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GL策定にあたって:背景と目的

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Academic year: 2021

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(1)

EL14-3

膿疱性乾癬(汎発型)改訂診療ガイドラインの要点

日本大学

照井 正

115回日本皮膚科学会総会 (国立京都国際会館、平成28年6月4日)

教育講演

14 ガイドラインを日常診療に活用しよう

COI開示 演題発表に関連し、開示すべき利益相反(COI)関係にある企業・法人組織や営 利を目的とした団体などとして、 講演料, 原稿料:レオファーマ, 田辺三菱製薬 奨学寄付金:マルホ

(2)

GPPの診断

改訂診療ガイドラインの要点

GPPの病態

GPPの診療の進め方

(3)

GPPは306ある指定難病の一つ

GPP:

膿疱性乾癬(汎発型)

(4)

汎発性膿疱性乾癬(GPP)

灼熱感を伴う紅斑として発症

発熱・全身倦怠感を伴う

急性汎発性膿疱性乾癬

(von Zumbusch型)

(5)

膿疱性乾癬の臨床と病理組織

Kogoj(コゴイ)海綿状膿疱

(好中球の集まり)

(6)

診断に必要な主要項目

1) 発熱

あるいは

全身倦怠感などの全身症状

を伴

2) 全身または広範囲の

潮紅皮膚面に無菌性膿疱

が多発し、

時に融合して膿海を形成する

3) 病理組織学的にKogoj海綿状膿疱を特徴とす

る好中球性角層下膿疱を証明する

4) 異常の臨床的、組織学的所見を繰り返し生じ

る。ただし、初発の場合は臨床経過から下記

(後述)の疾患を除外できる

以上の4項目を満たすものを膿疱性乾癬(汎

発型)「確実例」と診断

主要項目2)と3)を満たす場合を「疑い例」と

診断

無菌性膿疱

診断に必要な主要項目

1) 発熱

あるいは

全身倦怠感などの全身症状

を伴

2) 全身または広範囲の

潮紅皮膚面に無菌性膿疱

が多発し、時に融合して膿海を形成する

3) 病理組織学的に

Kogoj海綿状膿疱

を特徴とす

る好中球性角層下膿疱を証明する

4) 異常の臨床的、組織学的所見を

繰り返し生じ

る。ただし、初発の場合は臨床経過から下記

(後述)の疾患を除外できる

以上の4項目を満たすものを膿疱性乾癬(汎

発型)「確実例」と診断

主要項目2)と3)を満たす場合を「疑い例」と

診断

膿海 Kogoj海綿状膿疱

診断に必要な主要項目

1) 発熱

あるいは

全身倦怠感などの全身症状

を伴

2) 全身または広範囲の

潮紅皮膚面に無菌性膿疱

が多発し、時に融合して膿海を形成する

3) 病理組織学的に

Kogoj海綿状膿疱

を特徴とす

る好中球性角層下膿疱を証明する

4) 異常の臨床的、組織学的所見を

繰り返し生じ

る。ただし、初発の場合は臨床経過から下記

(後述)の疾患を除外できる

以上の

4項目を満たすものを膿疱性乾癬(汎

発型)「確実例」

と診断

主要項目

2)と3)

を満たす場合を「疑い例」

診断

(7)

尋常性乾癬

膿疱性乾癬

膿疱性乾癬

尋常性乾癬

厚生労働省

「指定難病としての

GPP」

<特定疾患・指定難病の対象>

急性汎発性膿疱性乾癬(

von Zumbusch型)

小児汎発性膿疱性乾癬

疱疹状膿痂疹(妊婦)

稽留性肢端皮膚炎の汎発化

小児汎発性膿疱性乾癬 von Zumbusch 型GPP

一過性の膿疱化

Circinate

annular型

膿疱性乾癬

除外疾患:

AGEP

(膿疱型薬疹)

角層下膿疱症

SPD)

掌蹠膿疱症、ほか

小膿疱多発 間擦部位に膿疱 SPD AGEP 7

(8)

GPPサブタイプと特徴

208人のGPP

PVとの関連 発症年齢 悪化因子

PV

+

GPP (GPP with PV) 65人 (成人) ステロイド

PV

-

GPP (GPP alone) 143人 早期(小児)発症 感染症

膿疱性乾癬

尋常性乾癬

尋常性乾癬と関連するタイプ

関連しないタイプ

GPP alone

(9)

(Carrier Y, et al. J Invest Dermatol 131: 2428, 2011)

GPP発症に関連する細胞とサイトカイン

IL-17A, TNF-α, & IL-22

<表皮角化細胞>

IL-36s

<表皮角化細胞>

TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8↑

炎症性サイトカインの誘導

Th17

DC

IL-23

悪循環

尋常性乾癬では

IL-36Raでブレーキ

(10)

GPPの診断

改訂診療ガイドラインの要点

GPPの病態

(11)

照井 正

, 秋山 真志, 池田 志斈, 小澤 明, 金蔵 拓郎, 黒澤 美智子, 小宮根 真

, 佐野 栄紀, 根本 治, 武藤 正彦, 山西 清文, 岩月 啓氏, 青山 裕美, 今井 康友,

中島

喜美子, 馬渕 智生, 藤田 英樹, 葉山 惟大

日皮会誌 125 (12): 2211-2257, 2015

膿疱性乾癬(汎発型)診療ガイドライン

2014年版

現行の

GPP診療ガイドライン

(12)

GPPガイドラインの特徴

• 全身性炎症反応とみなす

• 重症度分類

• 関節症状などの合併症

• 生物学的製剤の適応

全身性炎症

1) 心・循環器系

2) 呼吸不全

重症度分類の評価に

浮腫

を追加

関節症状

の合併が

QOL低下

皮疹だけでなく関節症状を評価

生物学的製剤

(13)

改訂ガイドラインの特徴

• 全身性炎症反応とみなす

• 重症度分類

• 関節症状などの合併症

• 生物学的製剤の追加症例

• 妊婦・小児例の治療

• 顆粒球吸着除去療法(

GMA)

GPPの病態:遺伝子変異

(14)

膿疱性乾癬に対する顆粒球吸着除去療法(GMA)

金蔵拓郎(鹿児島大)池田志斈(順天堂大)

• 顆粒球吸着除去療法の効果

• 目的:顆粒球吸着除去療法の臨床応用

• 方法:多施設共同試験

• 結果:

有効性,安全性共に確認

され,GPPに対する

保険適用承認

(15)

GPPの診断

改訂診療ガイドラインの要点

GPPの病態

(16)

GPPサブタイプ(PVとの関連)

膿疱性乾癬

尋常性乾癬

尋常性乾癬と関連するタイプ

関連しないタイプ

GPP alone

(17)

暴走する皮膚の炎症

ブレーキ

アクセル

IL1RN

IL36RN

….

CARD14

AP1S3

….

GPP発症に関連する遺伝子

(18)

Sugiura K, et al. J Dermatol Sci 74: 187, 2014

DITRA

D

eficiency of

I

nterleukin-

T

hirty six

R

eceptor

A

ntagonist (IL-36Ra)

日本の主な報告

ブレーキが

効かない

(19)

汎発性膿疱性乾癬と

IL36RN

変異

・家族性汎発性膿疱性乾癬:

IL36RN

が原因遺伝子

親族結婚の多いチュニジアの家系

Marrakchi et al, N Engl J Med 2011 365:620-8.

Sugiura K et al, Br J Dermatol 2012 :167:699-701.

・本邦第一例目の

IL36RN欠損症(

DITRA

)で

ある汎発性膿疱性乾癬患者(名大症例)の報告

DITRA: Deficiency of Inerleukin-36R Antagonist (IL-36Ra)

(20)

IL36RN遺伝子変異

解析の結果

ホモ接合体 複合ヘテロ接合体変異のあった患者数 尋常性乾癬の先行のない汎発性膿疱性乾癬

/11 (81%)

尋常性乾癬の先行のある汎発性膿疱性乾癬

2/20 (10%)

日本人コントロール

0/100

尋常性乾癬の先行のない汎発性膿疱性

乾癬の大半は

DITRA

である。

GPP alone

GPP with PV

(21)

IL36RNスクリーニングの意義:

A) 早期発症

B) 全身性炎症頻度高い

C) PV合併GPP低頻度

17+2.4 vs 33+1.5 83.3% vs 55.6% 36.1% vs 68.7% SI: 全身性炎症 PV: 尋常性乾癬 若年 発症 全身性 炎症 多い PV合併 少ない あり なし あり なし あり なし

(Hussain S, et al. J Allergy Clin Immunol 135: 1067, 2015) 発症年齢

(22)

PV合併GPPで

CARD14機能獲得変異

多い

(23)

遺伝子

IL36RN

CARD14

AP1S3

蛋白

IL-36Ra CARD14

AP-1

subunit σ1C

局在

皮膚

(分泌) 皮膚

皮膚

関連疾患

GPP

GPP with PV

GPP with PV

ACH

PV

GPP

AGEP PsA

ACH

PRP

GPP/GPP関連疾患と遺伝子変異

Sugiura K. J Dermatol Sci 74: 187, 2014 の表を改変して引用 Setta-kaffetzi N, et al. Am J Hum Genet 94: 790, 2014

ACH: acrodermatitis continua Hallopeau PsA: psoriatic arthritis

PRP: pityriasis rubra pilaris

(24)

Immunological mechanism of GPP

Breakdown of b

Dendritic cell

Keratinocyte

CXCL1,2,3

IL-8

TNF-α

IL-36

IL-23

IL-12,

IL-1

IFN-γ

TNF-α

IL-22

IL-17A

IL-17A

IL-17F

好中球 Th17 Th22 Th1 γδT細胞 ILC3 Mast cell Macrophage Gain-of-function mutation

CARD14↑

NF-κB activation

Loss-of-function mutaiton of IL36 RN

IL-36 Ra↓

Broken

blake

Go out of control

Current targets

Anti-IL-36R Ab

X

Future target

(25)

GPPの診断

改訂診療ガイドラインの要点

GPPの病態

(26)
(27)
(28)
(29)
(30)
(31)
(32)
(33)

Mo/Mf Mo/Mf Neutrophil Neutrophils Beads adhesion カラム通過前 カラム内 カラム通過後

活性化された好中球と Mo/Mfが除去される

活性化されていない 好中球はカラムを通過 Activated cells bind to column beads

体外循環

vein

vein

column

顆粒球吸着除去療法(GMA)

(34)

Traditional treatment

顆粒球吸着除去療法(GMA)

生物学的製剤

インフリキシマブ

(アダリムマブ、ウステキヌマブ)

セクキヌマブ

Bio

時代の治療

(35)

乾癬治療アルゴリズム

セクキヌマブ

(36)

GPPの診断の確認

改訂診療ガイドラインの要点

Bio追加

妊婦・小児例の治療

好中球吸着療法(

GMA)

遺伝子変異

IL36RN

CARD14

AP1S3

GPPの治療

TNFα阻害薬

IL-17A阻害薬

(37)

謝 辞

GPP分科会メンバー>

岩月啓氏、青山裕美(岡山大)、許

南浩、阪口政清(岡山大・細胞生物学)、

小澤 明、馬淵智生(東海大)、岡 晃(東海大・分子生命科学)、小宮根真弓(自治医科大)、

池田志斈(順天堂大)、黒沢美智子(順天堂大・衛生学)、秋山真志、杉浦

一充(名古屋大)、

佐野栄紀、中島喜美子(高知大)、山西清文、今井友康(兵庫医大)、武藤正彦(山口大)、

金蔵拓郎(鹿児島大)、稲冨 徹、葉山惟大(日本大)

参照

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