

9) その他バイアス：

（１）バイアスリスク (Risk of bias)の判定

判定方法

１．それぞれの論文について評価する。

９要素について、「risk低（０）」,「中（-1）」,「高（‐2）」

を評価して一覧表として保存

２．まとめの判定表記

step１の表

ほとんどが -2 ・・「まとめ」⇒ very serious risk (-2)

３種が混じる ・・ 「まとめ」⇒ serious risk (-1)

ほとんどが 0 ・・ 「まとめ」⇒ risk なし (0)

エビデンスの

強さ

の評価を下げる項目（2-3）

（２）非直接性(indirectness):個々の研究、および複数研究の総合評価

従来の「外的妥当性」(external validity)と同じ

＝（一般化可能性generalizability、適用性applicabilityと同義）

① 研究対象集団の違い（applicability)：（例）年齢が異なる

② 介入の違い（applicability)

：（例） 薬剤の投与量、投与方法が異なる

③ 比較の違い

： （例） コントロールか別の介入か

④ アウトカム測定の違い（surrogate outcomes)：

判定：very serious indirectness (-2)

serious indirectness (-1)

indirectnessなし (0)

（３）非一貫性 (inconsistency):複数の研究の総合評価

アウトカムに関連して抽出された全て（複数）の研究をみると、報告によって治療効

果の推定値が大きく異なる（すなわち，結果に異質性(heterogeneity) または、ばら

つきが存在する）ことを指し，根本的な治療効果に真の差異が存在することを意味

する。

判定：very serious inconsistency (-2)

serious inconsistency (-1)

エビデンスの

強さ

の評価を下げる項目（４-5）

（４）不精確(imprecision):複数の研究の総合評価

サンプルサイズやイベント数が少なく、そのために効果推定値を取りまく信頼区間が

幅広い。プロトコールに示された予定症例数が達成されてることが必要。

判定：very serious imprecision (-2)

serious imprecision (-1)

imprecisionなし (0)

（５）出版バイアス (publication bias)：複数の研究の総合評価

研究が選択的に出版されることによって、根底にある有益または有害

な効果が系統的に過小評価または過大評価されることをいう。

個別の論文評価としての、選択的アウトカム報告バイアスは（前述の（１）バイアス

リスク の（7）として評価する。

判定：very serious publication bias (-2)

serious publication bias (-1)

publication biasなし (0)

エビデンスの

強さ

の評価を上げる項目

観察研究の場合は、エビデンスの強さは「低」から評価を開始する。しかし、稀ながら，研究結果によっては、

観察研究（2 件以上）のエビデンスの強さの評価を、「中」あるいは「高」に上げることもある。

（１）効果が大きい (large effect)

大きい(large) RR >2 または< 0.5

非常に大きい(very large) RR >5 または< 0.2

（例）介入（治療）を行うとほとんど救命され、

行わないとほとんど死亡する

（２）用量-反応勾配あり (dose-dependent gradient)

（

例）もっと多くの量（回数、投与法）を投与すれば、

有意差が出ていただろう

（３）可能性のある交絡因子が提示された効果を

減弱させている (plausible confounder)

システマティックレビュー

1. 参照した研究に漏れがない

2. 採択された研究に偏りがない

3. 中立の立場で一定の基準に基づき各研究を評価

① アウトカムに及ぼす効果の大きさ

② 効果の確実性

4. 結論に評価の結果が反映されている

メタアナリシス

• 定量的

• 効果指標の平均値=統合値とその信

頼区間

• 効果指標の分布/分散とその信頼区

間

それ以外

• 定性的

• 論理的である

• 明確に説明できる

• 確実性がアセスメントされている

Realist analysis

28

メタアナリシスのソフトウェア

• Viechtbauer :Conducting Meta-Analyses in R with the

metafor

Package. J Stat Software 2010;36:1-48.

(

http://www.jstatsoft.org/v36/i03/paper

)

• Cochrane Collaboration

RevMan

(

http://ims.cochrane.org/revman/

)

• WinBUGS

for Bayesian analyses. (

http://www.mrc-bsu.cam.ac.uk/bugs/winbugs/contents.shtml

)

• MIX 2.0

(

http://www.meta-analysis-made-easy.com/index.html

)

• OpenMeta[Analyst]

(

http://tuftscaes.org/open_meta/#

)

• Meta-Stat

(

http://echo.edres.org:8080/meta/metastat.htm

)

メタアナリシスの実際

Cochrane Review Manager

(RevMan5.2)による作業例

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信頼できる診療ガイドライン作成

の重要ポイント

• 作成プロセスの不偏性（unbiasedness）

– 偏りのない判断を如何に保証するか。

COI、担当組織、システマティックレビュー、益と害の評価

• エビデンス総体（Body of Evidence）の評価

– システマティックレビューによる評価と統合

• 益と害のバランス（Benefit Harm Balance）

– 患者と医療者による意思決定を可能にする推奨

作成の手引き p. 3

診療ガイドライン作成手順およびスケジュール

診療ガイドラインは，以下の作成手順により作成される。計画にあたっては，全体を通し

てどのくらいの時間が必要か，各手順にどの程度の時間と費用をかけるかを考慮し，具

体的に立案する必要がある。

① 作成目的の明確化

② 作成主体の決定

③ 事務局・診療ガイドライン作成組織の編成、COI

④ スコープ作成

⑤ システマティックレビュー

⑥ 推奨作成

⑦ 診療ガイドライン草案作成

⑧ 外部評価・パブリックコメント募集

⑨ 公開

⑩ 普及・導入・評価

⑪ 改訂

【テンプレートID：2 ─ 1 ガイドライン作成手順およびスケジュールO ＊ 1】

作成の手引き p. 8

１．CQからの

益と害

のアウトカム抽出

例） CQ：新薬Aは、これまでの薬Bより有用か？

⇒

アウトカム１・・・・・益：総死亡率の低下

アウトカム２・・・・・益：要介護状態の回避

アウトカム３・・・・・害：脳出血増加

２．アウトカムごとの

エビデンス総体

の評価

それぞれのアウトカムに対して、系統的論文検索を行い、アウトカムごとに

評価と統合を行う

⇒

アウトカム１・・・・・益：総死亡率の低下： エビデンス総体評価 B

アウトカム２・・・・・益：要介護状態の回避： エビデンス総体評価 B

アウトカム３・・・・・害：合併症・・・脳出血： エビデンス総体評価 B

３．それぞれのアウトカムに対するエビデンス総体をさらに統合して

「一つのCQに対するエビデンス総体の総括」を一つ決定する。

₃₄

益と害の考え方は、

スコープ作成で、CQから益と害のアウトカムを抽出するところから始まっている

作成の手引き p.23

推奨の強さの決定

推奨を決定する方法と最終的な決定に至るまでの方法、経過を記載する。

診療ガイドライン作成過程では、エビデンスレベルがそのまま推奨の強さに

なることはなく、下記の方法がとられることが望ましい。

１．推奨を決定する方法（方式）または名称を明示する

インフォーマルな合意形成方法

フォーマルな合意形成方法：Delphi法、Glaser法、GRADE grid

（注：合意しなかった部分やその解決法も明記しなければならない）

２．投票等の結果を提示

推奨作成過程の結果提示

（例：修正Delphi法や投票の経過と結果、合意の程度をガイドラインに提示する）

３．推奨の強さの最終的な決定方法と経過

過程がどのように推奨に影響しているかの記載

（例：最終的な推奨に影響するDelphi法の結果と推奨の調整と最終的な投票）

作成の手引き p.51～59

・推奨の強さは

①エビデンス

②益と害

③患者の意向

④経済評価

を検討して、委員会によるコンセンサスによって

決定されます。

36

検討する推奨草案に対する評価チャート

（CQごとに作成）

推奨の強さの決定に影響する要因

判定

説明

アウトカム全般に関する全体的なエビデンスが強

い

・全体的なエビデンスが強いほど推奨度は「強い」とされる可

能性が高くなる。

・逆に全体的なエビデンスが弱いほど、推奨度は「弱い」とさ

れる可能性が高くなる）

□ はい

□ いいえ

益と害のバランスが確実（コストは含まず）

・望ましい効果と望ましくない効果の差が大きければ大きい

ほど、推奨度が強くなる可能性が高い。

・正味の益が小さければ小さいほど、有害事象が大きいほど

、益の確実性が減じられ、推奨度が「弱い」とされる可能性が

高くなる）

□ はい

□ いいえ

その他推奨の強さに考慮すべき要因

・患者の価値観や好み、負担の確実さ（あるいは相違）、

・正味の利益がコストや資源に十分に見合ったものかどうかなど

作成の手引き p.57

益と害のバランス

信頼できる診療ガイドライン作成

の重要ポイント

• 作成プロセスの不偏性（unbiasedness）

– 偏りのない判断を如何に保証するか。

利益相反（COI）、担当組織

• エビデンス総体（Body of Evidence）の評価

– システマティックレビューによる評価と統合

• 益と害のバランス（Benefit Harm Balance）