EL14-3
膿疱性乾癬(汎発型)改訂診療ガイドラインの要点
日本大学
照井 正
第115回日本皮膚科学会総会 (国立京都国際会館、平成28年6月4日)教育講演
14 ガイドラインを日常診療に活用しよう
COI開示 演題発表に関連し、開示すべき利益相反(COI)関係にある企業・法人組織や営 利を目的とした団体などとして、 講演料, 原稿料:レオファーマ, 田辺三菱製薬 奨学寄付金:マルホGPPの診断
改訂診療ガイドラインの要点
GPPの病態
GPPの診療の進め方
GPPは306ある指定難病の一つ
GPP:
膿疱性乾癬(汎発型)
汎発性膿疱性乾癬(GPP)
灼熱感を伴う紅斑として発症
発熱・全身倦怠感を伴う
急性汎発性膿疱性乾癬
(von Zumbusch型)
膿疱性乾癬の臨床と病理組織
Kogoj(コゴイ)海綿状膿疱
(好中球の集まり)
診断に必要な主要項目
1) 発熱
あるいは
全身倦怠感などの全身症状
を伴
う
2) 全身または広範囲の
潮紅皮膚面に無菌性膿疱
が多発し、
時に融合して膿海を形成する
3) 病理組織学的にKogoj海綿状膿疱を特徴とす
る好中球性角層下膿疱を証明する
4) 異常の臨床的、組織学的所見を繰り返し生じ
る。ただし、初発の場合は臨床経過から下記
(後述)の疾患を除外できる
★
以上の4項目を満たすものを膿疱性乾癬(汎
発型)「確実例」と診断
★
主要項目2)と3)を満たす場合を「疑い例」と
診断
無菌性膿疱診断に必要な主要項目
1) 発熱
あるいは
全身倦怠感などの全身症状
を伴
う
2) 全身または広範囲の
潮紅皮膚面に無菌性膿疱
が多発し、時に融合して膿海を形成する
3) 病理組織学的に
Kogoj海綿状膿疱
を特徴とす
る好中球性角層下膿疱を証明する
4) 異常の臨床的、組織学的所見を
繰り返し生じ
る。ただし、初発の場合は臨床経過から下記
(後述)の疾患を除外できる
★
以上の4項目を満たすものを膿疱性乾癬(汎
発型)「確実例」と診断
★
主要項目2)と3)を満たす場合を「疑い例」と
診断
膿海 Kogoj海綿状膿疱診断に必要な主要項目
1) 発熱
あるいは
全身倦怠感などの全身症状
を伴
う
2) 全身または広範囲の
潮紅皮膚面に無菌性膿疱
が多発し、時に融合して膿海を形成する
3) 病理組織学的に
Kogoj海綿状膿疱
を特徴とす
る好中球性角層下膿疱を証明する
4) 異常の臨床的、組織学的所見を
繰り返し生じ
る。ただし、初発の場合は臨床経過から下記
(後述)の疾患を除外できる
★
以上の
4項目を満たすものを膿疱性乾癬(汎
発型)「確実例」
と診断
★
主要項目
2)と3)
を満たす場合を「疑い例」
と
診断
尋常性乾癬
膿疱性乾癬
膿疱性乾癬
尋常性乾癬
厚生労働省
「指定難病としての
GPP」
<特定疾患・指定難病の対象>
急性汎発性膿疱性乾癬(
von Zumbusch型)
小児汎発性膿疱性乾癬
疱疹状膿痂疹(妊婦)
稽留性肢端皮膚炎の汎発化
小児汎発性膿疱性乾癬 von Zumbusch 型GPP一過性の膿疱化
Circinate
annular型
膿疱性乾癬
除外疾患:
AGEP
(膿疱型薬疹)角層下膿疱症
(SPD)掌蹠膿疱症、ほか
小膿疱多発 間擦部位に膿疱 SPD AGEP 7GPPサブタイプと特徴
208人のGPP
PVとの関連 発症年齢 悪化因子
PV
+GPP (GPP with PV) 65人 (成人) ステロイド
PV
-GPP (GPP alone) 143人 早期(小児)発症 感染症
膿疱性乾癬
尋常性乾癬
尋常性乾癬と関連するタイプ
&
関連しないタイプ
GPP alone
(Carrier Y, et al. J Invest Dermatol 131: 2428, 2011)
GPP発症に関連する細胞とサイトカイン
IL-17A, TNF-α, & IL-22
<表皮角化細胞>
IL-36s
<表皮角化細胞>
TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8↑
炎症性サイトカインの誘導
Th17
DC
IL-23
悪循環
尋常性乾癬では
IL-36Raでブレーキ
GPPの診断
改訂診療ガイドラインの要点
GPPの病態
照井 正
, 秋山 真志, 池田 志斈, 小澤 明, 金蔵 拓郎, 黒澤 美智子, 小宮根 真
弓
, 佐野 栄紀, 根本 治, 武藤 正彦, 山西 清文, 岩月 啓氏, 青山 裕美, 今井 康友,
中島
喜美子, 馬渕 智生, 藤田 英樹, 葉山 惟大
日皮会誌 125 (12): 2211-2257, 2015
膿疱性乾癬(汎発型)診療ガイドライン
2014年版
現行の
GPP診療ガイドライン
GPPガイドラインの特徴
• 全身性炎症反応とみなす
• 重症度分類
• 関節症状などの合併症
• 生物学的製剤の適応
★
全身性炎症
1) 心・循環器系
2) 呼吸不全
↓
重症度分類の評価に
浮腫
を追加
★
関節症状
の合併が
QOL低下
皮疹だけでなく関節症状を評価
↓
生物学的製剤
改訂ガイドラインの特徴
• 全身性炎症反応とみなす
• 重症度分類
• 関節症状などの合併症
• 生物学的製剤の追加症例
• 妊婦・小児例の治療
• 顆粒球吸着除去療法(
GMA)
•
GPPの病態:遺伝子変異
膿疱性乾癬に対する顆粒球吸着除去療法(GMA)
金蔵拓郎(鹿児島大)池田志斈(順天堂大)
• 顆粒球吸着除去療法の効果
• 目的:顆粒球吸着除去療法の臨床応用
• 方法:多施設共同試験
• 結果:
有効性,安全性共に確認
され,GPPに対する
保険適用承認
GPPの診断
改訂診療ガイドラインの要点
GPPの病態
GPPサブタイプ(PVとの関連)
膿疱性乾癬
尋常性乾癬
尋常性乾癬と関連するタイプ
&
関連しないタイプ
GPP alone
暴走する皮膚の炎症
ブレーキ
アクセル
IL1RN
IL36RN
….
CARD14
AP1S3
….
GPP発症に関連する遺伝子
Sugiura K, et al. J Dermatol Sci 74: 187, 2014
DITRA
D
eficiency of
I
nterleukin-
T
hirty six
R
eceptor
A
ntagonist (IL-36Ra)
日本の主な報告
ブレーキが
効かない
汎発性膿疱性乾癬と
IL36RN
変異
・家族性汎発性膿疱性乾癬:
IL36RN
が原因遺伝子
親族結婚の多いチュニジアの家系
Marrakchi et al, N Engl J Med 2011 365:620-8.
Sugiura K et al, Br J Dermatol 2012 :167:699-701.
・本邦第一例目の
IL36RN欠損症(
DITRA
)で
ある汎発性膿疱性乾癬患者(名大症例)の報告
DITRA: Deficiency of Inerleukin-36R Antagonist (IL-36Ra)
IL36RN遺伝子変異
解析の結果
ホモ接合体 複合ヘテロ接合体変異のあった患者数 尋常性乾癬の先行のない汎発性膿疱性乾癬9
/11 (81%)
尋常性乾癬の先行のある汎発性膿疱性乾癬
2/20 (10%)
日本人コントロール
0/100
尋常性乾癬の先行のない汎発性膿疱性
乾癬の大半は
DITRA
である。
GPP alone
GPP with PV
IL36RNスクリーニングの意義:
A) 早期発症
、
B) 全身性炎症頻度高い
、
C) PV合併GPP低頻度
17+2.4 vs 33+1.5 83.3% vs 55.6% 36.1% vs 68.7% SI: 全身性炎症 PV: 尋常性乾癬 若年 発症 全身性 炎症 多い PV合併 少ない あり なし あり なし あり なし(Hussain S, et al. J Allergy Clin Immunol 135: 1067, 2015) 発症年齢
PV合併GPPで
CARD14機能獲得変異
多い
遺伝子
IL36RN
CARD14
AP1S3
蛋白
IL-36Ra CARD14
AP-1
subunit σ1C
局在
皮膚
(分泌) 皮膚
皮膚
関連疾患
GPP
GPP with PV
GPP with PV
ACH
PV
GPP
AGEP PsA
ACH
PRP
GPP/GPP関連疾患と遺伝子変異
Sugiura K. J Dermatol Sci 74: 187, 2014 の表を改変して引用 Setta-kaffetzi N, et al. Am J Hum Genet 94: 790, 2014
ACH: acrodermatitis continua Hallopeau PsA: psoriatic arthritis
PRP: pityriasis rubra pilaris
Immunological mechanism of GPP
Breakdown of bDendritic cell
Keratinocyte
CXCL1,2,3
IL-8
TNF-α
IL-36
IL-23
IL-12,
IL-1
IFN-γ
TNF-α
IL-22
IL-17A
IL-17A
IL-17F
好中球 Th17 Th22 Th1 γδT細胞 ILC3 Mast cell Macrophage Gain-of-function mutationCARD14↑
NF-κB activation
Loss-of-function mutaiton of IL36 RN
IL-36 Ra↓
Broken
blake
Go out of control
Current targetsAnti-IL-36R Ab
X
Future targetGPPの診断
改訂診療ガイドラインの要点
GPPの病態
Mo/Mf Mo/Mf Neutrophil Neutrophils Beads adhesion カラム通過前 カラム内 カラム通過後
活性化された好中球と Mo/Mfが除去される
活性化されていない 好中球はカラムを通過 Activated cells bind to column beads体外循環
vein
vein
column