GL策定にあたって：背景と目的

EL14-3

膿疱性乾癬（汎発型）改訂診療ガイドラインの要点

日本大学

照井 正

教育講演

14 ガイドラインを日常診療に活用しよう

GPPの診断

改訂診療ガイドラインの要点

GPPの病態

GPPの診療の進め方

GPPは306ある指定難病の一つ

GPP：

膿疱性乾癬（汎発型）

汎発性膿疱性乾癬（GPP）

灼熱感を伴う紅斑として発症

発熱・全身倦怠感を伴う

急性汎発性膿疱性乾癬

（von Zumbusch型）

膿疱性乾癬の臨床と病理組織

Kogoj（コゴイ）海綿状膿疱

（好中球の集まり）

診断に必要な主要項目

1) 発熱

あるいは

全身倦怠感などの全身症状

を伴

う

2) 全身または広範囲の

潮紅皮膚面に無菌性膿疱

が多発し、

時に融合して膿海を形成する

3) 病理組織学的にKogoj海綿状膿疱を特徴とす

る好中球性角層下膿疱を証明する

4) 異常の臨床的、組織学的所見を繰り返し生じ

る。ただし、初発の場合は臨床経過から下記

(後述)の疾患を除外できる

★

以上の４項目を満たすものを膿疱性乾癬（汎

発型）「確実例」と診断

★

主要項目2)と3)を満たす場合を「疑い例」と

診断

診断に必要な主要項目

1) 発熱

あるいは

全身倦怠感などの全身症状

を伴

う

2) 全身または広範囲の

潮紅皮膚面に無菌性膿疱

が多発し、時に融合して膿海を形成する

3) 病理組織学的に

Kogoj海綿状膿疱

を特徴とす

る好中球性角層下膿疱を証明する

4) 異常の臨床的、組織学的所見を

繰り返し生じ

る。ただし、初発の場合は臨床経過から下記

(後述)の疾患を除外できる

★

以上の４項目を満たすものを膿疱性乾癬（汎

発型）「確実例」と診断

★

主要項目2)と3)を満たす場合を「疑い例」と

診断

診断に必要な主要項目

1) 発熱

あるいは

全身倦怠感などの全身症状

を伴

う

2) 全身または広範囲の

潮紅皮膚面に無菌性膿疱

が多発し、時に融合して膿海を形成する

3) 病理組織学的に

Kogoj海綿状膿疱

を特徴とす

る好中球性角層下膿疱を証明する

4) 異常の臨床的、組織学的所見を

繰り返し生じ

る。ただし、初発の場合は臨床経過から下記

(後述)の疾患を除外できる

★

以上の

４項目を満たすものを膿疱性乾癬（汎

発型）「確実例」

と診断

★

主要項目

2)と3)

を満たす場合を「疑い例」

と

診断

尋常性乾癬

膿疱性乾癬

膿疱性乾癬

尋常性乾癬

厚生労働省

「指定難病としての

GPP」

＜特定疾患・指定難病の対象＞

急性汎発性膿疱性乾癬（

von Zumbusch型）

小児汎発性膿疱性乾癬

疱疹状膿痂疹（妊婦）

稽留性肢端皮膚炎の汎発化

一過性の膿疱化

Circinate

annular型

膿疱性乾癬

除外疾患：

AGEP

角層下膿疱症

掌蹠膿疱症、ほか

GPPサブタイプと特徴

208人のGPP

PVとの関連 発症年齢 悪化因子

PV

_{GPP （GPP with PV） 65人 （成人） ステロイド}

PV

_{GPP (GPP alone) 143人 早期（小児）発症 感染症}

膿疱性乾癬

尋常性乾癬

尋常性乾癬と関連するタイプ

＆

関連しないタイプ

GPP alone

(Carrier Y, et al. J Invest Dermatol 131: 2428, 2011)

GPP発症に関連する細胞とサイトカイン

IL-17A, TNF-α, ＆ IL-22

＜表皮角化細胞＞

IL-36s

＜表皮角化細胞＞

TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8↑

炎症性サイトカインの誘導

Th17

DC

IL-23

悪循環

尋常性乾癬では

IL-36Raでブレーキ

GPPの診断

改訂診療ガイドラインの要点

GPPの病態

照井 正

, 秋山 真志, 池田 志斈, 小澤 明, 金蔵 拓郎, 黒澤 美智子, 小宮根 真

弓

, 佐野 栄紀, 根本 治, 武藤 正彦, 山西 清文, 岩月 啓氏, 青山 裕美, 今井 康友,

中島

喜美子, 馬渕 智生, 藤田 英樹, 葉山 惟大

日皮会誌 125 (12): 2211-2257, 2015

膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン

2014年版

現行の

GPP診療ガイドライン

GPPガイドラインの特徴

• 全身性炎症反応とみなす

• 重症度分類

• 関節症状などの合併症

• 生物学的製剤の適応

★

全身性炎症

1) 心・循環器系

2) 呼吸不全

↓

重症度分類の評価に

浮腫

を追加

★

関節症状

の合併が

QOL低下

皮疹だけでなく関節症状を評価

↓

生物学的製剤

改訂ガイドラインの特徴

• 全身性炎症反応とみなす

• 重症度分類

• 関節症状などの合併症

• 生物学的製剤の追加症例

• 妊婦・小児例の治療

• 顆粒球吸着除去療法（

_GMA）

•

GPPの病態：遺伝子変異

膿疱性乾癬に対する顆粒球吸着除去療法(GMA)

金蔵拓郎（鹿児島大）池田志斈（順天堂大）

• 顆粒球吸着除去療法の効果

• 目的：顆粒球吸着除去療法の臨床応用

• 方法：多施設共同試験

• 結果：

有効性，安全性共に確認

され，GPPに対する

保険適用承認

GPPの診断

改訂診療ガイドラインの要点

GPPの病態

GPPサブタイプ（PVとの関連）

膿疱性乾癬

尋常性乾癬

尋常性乾癬と関連するタイプ

＆

関連しないタイプ

GPP alone

暴走する皮膚の炎症

ブレーキ

アクセル

IL1RN

IL36RN

….

CARD14

AP1S3

….

GPP発症に関連する遺伝子

Sugiura K, et al. J Dermatol Sci 74: 187, 2014

DITRA

D

eficiency of

I

nterleukin-

T

hirty six

R

eceptor

A

ntagonist (IL-36Ra)

日本の主な報告

ブレーキが

効かない

汎発性膿疱性乾癬と

IL36RN

変異

・家族性汎発性膿疱性乾癬：

IL36RN

が原因遺伝子

親族結婚の多いチュニジアの家系

Marrakchi et al, N Engl J Med 2011 365:620-8.

Sugiura K et al, Br J Dermatol 2012 :167:699-701.

・本邦第一例目の

IL36RN欠損症（

DITRA

）で

ある汎発性膿疱性乾癬患者（名大症例）の報告

DITRA: Deficiency of Inerleukin-36R Antagonist (IL-36Ra)

IL36RN遺伝子変異

解析の結果

９

/11 (81%)

2/20 （10%）

日本人コントロール

0/100

尋常性乾癬の先行のない汎発性膿疱性

乾癬の大半は

DITRA

である。

GPP alone

GPP with PV

IL36RNスクリーニングの意義：

A) 早期発症

、

B) 全身性炎症頻度高い

、

C) PV合併GPP低頻度

(Hussain S, et al. J Allergy Clin Immunol 135: 1067, 2015) 発症年齢

PV合併GPPで

CARD14機能獲得変異

多い

遺伝子

IL36RN

CARD14

AP1S3

蛋白

IL-36Ra CARD14

AP-1

subunit σ1C

局在

皮膚

(分泌） 皮膚

皮膚

関連疾患

GPP

GPP with PV

GPP with PV

ACH

PV

GPP

AGEP PsA

ACH

PRP

GPP/GPP関連疾患と遺伝子変異

Sugiura K. J Dermatol Sci 74: 187, 2014 の表を改変して引用 Setta-kaffetzi N, et al. Am J Hum Genet 94: 790, 2014

ACH: acrodermatitis continua Hallopeau PsA: psoriatic arthritis

PRP: pityriasis rubra pilaris

Immunological mechanism of GPP

Dendritic cell

Keratinocyte

CXCL1,2,3

IL-8

TNF-α

IL-36

IL-23

IL-12,

IL-1

IFN-γ

_TNF-α

IL-22

IL-17A

IL-17A

IL-17F

CARD14↑

NF-κB activation

Loss-of-function mutaiton of IL36 RN

IL-36 Ra↓

Broken

blake

Go out of control

Anti-IL-36R Ab

X

GPPの診断

改訂診療ガイドラインの要点

GPPの病態

Mo/Mf Mo/Mf Neutrophil _Neutrophils Beads adhesion カラム通過前 カラム内 カラム通過後

活性化された好中球と Mo/Mfが除去される

体外循環

vein

vein

column

顆粒球吸着除去療法（GMA）

Traditional treatment

＋

顆粒球吸着除去療法（GMA）

生物学的製剤

インフリキシマブ

（アダリムマブ、ウステキヌマブ）

セクキヌマブ

Bio

時代の治療

乾癬治療アルゴリズム

セクキヌマブ

GPPの診断の確認

改訂診療ガイドラインの要点

Bio追加

妊婦・小児例の治療

好中球吸着療法（

GMA）

遺伝子変異

IL36RN

CARD14

AP1S3

GPPの治療

TNFα阻害薬

IL-17A阻害薬

謝 辞

＜

GPP分科会メンバー＞

岩月啓氏、青山裕美（岡山大）、許

南浩、阪口政清（岡山大・細胞生物学）、

小澤 明、馬淵智生（東海大）、岡 晃（東海大・分子生命科学）、小宮根真弓（自治医科大）、

池田志斈（順天堂大）、黒沢美智子（順天堂大・衛生学）、秋山真志、杉浦

一充（名古屋大）、

佐野栄紀、中島喜美子（高知大）、山西清文、今井友康（兵庫医大）、武藤正彦（山口大）、

金蔵拓郎（鹿児島大）、稲冨 徹、葉山惟大（日本大）