272 米子医誌
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Yonago Med Ass 37，
272-293，
1986Al
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の一般薬理作用
鳥取大学医学部薬理学教室(主任君島健次郎教授) 回辺 恭 子 ・ 木 下 ゆ か 子 ・ 徳 、 吉 公
可
祝 部 大 輪 ・ 君 島 { 健 次 郎
鳥取大学医学部臨床薬理学教室(主任伊藤忠雄教授)伊 藤 敏 郎 ・ 野
口
愛・宝
意 規
嗣 ・ 伊 藤 忠 雄
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Kyoko TANABE， Yukako KINOSHITA， Kooji TOKUYOSHI，
Daisuke HOURI， Kenjiro KIMISHlM A， Toshiro ITOH*，
Yutaka NOGUCHI*， Noritugu HOUI* and Tadao ITOH*
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Yonago
683，
jatan
ABSTRACT
General pharmacological effects of alclometasone dipropionate (ADP) were studied and com. pared with those of standard steroids such as betamethasone 17-valerate (BV) and hydrocorti. sone 17-butyrate (HB).
From the results that ADP and the standard steroids did not produce the abnormal behavior
，
anticonvulsive e旺ect，
muscle relaxation and analgesic e旺ect，
and that ADP did not exert any m丑uenceson the spontaneous motor activity，
normal body temperature and spontaneous EEG，
ADP and standard steroids are considered to be free from the effect on the central nervous system.Moreover
，
since ADP gave no in丑uenceson the contraction of nictitating membrane，
charco -al meal transport， secretion of gastric juice， blood coagulation and biliary secretion， it appears that ADP has little or no general pharmacological actions. alclometasone dipropionate (7αーchloro-11β， 17，21-trihydroxy-16α-methylpregna-l，4-diene 3， 20 -dione 17， 21 -dipropionate)は ア メ リ カ Schering社ICより開発された新しい合成コノレチコス テロイドである.Schering社の局所抗炎症作用と全 身作用を分離する一連の研究の中で， 7位!とハロゲン (Accepted on March 31，
1986) を導入した化合物について検討が行われた結果，本化 合物は抗炎症作用の強さに対して全身作用がかなり弱 いιとが確められた (Lutskyら， 1979). 今回本化合物を入手する機会を得たので，その一般 薬理作用について検討を加えた.Alclometasone 実 験 材 料 1. 実験JlIJ物 7ウスは主として5-8適齢(体重20-30g)のICR 系の雄性のものを用いたが， 部では4-5週 齢 の 雌 性マウスを使用した.その他100-300gの 羽Tistar系 雄性ラット，約350gのHartley系雄性モノレモット， 2.5-3.3 kgの成熟雌土佐ネコおよび2.2-3.5kgの日本 白色種成熟雌雄ウサギなどを，無麻酔または pento barbi tal N a 25-40 mgjkg静脈内注射または腹腔内 注射による麻酔下IC使用した. 乙れらの動物は室温24士l'Cで日本クレア製周型飼 料を与え，飼育および実験を行った. 2. 使用薬物 alclometasone dipropionate (ADPと略， SCH-22219，図1)は，クロロホルムζl溶けやすく，アセト C28H37CI07 ; Mol wt : 520.75 図 1. Alclometasone dipropionate (ADP)の 化学構造 /'1とやや溶けやすいが，ベンゼン，エタノーノレ，プロ ピレングリコーノレICは主主けにくく，水ICはほとんど溶 けない白色 徴黄白色の粉末である.また本実験の対 照薬!とは， hydrocortisone 17-butyrate (HBと略) および betamethasone17-valerate (BVと賂)を 用いた〔いずれも塩野義製薬提供)
.
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れら3被 験 薬 は水ζl溶けにくいため皮下注射沼，皮内注射用および 点限用は596アラピアゴム水溶液ζl懸濁.in vitro および静脈内注射用!Cはポワソノレベート 80を20gと 生理食塩液20ml IC N， N-dimethylacetamideを 加えて 100mlとした溶液ζl溶解，使用した.その他pentobarbital Na (Nembutal
，
Abott Lab.)，
thiopental Na (Ravonal，田辺製薬)， phenyl -quinone (Sigma)， pentetrazol(東京化成工業)， 脱毛クリーム(コーワジエリー，興和)， estradiol valerate，progesterone (持団製薬)，アラビアゴム 〈半井化学)， polysorbate 80(和光純薬)， N， N-dimethylacetamide (和光純薬)や各稜臨床検査用 キットを使用した. なお，被験薬の投与は原則として午前9-10時lこ行 った. 実 験 方 法 1. 中枢神経系IC及ぼす影響 1) 一般症状ζl及ぼす影響 1群6匹の雄性7ウスを各薬5群とし計15群を用 い，被験薬そ皮下注射後 lrwinの方法 (1964) IC準 じて症状をスコアした.また峰雄のウサギ1群3匹の 一般症状も同様IC観察した. 2) 自発運動最IC及ぼす影響 感応コイノレの共鳴回路を利用した自発運動量記録装 置 (Anirnexactjvity meter，
Farad Electronics，
Sweden)を用い 1群6匹の雄性マウスを長方形の プラスチック製ケージIC入れ，被験薬を皮下注射後， 自発運動量を経時的ζlカウントさせた. 3) 陵限増強作用 川崎の方法 (1957) Iζ準じて1群10匹(対照群は 22匹)の雄性7ウスそ 13群用い，被験薬の皮下注射 1時間後に thiopentalNa 60 mg!kgを腹腔内注射 し，睡眠持続時間IC対する影響を調べた. 4) 懸垂試験IC及ぼす影響 Courvoisierらの方法 (1957) IC従い，水平IC張っ た針金lζ1群10匹の雄性7ウスの計 13群を前肢だけ で懸垂させ， 10秒以内ζl少なくとも1側の後j肢を針金 にかけた場合を正常とし，それ以外は後肢をかけない がぶらさがったままの状態と，把握しきれなくて蕗下 するものとに区別して観察記録した.各被験薬を皮下 注射し， 1時間後IC実験を行った. 5) 鎮痛作用 Siegmundらの方法 (1957) 1ζ従い， 1群10匹 (対照群は24匹)の雄性マウスを13群用い，各被験薬 を皮下注射1時間後I
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phenylquinone 0.0296水落 液20ml/kgを腹腔内注射した.直後から 15分間の 特異な stretching姿勢の発現例とその悶数を観察し た. 6) 正常体温IC及ぼす影響 1群3匹の成熟雄性ウサギを計12群用い，頚かせだ けの半拘束固定ICより経時的ICウサギ用直腸体温計を 用いて直腸温を測定した.各被験薬は皮下注射した. 7) 抗けいれん作用 a) 最大電撃けいれん法 1 群 10~20 匹の雄性マウスを 13 群使用し，角膜電274 田辺恭子ほか8名 極と Woodburyand Davenportの装援 (1952)を 用いて50mA.0.2秒の頭部通電を行い，その際の強 直性伸授けいれん (tonicextensor. TE)の消失を 指標!1:各被験薬の種々用量を皮下注射し. 1時間後ζl 実験を行った. b) pentetrazolけいれん法 pentetrazol 95 mg(kgをマウスζl皮下注射すると 5~ 15分後!と最小けいれん(minimalfull seizure. MF)をおこすが，ときにけいれんをくり返したり， 続いて飛び上ったり(jumping).ビーカー内を動き まわり，もがく，などの興奮状態となり，短時間の潤 代 性 け い れ ん (clonicconvulsion. CL)をおこす ものもあるが 7~50 分後までに強直性屈曲けいれん (tonic flexor. TF)から TE!C移行し，ほぼ全例死 亡する.!J
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けいれん作用の判定はM F以上のけいれん 消失を指標とした.1 群1O~20 匹の雄性マウスを 13 群用い，各被験薬の種々の用量を皮下注射1時間後!C 実験を行った. 8) 自発脳波IC及ぼす影響 1 群 3~5 匹の成熟雌雄ウサギを無麻酔のまま東大 脳研型脳定位罰定装置に固定し，直径0.25m mの絶 縁ステンレス線を2本より合わせた双極電極をGan.glo旺 and110nnier (1957)(皮質)および Sawyer
ら(1954)(皮質下)の脳図譜を基準として，皮質3 カ所(右側前頭部，頭頂部，後頭部〕および皮質下4 カ所(左側視床正中核，後部視床下部，中脳網様体， 背側海，号)ζI植込み，手術後約1週間たち全身状態の 回復するのを待って実験!C供した. 脳各部の電気的活動はζれらの電極よりベン書き8 誘導脳波計(日本光電製.ME95D) !ζ導き，毎秒1.5 cmの紙送り速度で記録を行った.各被験菜は皮下注 射した. 2. 自律神経系IL及ぼす影響 1) 瞬践収縮!C及ぼす影響 背位!L固定した雌雄各2匹の麻酔 (pentobarbital Na25 mg/kg)ネコの瞬膜(nictitatingmembrane) をセルフィンではさみ，滑車とへーベJレを介してその 緊張を煤紙上ζl摘記しながら同側のよ頚部交感神経節 前線維求心端を矩形波 (1msec. 50 Hz. 1~5V) で 1秒間刺激する乙とによって起る収縮を記録した.各 被験薬は皮下注射した. 2) j自由腸管IC及ぼす影響 1群4匹の雄性ウサギ回腸を摘出し.2~2.5 cm の標本とし Tyrode液 (50ml. 37 'C)を 満 た し た Magnus管中!と懸垂し，運動はへーベノレを介してキモ グラフ上!と描記した.被験薬を Tyrode液 中IC直接 添 加 し 腸 管 の 自 発 収 縮 の 変 化 と .acetylcholine (Ach). BaCI2• または serotonin による腸管収縮
IC及lます影響を調べた. 3) 摘出子宮!C及ぼす影響 1群4匹の成熟非妊娠ラット !Cestradiol 20μg/ 阻 imalを投与24時間後(発情期).あるいは妊娠8 ~14 日目の雄性ラットから子宮を摘出し. Beauvil. lain液を満たしたMagnus管中!1:懸垂し.Jru気下25 ~30 ・C でその収縮運動をキモグラフ上 lζ描記した. 被験薬は直接 Beauvillain液中lC添加し，自発運動 の変化と， oxytocinおよびserotoninによる収縮IC 及ぼす影響を認ベた. 4) 腸管翰送能!L及ぼす影響 1 群 6 目の 6 適齢の雄i泣7 ウスを 13 群用い t~管 の炭米輸送能!C対する被験菜の影響を認べた すなわ ち，被験薬の種々の用量を皮下注射し20分後100必 アラピアコeム水溶液懸濁の55百炭末を 1匹当り 0.2 ml経口投与し.40分後I[頚椎脱臼法lとより致死させ， 閲腹して炭末の移行率を求めた目 5) 生体子宮運動lと及ぼす影響 非妊娠ウサギ5匹および妊娠ウサギ4匹を一定の休 業期間をおいて繰返し使用し1群3匹とした.ウサギ? をpentobarbitalN a 25 mg/kg筋肉内注射による麻 酔下!C開腹し，直径O.25mmの絶縁ステンレススチ ール線を極間距離2mmの子宮筋電図記録用電極と し，左右いずれかの子宮角の1/2よりも子宮体寄りの 部位で縦走筋iC直角方向IC植込んだ.また子宮収縮曲 線記録用電極として防水型straingage (新興通信工 業製.Type B-FAE-2S-12 T-ll. gage length 2)
を子宮角の1/3子宮体寄りに縫合国定した.術後3日 目よりとれらの電気活動は日本光電製ベン書き mul-tipurpose polygraph RBL-85 !C導き，記録用紙上 !C毎秒0.75mmの 速 度 で24時間の記録を行い，一 定のリズムを保っている乙とを確かめたのち，各被験 薬を静脈内
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注射!とより投与し4時間までの影響を謁ベ Tこ. 3. 呼吸循環器系IC及ぼす影響 体 重3kg前後の成熟ウサギ6匹を雌雄の別なく使 用.pentobarbital Na 30mg/kg静脈内注射麻酔下 IC固定した.呼吸はウサギ鼻腔ロにつけた熱感トラン スジューサーにより，血圧は左頚動脈圧を高圧トラン スジューサー(日本光電製.MPU-05) IC導 き 測 定 した.また頚動脈血流量は右頚動脈ICプロープを装着 し，電磁流量計(日本光電製.MF-26)により測定し J』 巴 た.また心電図lま針電極による第3誘導で行い，すべ てポリクラフ上11:同時記録を行った 各被験薬は静脈 内注射した. 4. その他の薬理作用 1) 表面麻酔作用 1群4匹の雄性モルモットを6群用い，下限険をポ ケット状lとして，各被験薬の0.255百および0.5:百液 を滴下した. 1分間保持したのち徐去し， 5分毎 11:30 分まで角膜を0.3gの刺激毛(ウサギの髭)で刺滋し， 角膜反射の消失を調べた. 2) 浸潤麻酔作用 1霊平3匹の雄性モノレモット計6群の背部を)(IJ毛と脱 毛クリームにより除毛した皮膚を用いる丘疹法により 調べた.ADPは0.25%および0.5%液，他の対照 薬は0.255百液を0.1ml皮内注射し，生じた丘疹を注 射針を用いて5分 毎30分後迄各6回刺激し，皮膚収 縮反応の消失回数を謁べた. 3) 神経筋接合部 11:及ぼす影響 1群3匹計9匹の従性ラットから横隔膜神経ととも に横隔膜を摘出し， 37土0.2'Cの Tyrode液を満た した Magnus管11:懸霊し， 95%02+5%C02の 混合ガスを泡出した横隔膜神経を0.1Hz， 1 msec の矩形波で刺激し，横隠膜のれん績を煤紙上 I[書かせ た.被験薬は直接Tyrode液中11:添加した. 5. 主要線認11:及ぼす影響 1) 胃液分泌 IL及ぼす影響 24 時間絶食した 1 群 3~6 匹の雄性ラットを 4 群用 意し，幽門給で結主主後被験薬を皮下注射した.4時間 後貯留した胃液分泌量，酸度，ペプシン活性を測定し た.なお胃液酸度はO.01NNaOHでpH7.0まで中 和滴定して測定し (RadiometerPHM 83)，胃酸分 泌量は胃液分泌量×酸度
/
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時間で表わした.ペプシン 活性は日本消化器病学会胃液測定法検討委員会報告に よるAnsonMirsky変法 (1974)を用いて測定した. 2) 胃腸管刺激作用 24時間絶食した1群4匹の雄性ラット1，1: 3種の被 験薬と対照として55百アラビアゴム水溶液 1ml/kg を皮下注射後，さらに24時間絶食した後胃，十二指腸 を摘出して，10%ホノレ7 リン固定を行い，粘膜の状態 を実体顕微鏡下で観察した. 3)!
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十分泌作用 1 群 3 匹の生後 6~8 週齢の雄性ラットを 5 群用い pentobarbital Na麻 酔 下ζl胆管11:canulaを挿入 し，被験薬を皮下i
注射4時間後まで1時間毎11:胆汁分 泌量を測定した.またその1mlをとり， 70・Cで加熱 乾燥により国型成分の重量を秤量した. 4) 尿量，電解質，腎機能 11:及ぼす影響 a) 尿量，電解質 1群3匹の雄性ラットを7群用い，両側の国j腎を摘 出後4日間は飲料水を1%食塩液とし，国型飼料とと もに自由11:摂取させた.18時間給食後精製水25ml/ kgを経口投与し，その2時 間 後ζl生 理 食 塩 液3.0 mlfkg経口投与するとともに各被験薬を皮下注射し， 採尿ケージ 11:入れて 5時間の尿量を測定し，尿中の Na+， K+は炎光光度法(日本分光メデカJレ， Flame-30)により， Cl-は電量消定法(銀電極CL-12使毘) l ζより測定した. b) 腎機能 生後 6~8 適齢の雄性ラットを 1 群 3 匹として 4 群 用 い た 生 理 食 塩 液20mlfkg経口投与1時間後再び 同一量の生涯食塩液を与え，同時に各被験薬を皮下注 射し， 24時 間 絶 水 下11:採尿ケージに入れて採尿を行 い，クレアチニンテスト用キット(和光純薬製)を用 いて測定した. 5) 肝機能 11:及ぼす影響 1群3匹の雌雄ウサギを6群用い， ICG-testを行 った すなわち各被験薬の皮下注射1時間後I[indo -cyanine green (第一製薬)0.5%液0.2mlfkgを耳 静脈より 30秒以内 11:速やかに注射し， 5分後 11:反対 側の耳静脈より 3mlを採血した.選i
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後清水らの方 法 (1972) 1ζ従い血中 indocyaninegreen量を測定 した. 6) 肝グリコーゲ Y蓄積作用 1 群 5~7 匹の雄性 7 ウスを 5 群用いた.両側の副 腎摘出を行い，4
日間は間型飼料と飲料水は1%食塩 液として自由ζl摂食させ 5日呂朝より絶食，さらに翌 毅より総水して各被験薬を皮下注射し， 8時間後頚椎 脱臼致死後肝を摘出した.1肝当り 10mlの305百 KOHを加え20分間加温消化してとれを精製水で100 倍に希釈した後phenol硫酸法で分析した.すなわち 希釈消化波1mlを試験管 ILとり， 88%液 状 phenol 0.05 mlと濃硫酸5mlを加えてよく撹詳したのち 10 分間室温11:放置し， 490mμの吸光度で比色定量した (青山ら， 1974). 7) 血液凝固作用 6~8 適齢の雄性ラットを 1 群 3 肢として 5 群用意 し，各被験薬の皮下注射1時間後pentobarbitalNa 50 mg/kg腹腔内注射麻酔下ζl開腹し，腹部大動脈よ り3.896クエン酸ナトリウム存在下11:2ml採 血 し た.3000r.p.m.， 10分間の遠心分離lとより血援をと276 田辺恭子ほか8名 り金井らの方法 (1974) ICより PT-TestWako (ト ロンポプラスチン法，和光純薬製)を用いてプロトロ ンピン時間を測定した. 6. 各穏ホJレモン様作用IC及lます影響 1) 男性ホルモン及び蛋白同化ホノレモン作用IC及ぼ す影響 生後6適齢の雄性ラットを1群3匹とし，対照の去 勢しない1群を除き他の6群 は pentobarbitalNa 麻酔下!と去勢手術を行った.去勢当日から ADPおよ またウサギICADPおよびBV，HBの50お よ び 100 mg/kgを皮下注射したが， 2時間後まで一般症 状には特別な変化は認められなかった. 2) 自発運動量IC及ぼす影響 ADP 100および200mg/kgの皮下注射では，図2 (A， B) IC示すようにマウスの自発運動量lζ全く影響 が認められず， 500および 1000mg/kg投与群では1 ~5 時間後の問，自発運動量の軽度の減少傾向がみら れたが(図2 C，D)，両者の関IC用量依存性の差異は びtestosteroneを1日1図，連続7日間皮下注射し 認められなかった. た.最終投与24時間後屠殺し，前立
1
腺，精のうおよび 紅門挙筋の重量を測定し，また同時IC体重測定も行っ CT術n;;n. A DP 100 rng/kg s.C た. 2) 卵胞ホノレモン作用IC及ぼす影響 4週齢の雌性7ウスを1群10匹とし， 10群用いた. Eれを estradiol0.1mg!
k
g 群とコ、マ油群IC分け， それぞれに対照群 (55百acacia)と各被験薬投与群の 5群を設けた.コ( 7油または estradiol投 与 と 各 被 験薬の投与は背部の左右を用いて同時に行い， 1 EI 1 回， 3日間皮下注射した.最終投与24時間後マウスを 頚椎脱臼法lζ より屑殺して子宮を摘出し，霊童を測定 しfこ 3) 黄体ホノレモン作用IC及ぼす影響 Dorfmanの方法 (1969)IC準じて雌性幼若ウサギを 1群3匹とし，前処置として estradiol5μg/animal を1日1回， 6日間連続皮下i
注射した後， 7日から 11 日までの5日間，各被験薬およびprogesterone0.15 mg!
k
gを連日皮下注射した.最終投与24時間後， pentobarbital Na静脈内注射lとより致死せしめ，子 宮を摘出して秤量後，友右子宮角を輪切り ICし10労 formalinで周定した.毘定後，常法IC従い pa目 白n 包埋し，薄切 (6μ)してhematoxylin-eosin染色を 施し，子宮組織標本を作製した.顕微鏡下IC子宮内膜 を観察し， McPhail (1934) IC従いスコアを求めた. 以上すべての結果の有意性は Student'st検定を 用いて行った. 実 験 結 果 1. 中枢神経系l己及ぼす影響 1) 一般症状IC及ぼす影響 1群6匹の7ウスICADPの30，100， 500および 1000 mg!
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gを皮下注射すると，表11ζ示すように会 例正常スコアを示し一般症状lとは異常が認められなか った.対照薬の BVお よ びHBについても，同じ用 量の皮下注射では全く呉常を認めなかった. A 札 200 ffig/kgs.c. 50 500 mg/kg s.巳 1000 mgノ1<9s. c. 図 2. マウスの自発運動量!と及ぼすADPの影響 A:ADP1∞
mg/kg皮下注射(矢印で投与， Dまで同じ)， B:ADP2日Dmg/kg皮下注射， C: ADP 500mg/kg皮下注射， D:ADP1日OOmg/kg皮下注射. 縦軸は毎分のカウント数，横軸は時間(図4まで 同じ). またBVおよびHBを，それぞれ， 100， 200， 500， 1000 mg/kg皮下注射した各群では，いずれも自発運 動量の軽度の減少がみられたが， ζの際も用量依存性 の変化は認められなかった(図3，4). 3) 極限増強作用 表21己示すように， ADP 100， 200， 500お よ び表 1 マウスの一般症状ζl及ぼすADPの影響 Score CNS activity
&
control ADP(mg
，
バg，s
.c.) acute toxici ty screen (55百acacia) 30 100 5日日 1000 alertness 4 4 4 4 4 AWARENESS visual placing 4 4 4 4 4 passivity。 。 。 。 。
grooffilng 4 4 4 4 4 vocalization。 。 。 。 。
MOOD restlessness。 。 。 。 。
irritability。 。 。 。 。
(aggression) reactivity (envir.) 4 4 4 4 4 MOTOR touch response 4 4 4 4 4 ACTIVITY paln response 4 4 4 4 4 straub tail。 。 。 。 。
CNS tremors。 。 。 。 。
EXCITATION twitches。 。 。 。 。
body posture 4 4 4 4 4 POSTURE limb posi tion 4 4 4 4 4 MOTOR INcooRD righting re毘ex。
Q。 。 。
limb tone 4 4 4 4 4 grip strength 4 4 4 4 4 MUSCLE TONE body sag。 。 。 。 。
A body tone 4 4 4 4 4 abdominal tone 4 4 4 4 4 plOna 4 4 4 4 4 REFLEXES corneal 4 4 4 4 4 pupil size 4 4 4 4 4 AUTONOMIC palpebral opening 4 4 4 4 4 salivation
。 。 。 。 。
No. acute。 。 。 。 。
DEAD No. delayed。 。 。 。 。
lrwinの方法 (1964)より抜粋.278 田辺恭子ほか8名 B V 100 mglkg s.c. A 一 拍 200 mglkg s.e. B
.，
500 mglkg s.c. D!間Lw
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! ，¥t 2 3 4 5 6h. 図 3， 7ウスの自発運動量IC及ぼすB Vの影響 A : B V 100mgjkg皮下注射， B : B V 200 mgjkg皮下注射， C : B V 500mgjkg皮下注射， D : B V 1000 mgjkg皮下注射. 表 2. マウスのthiopentalNa陸眠作用IC及ぼす ADP及び対照薬の影響 用 量 睡 眠 時 間 薬 物 (mgjkg) 例数 (分，平均土S
.
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.
)
対(55百a照cacia) 22 69.1士 9.1 100 10 100.5士16.2 200 10 99.1H4.1 ADP 500 10 102.5士15.4 1000 10 119.9土17.5* 100 10 99.3士16.5 200 10 121.8土10.3ネ B V 500 10 127.3士19.0 1000 10 134.9土10.2* 100 10 58.1士 8，0 200 10 50.7土5.4 H B 500 10 61.1士 8.8 1000 10 57.3土12.8 キ::対照との間ζl有意差が認められる (p<0，05) eOUllsAnin .50 '00' C'
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H B 100 mQ〆kqS.c. 200 mglkgs.c. 2•
500 mg/kg s. c. 1000 mg/kg cs..ぺ
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'4Irl 図 4. マウスの自発運動量IC及ぼすH Bの影響 A: H B 100 mgjkg皮下注射， B : H B 200mgjkg皮下注射， C : H B 500mgjkg皮下注射， D : H B 1000mgjkg皮下注射. 6九 6IL 表 3. 7ウスの懸垂試験!と及ぼすADP及び対照薬 の影響 用 量 落 下 例 数 薬 物 例数 (mgjkg) 投 与 前 投 与 後60分 対(55百a照cacia) 10。 。
100 10。 。
200 10。 。
ADP 500 10。 。
1000 10。 。
100 10。 。
200 10。 。
B V 500 10。 。
1000 10。 。
1日D 10。 。
200 10。 。
H B 500 10。 。
1000 10。 。
1000 mgjkg皮下注射群のうち， 100~5oo mgjkg投 与群ではマウス!と全く影響が認められず， 1000mgj kg投与群においてのみ睡眠延長作用が認められた. 対照薬のうちBVの200および1000mgjkg投与群 では， tiopental Na睡眠時間の有意の延長が認めら れたが， BVのその他の量およびHBの各量投与群で は有意の変化はみられなかった. 4) 懸垂試験ζl及ぼす影響 ADP， BVおよびHBの100，200，500，10日Omgj kgを皮下注射したマウスの各群について， 1時間後 IC懸垂試験を行ったが，表31とみられるようにどの群 にも落下例はなく，影響は認められなかった. 5) 鎮痛作用 ADP， BVおよびHBの100，200， 500， 1000mgj kgの各量をマウスIC皮下注射1時間後lζphenylqui‘ none投与による stretching法lとより鎮痛作用を調 べた.表41C示すように， HBの500mgjkgお よ び ADPとBVのそれぞれ1000mgjkg投与群を除く全 ての群で著明な stretchingの抑制(鎮痛効果)が認 められたが， 3薬物とも用量依存性は認められず，ま た3者の中では BVが最も強い鎮痛作用を示した. 6) 正常体温IC及ぼす影響 ADP， BVおよびHBの1oo，200，500，1000mgj kgの各用量をウサギ11:皮下注射し，正常体温l己及ぼ f 表 4. phenylquinone法によるマウスの鎮痛作用 薬 物 ) は -︻ E
2
・
h J M S 当初土 唱 和 ] ( 率 現 ︺ 出M m
( t s 数 例 量 M W JJ' g b 用 加 対 照 (5% ac即 時 ) 24 87.5 21.5士3.8 ADP B V H B 別 制 問 側 一 肌 捌 問 剛 一m
m
問 削 10 30 4.2土3.6** 10 70 5.5土1.6** 10 10 ハU A U ハU n u -1 1 n υ A U n U A U 1 1 1 1 50 60 4.6士3.2** 表 5. ウサギの直腸温IC及ぼすADP及び対照薬の影響 直 腸 温 ('C，平均) 投 与 後 薬 物 用 量 (mgjkg) 例数 投与前 12.6H.7 川 叩mM
叩 必 一 叩ωωω
2.9土1.4'キキ 2.3土1.6** 7.8土4.6* 10.8土6.1 2 3時筒 ADP 100 200 500 1000 B V 100 200 500 1000 100 200 500 10∞
H B 5.3土2.3** 3.6土1.8** 20.3土3.7 5.0土3.3**ぺ紳.
;対照との隠ζl有意差が認められる(*:p < 0.05，料:
P<O.Ol) st. : stretching姿 勢 30分 1 38.3 38.1 38.0 38.2 38.1 38.2 37.9 37.9 37.9 38.2 38.2 38.2 38.2 38.2 38.1 38.4 38.3 38.3 38.3 38.3 38.3 38.2 38.2 38.3 38.3 38.3 38.5 38.5 38.2 38.2 38.4 38.3 38.3 38.4 38.4 3g.4 38.2 38.1 38.2 38.3 38.3 38.0 38.2 38.2 38.1 38.2 37.9 38.1 38.0 38.2 38.3 38.3 38.2 38.2 38.3 38.3 38.2 38.1 38.4 38.2 q u q d q u q u一
Q U 9 u q u つ υ q d q u q u q υ280 田辺恭子ほか8名 す影響を経時的!(測定したが，表51(示すように各薬 物の全ての群で， 3時間後K至るまで有意の体温変化 (土0.3'C)は認められなかった. 7) 抗けいれん作用 a) 最大電撃けいれん法 7ウス!(対するADP，BVおよびHBの100，2C，日 500，1000 mg!kgの皮下注射による前処置の影響を調 べたが，結果は表61ζ示すように，強直性伸展げいれ ん(TE)の消失作用は全ての群で認められず，抗けい れん作用は認められなかった. b) pentetrazolけいれん法 同様にマウス!と対する3薬物の100，200，500，1000 mg!kg皮下注射による前処置の影響を調べたが，表 71(みられるように全ての群で最小けいれん (MF) 以上のけいれんの発現が認められ，抗けいれん効果は 全く認められなかった. 8) 自発脳波に及ぼす影響 ADP， BVおよびHBの100，200，500， 1000 mg! kg の各用量を，それぞれ 3~5 匹のウサギ!(皮下注 表 6. マウスの最大電撃ザいれんに及ぼすADP及 び対照薬の影響 数 例 量
M
g 用 何 物 菜 けいれん発現例 T F T E C L 死亡例 対 照 (55百acacia) 20 20 2日 17 3 ADP 100 10 200 16 500 12 1日00 10 B V 100 20 200 10 500 10 1000 10 100 10 200 10 500 10 1000 10 H B 10 10 5 5 16 16 13 3 12 12 8 4 1o 10 8 2 20 20 19 1 10 10 10 10 10 10 F O に d の ゐ -9 白 14qu A A R υ 0 0一
。
o n u マ 4 10 10 10 10 10 10 10 10 5 5 T F : tonic flexor強直性屈曲けいれん， T E : tonic extensor強直性伸展けいれん， C L : clonic convulsion隠代性けいれん. 射し，自発脳波I(及ぼす影響を調べた. ADP 100 mg!kgおよび500mg!kgを投与した計 6匹のウサギ脳波 ICは 2時間後まで全く影響がみられ ず， 200mg!kg投与の3例中1例I(70~9日分頃 lζ徐 波成分優位を示したものや(図5，)1000 mg!
k
g投 与 の3例中1例IC10~15 分頃やや徐波成分の減少傾向 を示したもの(図6)などがあったが， {血の個体では 全く影響が認められず，本薬の自発脳波I(対する本質 的な影響はみられなかった. またBVお よ びHBの各量を投与した際ICも一時 的!と徐波成分優位や速波成分優位のパターYを示すも のが 3例中 2例!とみられたが，著しいものではないめ でとの両薬でも自発脳波Ie:対する本質的な影響はほと んどないものと思われる(図7，8). 2. 自律神経系lと及ぼす影響 1) 瞬膜収縮 IC及ぼす影響 ADP， BVおよびHBの各100mg!
k
gをネコ!<::皮 下注射し際膜収縮!<::及ぼす影響を調べたが，図91e:示 ADP B V 500 15 15 0 12 12 12 100日 1o 10 0 8 8 8 100 10 1官 o 10 10 10 200 10 10 0 9 9 9 500 10 10 2 10 10 10 1000 11 11 1 9 9 9 100 12 12 0 11 11 11 200 10 10 1 9 9 9 5001212 0.11 11 11 10日0 1 2 1 2 0 1 1 1 1 11 H B M F : minimal full seizure最小けいれん， T F : tonic flexor強産性屈曲けいれん， T E : tonic extensor強産性伸展けいれん， C L : clonic convulsion間代性けいれん.281 ♀♀立工旦♀』 f，哨ω枠抑制川村桝哨叫判州市H同例神州蜘柑向柑時叩制蜘 p，附明神悌柏崎やW吋加問同制柳岬抽州~~刊情栴拘榊岬柵 0'州抽4州、"柑W岬柿"帆"-榊制作例怖怖駒山d川崎岬明細句 A Th山 叫h軸 岬 吋 { 仲 山 州 棚 、 ゅ ー い { 叩 附d H， ___ 旬、の料、，.，."，吋~可--内山--ヤ山叫が旧日 開.，...尚...酬同い吋怖拘刑判制吋相叩 Rf肺 帥 炉 叩 内 伊 州 叩 岬 州 問 仲 叫 師 時 伸 吋 叩 止且
u
旦OmQ/kq s. c， r 5 MIN. 柏崎附榊州刷句制時帽桝甘哨."哨柑酬拘附榊 桝時初判h W州 叫w
刷協払柏崎州内'I<t附判的川ω
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i問弘前崎 叫 ゆ'H咋 川 、 守 山 岬 吋 脳 同 附 崎 同 い 同 州 制 叫， B 静州事、、耐帥咋時州、州制仲吋，..，ゆ柚阿仲間、制内"".，.."刑"'... 向、柏、』同同町内的-鳩町守--叫内内情』偏向柑川崎酬崎、持』向が勾刷、， 町叫品加明伸相州帆叫明時叫い由...，¥，""嚇叩和 措州仇輔州仲柑叫榊仰静叫何州向蜘付ψが岬、神和岬桝命令怜内M附附件e iム..l:!.l且 ，Ì>"~~'恥ゆ門知明伸仲叫削柑同州駒恥叶岡村山靴、防榊市桝岬 付般相 対V/t，#i相同州岬必件蜘も抑制N柚匂同吻W
山柑制輔吋 W>N桝'~，J\，的、刷削叶品加神崎叫"，，-，町V酬明吋""偽 C 布、同州降、、初材料州h川町~~叫トーw句、... """"' ... 町内向昨 吋 対的同同紙特..;叫州凶晴治柄引岬叩句作向刷時制岬判明的仲叫幅削崎 和吋附惜市川料相叫岬骨相暗岬和明相吋叫柏崎側 120 M仲4 仲間相刷、判町岬恰同柑dザ叫帆A吋同神柳時刷憎略帆叫州州手 陣岬令、作柄叫岬""'"件榊伊仙ゆ嚇品川刑判同州同いゆ明時 相4怖守命令.柏村M榊ヤ叫以榊州。相州柄拘岬附神""-崎柿均時同約ふD .
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曲 一 一 日 叫 山 吋 … ー 叩 日 刊 吋 件、、叫伊時間'岬叫州内榊"I""~叫叫仏柿-叫"'-州Lハ 吋 - " … 桝 向 付 叫 時 叫 岬 一 山 即 日 叫A伶旬。。 図 5. ウサギの自発脳波IC及 ぼ すADPの 影 響 A:対照， B : ADP 200mgjkg皮 下 注 射15分後， C: 60分後， D : 12日分後. 脳 波 は 上 か ら 皮 質3カ 所 ( 前 頭 部Fr，頭演部 Pa，後頭部Oc)と 視 床Th，視床下部Hy， 海馬Hipp，中脳潟様体RF
か ら の 誘 導 ( 以 下 図8まで同じ). す よ う に3薬 物 は い ず れ も 瞬 膜 収 縮IC影 響 を 与 え な か った. 2) 摘 出 腸 管ζl及lます影響 a) 自発収縮 ADP， BVお よ びH Bの そ れ ぞ れ10-6お よ び2X 10-6 g/mlの濃度で，ウサギの摘出腸管IC軽 度 の 援 娼 の抑制(振煽高でー 5~1O%)がみられるが，薬物を 溶 解 し た 溶 媒 (vehicle)で も ほ ぼ 間 程 度 の 抑 制 が 認 められた. b) acety1cho1ine (Ach)に よ る 収 縮 Ach 10-8 g/ml によるウサギ摘出腸管の収縮を， 溶 媒 は 軽 度 抑 制 し た ( 振 幅 高 の 約13%減少).ADP， BVお よ び HBは2XlO占6g/mlの 濃 度 で そ れ ぞ れ 10;;百， 14 %， 10;;百の振幅高の抑制を示したが， ζれ CON了ROL h処柑岬似品州快い4併合長い刷6¥w，(l，l州側恥州輔榊軒掛川ψ叫 仰 向桝川叫仰柑州~J酬州、W桝't!哨酬附加''jHA桝州 。C柑叩州蜘中仙ヤ'/J.サW糾持富市11，\'叫，，"，，，向4柑，>I~由同州制咋相州.，... ' A刊 仇 件 以...，.Jy'，'N>，\恥."H~"..，.，... 仰 向 哨 叩 明 倫 甲 山W岬叫 向榊抽潮岬刈吋叫山側叩吋叩吋岬伽岬岬制岬九時制叩 Hipp品叫内I>f:，'~"，，'相晴、';-1\\1判官め1I./.><n\W-+似~\h\時Nザ仲刷、品、u Rf町 内 叫 叫 吋 叫 日 叫 仲 町 叫 』 内 叫 向 山 込 町 ‘ ADP IOOOmg/kgs.c.3 0 MIN -t 吋吋柄'蜘匂相，，"，御均併判ザ州‘
刷咋哨判向岬す榊噺ザ附附d 凶、A州V叫A附伶岬付付岬帥紳尚酬w、い仇^'"仲州A同明州却軌瓜がV州州静帆岬哨4紳州叫怜刷叫 N内岬守作v‘併川拘栴白wザ似拘仲岬'判匂判守判、ν悼ψ捗、命耐.咋俳舟4‘酌附，-凶‘M'内ゆ何叫岬骨押伊拘駒吋哨、，何可ψ丙晶時ゆ峨、州、耐"仰内伺Mが B 酔叩晶叩刷叫哨耐向嗣岬岨帽榊叫榊柿榊柚叩紳桝岬附柑仰叩時叩吋叩蝋 ゆ弘、制吋同切州、""...w州、蜘吋内相A糾岬同N向榊"""，-"，'"帥.WNoI 恥伽哨向守的、山川刷叫ゆ向叫時附刷H州知叫瑚叫州日 60 MIN. 山神山崎』州蜘哨蜘-，州制州場品州知..，'"柑帆叫引いい い 明'，:;• ..;t，~いがかれ州内i，'ÍIif:'柿~f.}~外ヤ刷刊制帥中時制附Yド吋靴W抑 m中 川 叫j仲叫仲耐火同吋'/""向山叫山肌相内帖 C 吋':""""刊>...'V'仇山、叫h い引喝、，，-帆Fぜい"'~吋判明ゆザ伯尚"~間町-~. 同叫明神悼恥ゐ叫守山判愉州制勾州同僻叫者和験制制伽榊俳叫崎明伸岬内 川 山 川 町 、 同 州 制 叩 ぺ 柚 叫 山 側 山W内 叩 神 州町内吋封判明い同叫吋吋W哨い桝抽出制叫山品仰が 180 MIN 叫押""""，問似附加州向哨桝同"'，...伸ゆ糾榊州北叫叫吋 州州仰が持仲l，1\It，í.~~内iWJ，~~付制砂押榊 J村州吋lr'il，附州 W同畑作山岬ずが州制叫，It;it，叫榊刷ヤ加州炉州叫哨，，;(¥ D -… 吋 、 仲 一 向 付 ・ 一 一 … 叩 士 : 士t
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1与制州制剤時柑砂崎併嶋坤噌ゆ州、判州嶋崎材料，..，..仲町明甲南問由市有V w時V吋判例 '''''.''f~'.lÿいm!(~I'I'，ん唱向付判"持制州十州、矧併仰僻拘'^"吋脚内l 印判制印同村、同併問的、柏崎伊叫岬時制向仲申即時情。。 図 6. ウサギの自発脳波ζl及 ぼ すADPの 影 響 A:対照， B : ADP 1000 mg/kg皮 下 注 射30分後， C : 60分後， D : 180分後. ら3薬 物 お よ び 溶 媒 の 問lとは抑制作用IC有 意 の 差 が 認 められなかった(図10). また Ach2XlO-8 g/ml に よ る 収 縮IC対しでも， I吉媒および3薬物聞で差異は認められなかった. c) BaC12 による収縮 BaC12 10-5 g/ml によるウサギ摘出腸管の収絡に 対 し ， 務 媒lま約 13S百の振憾の抑制を示し， ADP， BV， HBの2XlO-6g/mlで も そ れ ぞ れ10%， 105
百， 12%の振憶減少が認められたが，溶媒と3薬 物 の 潤ζlは，抑制作用の有意差は認められなかった. d) serotonin ICよ る 収 縮 serotonin (5-HT) 10-8 g/mlに よ る ウ サ ギ 摘 出 騎 管 収 縮ζl対 し て ， 溶 媒 お よ び ADP，HBの 2X10-6 g/ml はほとんど影響を与えず， BVで わ ず かに振幅高の減少傾向(ー 5~7%) がみられた(図 11) . 3) 摘 出 子 宮 に 及 ぼ す 影 響 a) 発情期子宮(非妊娠子宮)282 田辺恭子ほか8名 阜阜品工E旦L " 晴 樹 - 岬 岬 伽 問 削 川 柳 叫 - - 時 榊 吋 問 哨 - 岬 脚 嗣M Po_零暢嶋@吻瑚噸嶋崎働仰~峰崎吋叩~M拘帥併内四ゆ仙4叫ゆ旬耐嶋崎画、材利伽伺帽附M 0，刷仲MI，J!." w.w;判制川.w-->叩~伯仲"".'"叫判明 A'" 州叩刷、"WI~:酬，...".柑骨骨和市鴨哨時"""'蜘坤端情 H，榊W酬幽岬岬坤刷榊柚特例飾品側句"が命同暢桝切蜘噛榊柚糊句"判例制岬.. ffi"砕仲~.'~"'.!勺-><.~:J".崎地内、ぬ匂.-凶哨同制恥旬、耐齢、時晴陣内紛ψ相同州州制内叫舶秒唱。 肝相相A九州掛川戸川判仇均作物蜘柑柄拘刈内州制舟伽弘叫時V州 柏 村 か 輸 榊W 脚州向 1榊榊州伽~\\""相川伸仰州古川哨州帥
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.
ウサギの自発脳波IC及ぼす B Vの影響 A:対照，B
:
B
V
1000 mg!kg皮下注射15分後，c
:
90分後， D : 180分後.(
1
)
自動運動 ラット摘出子宮の自動運動IC対し，溶媒では全く影 響がみられなかった(図12A).ADPの3X10-6お よび10-5g!mlでは影響がみられなかったが.3XlO -5 g!mlでは軽度の振幅の抑制が認められた(図12B
)
.
同様ICBVは3XlO-5g!mlの高濃度でわずかに 振婿の抑制傾向が認められたが(図12C). HBでは 10-5および3X10-5g!mlでやや強い抑制がみられ た(図12D). (2)o
x
y
t
o
c
i
n
による収縮o
x
y
t
o
c
i
n
1Q-5~10-3 U/mlによりラットの摘出 子宮収縮運動は用量依存的!と強い収綴が発現したが， 乙の収縮IC対して溶媒および3薬 物 の2XlQ-6およ び10-5g/皿1は有意の影響を与えず.3薬物問IC差 異は認められなかった.(
3
)
s
e
r
o
t
o
n
i
n
による収縮s
e
r
o
t
o
n
i
n
の3XlQ-7g/mlでラット摘出子宮IC最 A B C 図8. ウサギの自発脳波ζl及ぼすH Bの影響 A:対照， A B C B: H B 10∞
mgjkg皮下注射30分後. C: 90分後， D : 180分後.• AOP IOO Il'l ~/k・・ 6
• 8 V 100 !IIQ/kll '.C • H B 100
舗
"
‘
11 1. C. 図 9. ネコ瞬膜収縮作用IC及ぼすADP及び対照 薬の影響 A : A D P 100 mg!kg皮下注射，・印で投与 (以下B
.C
も同じ). B: B V 100mg!1屯皮下注射， C: H B 100mgル
g皮下注射.F Alclometasoneの一般薬理
A
B
圃
晶
l
• • Ach 10・8 V.hlol. • • Ach 10・8 ADP 2'10-6 • eAch 10-8 B V 2'10-6D
o AOh 10-8 H B 2.10・6 図 10_ acetylcholineのウサギ摘出腸管収縮作用IC 及ぼすADP及び対照薬の影響 A:対照(・印で溶媒，続いて acetylcholine (Ach) 10-8 g/ml添力日)，
B : A D P 2xlO-6 g/ml添加， C : B V 2X 10-6 g/rnl添加， D : H B 2X 10-6 g/rnl添加 . . 5・HTIO・8v
・
hicl・
_ .5・HTIO・8 AOP 2.10・6.
・
5・HTIO・8・
_
5-HT10・8 B V 2'10・6 HB2XI0・6 図 11. serotoninのウサギ摘出腸管収縮作用l己及ぼ すADP及び対照薬の影響 A:対照(・印で溶媒，続いてserotonin(5 -日T)10-8 g/rnl添加)，
日:
A D P 2XlO-6 g/rnl添加， C: B V 2XlO-6g/ml添加， D : H B 2XlO-6 g/ml添加. 大収縮がみられたが，乙の収縮ζl対して主主媒および3 薬物の2XlO-6および10-5g/mlではほとんど影響 を示さず，また乙の3薬物聞には有意の差は認められ B D C V.hicl. -3'10-6・
10・5・
3.10-5 ADP 03XI0-8~0'・s ・ 3xl0・5 B V 03'10-6・
10・5・
3.10・5 -6・
・
5・
5 H B -3xI0-Q-10---3XI0. 図 12. 発情期のラット鵠出子宮自発運動IC及ぼす ADP及び対照薬の影響 A:対照(・印で溶媒を3XlO-6，10-5さら に3XlO-5g/ml を添加)， B : A D P 3X10-6 g/rnl Iζ続いて10-5g/ml さらに3XlO-5g/rnl を添加， C:BVをBと同様に添加， D:HBをちと同様IL添加. なかった. b) 妊娠子宮 (1) 自動運動 ラット妊娠子宮の自動運動に対し，溶嫁は全く影響 を与えなかったが， 3薬物も3X10-6および 1O-5g/ mlでは全く影響がみられず， 3XlO-5 g/田lで軽度 の抑制を示したが，その強さは ADP，BV IC比べて周辺恭子ほか8名 表 8. "ウスの腸管炭末翰送能ζl及ぼすADP及び 対照薬の影響 284 A Vehicle B A D P.3X10・6.104.3X1 0・5 C D .6
・
-5 ...~."，， -S H a -axlo-g-IO.'" -aX!O-a 図 13. 妊娠10日目のラ yト摘出子宮自発運動IC及 ぼすADP及び対照薬の影響 A:対照(・印で溶媒を3X10-6，10-5， 3X10寸 g!mlと続いて添加入 B : A D P 3XlO-6 g!mllζ続いて10-5g!ml さらに3X10-5g!mlを添加)， C:BVをBと同様IC添加， D:HBをBと同様に添加. HBがやや強い傾向を示した(図13). (2) oxytocin による収縮 oxytocin 10.3 U/ml によるラット妊娠子宮の収縮 IC対し，溶媒および3薬物の 3X 10-6， 10-5および 3 XlO-5 g!mlの濃度では全く影響が認められなかっ7
こ. (3) serotoninによる収縮 ラット妊娠子宮の場合， serotoninによる収縮が極 薬 物 用 量 (mg!kg) 輸 送 率1
7
'
)
数 (労，平均士S.E.) 対 照 (55百acacia) 6 55.9土10.2 ADP 100 200 500 1000 54.8土 6.3 60.0土 8.5 55.5土 9.8 38.3土 2.0 戸 O n h O G V作 。
B V 100 200 500 1000 67.8土 6.1 73.3土 5.3 70.0土 3.9 69.7土 6.8 79.0土 4.0 70.4"， 6.1 55.1土 8.9 60.8土 6.4 F O E U n b n h v H B 100 20日 5口0 1000 n b n O 氏 U F O めて不規則であるため，被験薬物の検定は実施できな かっ7こ. 4) 腸管輸送能IC及ぼす影響 ADP， BVおよび HBの100，200， 500， 1000 mg! kgの各用量を1群6匹のマウスIC皮下注射し，炭末 翰送能IC及lます影響を調べたが，表8Iとみられるよう に，各薬物の各用量の間!と有意差lまなく，影響は全く 認められなかった. 5) 生体子宮運動IC及ぼす;影響 a) 非妊娠ウサギ 5匹のウサギIC溶媒および被験薬を静脈内注射し， 生体子宮自動運動ζl対する影響を調べた. 溶媒注射により子宮収縮曲線、および筋電図は軽度ζl 抑制されるものが多かったが，ときに子宮収縮および 筋電図とも増強されるものもあった ADPの3および10mg!
k
gの静脈内注射では，子 宮収縮活動!とほとんど影響を与えず， BVおよび HB の3および10mg!kg静脈内注射でもとくに影響は認 められなかった(図 14). b) 妊娠ウサギ 妊妓ウサギ4匹について検討を行ったが，非妊ウサ ギの場合と同様，溶媒で軽度抑制するものや程度増強t 285
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VEHICLE B ADP 10mgノkg i.v. 30 MIN. 幹 酔 」 札 」 → L哨ト~ 120 MIN 何 日 叫 や ー 吋 ザ守 令崎F ♀♀且工旦♀L 一下五百一 図 14. 非妊娠ウサギ生体子宮運動l己及ぼすADP 及び対照薬の影響 A: ADP 3mg!
k
g静脈内注射， B:ADP10四gjkg静脈内注射， C: B V 3mgjkg静脈内注射. 記録は上から対照の子宮収縮曲線 (uterine contraction，
UC)と子宮筋電図 (EMG)，
溶媒(被検薬投与の1時間前IC0.1 mgバ
g 静脈内注射)のU CとEMG，被験薬の U CとEMG(図15.も同じ). 】-" 向 日 占 h 例唱。岬 VEHICLE ~←叩~すA叫 B “幽副司司 削炉吻吋ADP rOmg/kg i.v. 30 MIN
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-一一，吋吋y....岬』一叩吋一山咋-卵叫相一-由一咋} 一丁?罰 τ-図 1臼5. 妊妓7日目のウサギ生体子宮運動l己及ぼす ADP及び対照薬の影響 A: ADP 3mgjkg静脈内注射， B :ADP 10mgβ沼静旅内注射， C: BV3mg!
k
g静 脈内注射， D: H B 3mgjkg静脈内注射.286 田辺恭子ほか8名 するものがみられたが， ADP， BVおよびHBのそ れぞれ3および10mgjkg静脈内注射による影響は 全く認められなかった〔図 15) 次ILADPの10mgjkgを3匹 I[静脈内注射した が，呼吸運動は1匹でわずかに抑制，血圧は3匹すべ てが軽度下降 (-30~40 mmHg)を示し，血流量は 1 匹で血圧下降の時期にほぼ一致して軽度の減少(-20 mljmin)がみられたが，他の2匹では影響がなく ， 心電図 I[も全く変化が認められなかった(図16B) 3. 呼吸循環器系 I[及ぼす影響 ウサギの呼吸運動，頚動脈圧，頚動脈血流量，心電 図などへの影響を調べた. 溶媒を1mljkg静脈内注射した3匹では，呼吸運動 はわずかに抑制のみられた 1匹のほかは影響がなく， 血圧は注射直後から2分頃まで全例軽度の下降(ー10 ~40 mmHg)を示したが，血流量 I[は全く変化が認 められず，また心電図 I[も影響はなかった(図16A). BVおよびHBの各lOmgjkgを静脈内注射した各 3匹でも .i:容媒およびADP投与の場合とほぼ同様， 軽度の血圧下降(ー 10~40mmHg)と血流量の減少 ( -5~ 10 mljmin)がみられたほかは影響がなかった (図16C，D)
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も 4 その他の薬理作用 1) 表面麻酔作用 モルモットl己ADP，BV，HBの各0.2596.0.596 を点践したが，表9IC示すように表面麻酔作用は全く 認められなかった. 2) 浸潤麻酔作用 モノレモット皮膚丘疹法による浸潤麻酔作用を ADP の0.25%および0.5%液.BVおよびHBの各0.255
岩波の皮内注射により調べたが，表10I己示すとおり 被験薬3種はいずれも浸濁麻酔作用を有するζとが伺 えるが，その作用強度は BVとHBがほぼ同程度で， ともに ADPよりかなり強い作用を示した. 3) 神経筋接合部 IC及ぼす影響 ラット横隔膜標本を用いて検討したが，溶媒および 被験薬3種の10-5，10-4， 2X10-4 g/mlの 濃 度 は 全く影響を示さなかった(図17). 表 9. モノレモットの角膜反射IC及ぼすADP及び 対照薬の影響 伊l 角 膜 反 射 濃度 薬 物 ，前眼H い ，点 服 後 (必〕 数 5 10 15 20 25 30分 0.25 4 ADP 0.5 4 0.25 4 B V 0.5 4 0.25 4 H B 0.5 4 5. 主要機器に及ぼす影響 1) 胃液分泌IC及ぼす影響 ラットlと対する溶媒および被験薬3穫の50，100mg jkg皮下注射による影響を調べたが，結果は表1llC 示すように BVおよびHBの各50mgjkg投与で胃 液酸度が軽度の低下を示した以外は，胃液分秘量，胃 酸分泌量，ペプシン量などには全く影響が認められな かった. A OADP 10.4 B • A 0 P 2X 1 O.‘
C • B V 10・4 D • H B 10・4 図 17. ラットの摘出横隔膜運動に対する ADP及 び対照薬の影響 A: ADP 10-4g/ml (・印で添加，以下Dま で同じ)，
B: ADP 2XlO-4g/ml添加， C : B V 10-4 g/ml添加， D: H B 1O-4g/ml添加. 表 10. 丘疹法によるモノレモットの浸潤麻酔作用!L及ぼすADP及び対照薬の影響 濃度 例 皮 膚 収 縮 献 率 ( 噌 器EL100)(弘 平 均 士S.E.) 薬 物 (必) 数 5 10 15 20 25 30分 対照 (0.9 % NaCl) 3。
2.8士2.8 2.8士2.8。
。
。
(55百acacia) 2。
。
12.5。
。
。
0.25 3 16.7土7.4 19.4土9.0 14.0士9.0 11.1土8.2 11.1土7.0 8.2土5.5 ADP 0.5 3 30.5土10.9 19.4土9.0 25.0土5.7 25.0，"5.7 19.4，"6.7 13.9士6.7 B V 0.25 3 50.0土12.2 61.1士9.3 38.9土9.3 33.3土7.5 27.8土12.7 16.7土8.6 H B 0.25 3 47.2土13.2 58.3士15.4 44.4土13.4 52.8土14.5 50.0土17.2 50.0士14.3288 回 辺 恭 子 ほ か8名
表 11. ラットの胃液分泌に及ぼす ADP及び対照薬の影響
用 量 胃 液 量 胃 酸 度 胃酸分泌量 ペプジン活性
薬 物 例数
(mg/kg) (m1/1匹当たり) (mEq/ml) (μEq/h) (mg tyr/min)
(対5労 ac照acia) 6 3.1土1.0 70.7土14.9 55.8"=23.7 3.0土1.0 50 3 2.5士1.5 54.0土15.6 36.0土23.6 ADP 100 5 3.6土1.8 69.0土20.1 63.9土44.7 3.5土1.4 50 4 3.4土1.2 50.1"= 7.5* 49.0土24.3 B V 100 5 3.1士1.0 55.8土17.3 42.4土17.4 4.0土1.0 50 4 3.3土2.1 48.9士11.0* 61.3土39.3 H B 100 5 3.0土1.4 70.9士24.3 51.0土23.2 2.8土1.1 ネ:対照との聞に有意差が認められる (P<0.05) 表 12. ラットのJll!汁分泌IC及ぼす ADP及び対照薬の影響 胆
f
十 分 泌 量 (m1/100g体重，平均土S.E.) 用 最 乾燥重量 薬 物 例数 投 与 後 (mg!
k
g) 投与前 1 (対5%a照cacia) 3 士00..2041 土00..2051 30 3 士00..3070 土00..2084 ADP 100 3 土00..2030 士00..0306 B V 100 3 士00..0181 土00..0203 H B 100 3 士00..1092 土00..0167 2) 胃腸管刺激作用 被験薬3種 を 100mg!
k
g皮下j注射後のラット (1 群4匹〕の胃および十二指続粘膜の状態を実体顕微鏡 で観察したが，いずれの群にもピラY及び潰湯形成は 全くみられなかった. 3) 胆汁分泌作用 ADPは30および100mg!
k
g.BVと HBIま各100 mg!
k
gをラットIC皮下注射し，投与前と1，2， 3. 4 時間後の胆汁分泌量を調べたが，表121C示すように 各群の冬用量について，投与前後の胆汁分泌量ζ は有l 意の差がなく，影響は全く認められなかった. 4) 尿量，電解質，腎機能11:及ぼす影響 a) 尿量，電解質 ラットIC対する ADP，BVお よ び HBの 各30お 2 3 4時限 音f
(mg/ml) 0.25 0.25 0.23 1.20 24.7土0.3 土0.01 土O.日4 土0.01 土0.06 0.29 0.25 0.25 1.40 31.2土3.9 土0.07 土0.04 土0.04 土0.23 0.24 0.21 0.23 1.17 28.3士1.6 土0.03 土0.02 土0.02 土0.13 0.20 0.18 0.18 0.93 25.2士1.9 土0.02 土0.01 土0.02 土0.02 0.20 0.0宮 0.11 0.76 22.7土1.5 土0.05 土0.02 士0.00 土0.11 よび100mg/kg皮下注射の影響を調べた. 結果は表13IL示すように， ADP投与群で尿量の軽 度の増加が認められたが，電解質排I世量ICIま有意の変 化が認められなかった. b) 腎機能 ラットIC被験薬3種類の各100mg!
k
gを 皮 下 注 射 し，尿量変化の観察とクレアチニンテストを行った が， HB投与群で尿量およびクレアチニ Y値の増加が みられたほかは，有意の変化は認められなかった(表 14) . 5) 好機能11:及ぼす影響 ADPの100および300mgパ仁 g，BVと HBはそれ ぞれ100mg!
k
gをウサギ11:皮下注射し， ICG.test 1と 対する影響を調べたが，結果は表151とみられるよう表 13. ラットの尿量及び尿中電解質11':及ぼすADP及び対照菜の影響 用 量 尿 最 電 解 質 (mEqj田1.平均土S.E.) 薬 物 例数 (m平1/均kg土;S.E.) (mgjkg) Na+ K+ CI (対5 %ac照acia) 3 36.7土1.7 4.24土0.75 1.75土0.32 5.27土0.72 30 3 61.60!06.6特 5.99土0.97 1.96土0.32 6.79土1.04 ADP 100 3 46.6土2.9'本 4.72士0.45 1.84土0.11 5.72土0.47 30 3 43.7土4.4 3.83土0.58 1.37士0.18 4.94土0.52 B V 100 3 31.3土8.0 2.67土0.66 1.43土0.27 3.65土0.71 30 3 47.30!05.9 3.97土0.68 1.71土0.18 4.90土0.63 H B 100 3 41.6土3.7 3.50土0.40 2.00土O.日6 4.8日土0.31 特:対照との間IC有意差が認められる (P<0.01) 表 14. ラットの腎機能IC及ぼすADP及び対照薬の 表 16. マウスの肝グリコーゲン量ζl及ぼすADP及 影響 び対照薬の影響 用 量 尿量 クレアチニン景 用 量 肝(mグgリ/平肝コ均ーE土ゲ当Sンた.E量り
5
:
薬 物 例数 薬 物 例 数 (四gjkg) (ml) (mgjml) (mgjkg) 〔対596ac照acia) 3 16.0 4.4 (対5百1;a照cacia) 5 22.20士3.19 ADP 100 3 15.6 4.1 30 6 53.35士3.12材 ADP B V 100 3 16.6 4.7 100 7 53.11土3.68件 H B 100 3 21.6* 5.4 B V 100 6 47.68土4.76柑 * :対照との聞に有意差が認められる (P<0.05) H B 100 6 54.230!03.23** 料:対照との問ζl有意差が認められる (P<0.01) 表 15. ウサギの肝機能1<::及ぼすADP及び対照薬の 影響 表 17. ラットの血液凝固に及lますADP及び対照薬 4 用 量 血中ICG量 の影響 薬 物 伊j数 ， (mgjkg) (mgjdl.平均土S.E.) 用 量 プロトロンピン時間 薬 物 例数〔対5 %ac照acia) 6 0.15士0.07 (mgjkg) (秒，平均:!oS.E.) 100 ADP 3 0.12士0.05 (対596ac照acia) 5 22.8土1.2 300 3 0.08土0.01 30 3 20.8土0.9 ADP B V 100 3 0.10土0.03 100 3 23.0士0.6 H B 100 3 0.12士0.04 B V 100 3 23.7土1.8 ICG : indocyanine green H B 100 3 23.3士0.9 1<::各群筒ζl有意の差は認められなかった. およびHBの各100mgjkg皮下注射の影響を調べた 6) 肝グワコーゲン蓄積作用 が，表16にみられるように各群とも対照IC比べて明 7 ウスIC対するADPの30および100mgjkg，BV らかに肝グリコーゲンの増加を示した.
290 田辺恭子ほか8名 7) 血液凝固作用 ADPの30および100mg
!
k
g， BVおよびHBの 各100mg!
k
gをラットζ皮下注射して，プロトロンl ピンテストを行った.結果は表171C示すように各群 とも対照との問IC有意差は認められなかった.パ
<gを testosteroneと 併 用 し た 群 で は 各 重 最 は testosterone単独投与群IC比して著明な抑制を示し た(表18). 2) 卵胞ホノレモン作用IC及ぼす影響 対照群マウスの子宮重量IC対して， ADPの30およ び100mg!
k
g，BVおよびHBの各100mg!
k
g皮下 注射群7 ウスの子宮重量はいずれも有意に減少した. 6. 各種ホノレモン様作用IC及ぼす影響 1) 男性ホノレモY及び蛋白同化ホJレモン作用IC及ぼ す影響 またestradiol投与の対照群の子宮重量は.estra -diol非 投 与 の 対 照 群IC比べて著明な重量増加を示す が， estradiolと被験薬の併用群の子宮重量は表19 !と示すように被験薬単独投与時の子宮重量とほぼ同じ で，重量増加は抑制された 去勢ICより幼若雄性ラットの体重は軽度に減少し， 前立腺，精のうおよび紅門挙筋の重量はいずれも有意 に減少した 乙れに対し ADP30および100mg!
k
g を皮下注射した群では前立政，精のうE重量は増加傾向 を示した.一方.testosterone投与群ではEれらの 重量は著明な増加を示したがADP30および100mg 3) 黄体ホノレモン作用IC及ぼす影響 estradiolで前処置した対照の幼若ウサギ11:pro. 表 18. ラットの男性ホノレモン作用及び蛋白局化ホJレモシ作用IC及ぼすADP及び対照薬の影響 用 量 臓器重量 (mg/100g体重，平均土S.E.) 体重 (g，平均士S.E.) 薬 物 伊j数 (mg!
k
g/7日) 前 立 線 対照 (5必acacia) 対 照 (去勢， 5必
acacia) 30 ADP 100 testosterone 1 testosterone 1 +ADP 30 testosterone 1 十ADP 100 3 3 3 3 精 の う 紅 F~挙筋 1 日 目 8目 白 64.9土12目5 113.9土29.7 82.5土2.9 175.3士5.2 205.3土8.4 11.3土0.9 16.2H.3 39.7土2.6 176.7士3.3 176.7土3.5 28.4土8.0 28.2土0.4 44.2，
，
10.2 174.0士4.2 139.3土3.5 22.4土1.6 35.3士6.0 24.5土4.2 153.3土3.3 131.3士4.4 3 101.1土12.9 122.1士28.1 85.5士6.9 171.3土5.5 199.3士9.3 3 56.6士11.6* 84.0土18.3 87.1，
，
8.2 164.0土3.1 136.0士2.3** 3 51.1士5.1* 54.1土2.2 38.7，
，
7.0キ** 180.0土2.0 153.3，
，
0.7** * P<O.l 特 P<0.05 特 *P <0.01 (vs testosterone) 表 19. マウスの卵胞ホJレモン作用!と及ぼすADP及び対照薬の影響 用 量 子宮重量 (mg/lOg体重，平均士S.E.) 薬 物 例 数 estradiol (mg!
k
g) ゴ7 泊 (0.1 mg!
k
g/ 3日， s.c.) (対5労a照cacia) 10 35.8土6.6 53.8土4.0 30 10 24.0士2.0 21.0土2.0** ADP 100 10 17.7土1.3* 19.2土1.8** B V 100 10 15.7土1.9* 17.1，
，
2.0** H B 100 10 14.6土1.3* 21.1土2.3** ペ料:対照との間IC有意差が認められる(*:P<0.05，料:P<O.Ol)ー t
-表 20. ウサギの黄体ホノレモン作用に及ぼすADP及び対照薬の影響 用 量 (0.対2 mlA
!
k
照gg/ 5 /(5ゴ日B7， ，油〉5.C.) (0.155p mg/kg/ 5mrogg/ekstero日，ne5.C.) 薬 物 例数(mg/kg/5日〕 (3平JZ子JS均j，宮，重gg/kg) 量kE) McPhail score 〈平子均宮，重E量/kg〕 McPIlau score
(対55百a照cacia) 3 1.865 3 3 2.085 ADP 10 3 2.235 B V 10 3 1.955 日B 10 3 2.115 gesteroneを投与すると，子宮内膜の肥厚や増殖がみ られる.次ICe5tradiol前処置群IC皮下注射lとよりゴ マ治と ADP3および10mg/kg，BVおよびHB各 10m g
!
k
gを併用した群でも子宮内膜の増殖が認めら れた.さらにprogesteroneと3種の被験薬を皮下注 射により併用したときの子宮内膜の増殖の程度は，そ れぞれを単独投与したときの scoreK比べてやや高 かった(表20).換言すると， progesteroneの作用 すなわち子宮内膜増殖作用はADPの3および10mg /kg， BVおよびHBの各lOmg!
k
gの併用ζlより軽 度に増強された. 考察および結論 グノレココルチコイドである alc1ometasonedipro. pionate (ADP)を外周剤として開発するに当たり， 安全性の立場から，中枢神経系，自律神経系，末梢神経 系，循環器系およびその他の薬理作用を検討したが， 同族の betamethasone 17-valerate (BV)および hydrocortisone 17-butyrate (HB)と比べて，とく に問題となるような薬理作用は認められなかった. まず中枢神経系IC対する作用としてADPの高用量 を投与しでも， thiopen talN
aの陸眠時間の延長を 除いては，一般症状，自発運動量，協調運動，鎮痛作 用，抗けいれん作用，正常体湿などに対して全く影響 が認められず，また脳波実験ICおいても有意の作用は みられなかった. 次ζl自律神経系IC対する作用としては，癖膜の収 縮，腸管輸送能，生体子宮運動(非妊娠および妊娠) などには全く影響を与えなかったが，摘出回腸の自動 運動 lζ対する作用として 3 薬物とも1O -6~2XI0-6g /mlの濃度で軽度の抑制を示し，また Ach，BaCl2， 1.0 2.212 2.5 2.5 2.190 3.5 3.0 2.253 4.0 2.5 2.314 3.7 3.5 2.352 4.0 serotoninに よ る 腸 管 収 縮ζl対しでもζれら3薬物 は同様な抑制作用を示した.しかし，乙れらの薬物の 溶解のために用いた溶媒投与でも同様な抑制効果が認 められたことや，グノレココノレチコイドを含む各種ステ ロイドホノレモンが平滑筋抑制作用を有すること (Trethewie， 1964;石田ら1972)を考慮すると， ζれらの作用は非特異的なものと考えて差支えあるま い.同様な結果は摘出子宮でも(発情期および妊娠) 認められたが.oxytocin収 縮IC対しては3薬物とも 影響を及ぼさなかった 循環器系IC対する作用としては， 3薬物の各lOmg /kgを静脈内注射した際 ILI血圧の一過性の下降 (-10 ~40mmHg) と，ときに血流量の軽度減少がみられ ただけで，呼吸，心電図にはほとんど変化が認められ なかった.乙の血圧下降は溶接の静脈内注射によって も同様IC発表するととから，むしろ漆媒そのものの作 用と思われる. 次にその他の薬理作用として，神経筋接合部ζl対し てはどの薬物も全く影響を与えず，角膜反射を指標と した表面麻酔作用も陰性であったが，丘疹法による ADPの浸潤麻酔作用は他の2つの対照薬IC比べて弱 いものの， 3薬物ともかなりの浸瀦麻酔作用を示した. ζのζとは局所の毛級血管の収縮作用 (McKenzie and Stoughton， 1962)や，かつて静脈麻酔薬とし て用いられたステロイド化合物 (hydroxydione， Viadryl)もあるζとから，化学構造的にとの穫の作 用があっても不思議ではない. 主要磁器への作用として調べた胃液分泌，胆汁分a
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肝後能，腎機能，胃腸管刺激作用ならびに血液凝 固時間などについても全く影響は認められなかった. 肝グリコーゲン蓄積作用はグルココルチコイドが抗炎292 同辺良子ほか8名 症作用と共IC本来所有する作用として知られているも ので(和田ら， 1980)，今回用いた3薬物とも対照のほ ぼ2倍という高伎を示したが，ADPと対照薬との問ζl 作用強度の違いはほとんどなかった.なお尿量IC対し てADPのみが有意の増加を来たしたが，用量依存性 がみられなかったζとから，必ずしも特異的な作用と は思われない. 各種性ホノレモン作用IC及ぼす影響を検討した実験 で， ADPが testosteroneによる前立腺，務のうな どの震量増加IC対する抑制， estradioIの子宮重量増 加応対する抑制，さらに幼若ウサギICestradiol前 処置後ζl投与した擦の子宮内膜肥厚などの作用を有す るζとが認められたが， ζれらの作用は他のコJレチコ ステロイドにもあるので(田中ら， 1976; Millonig 田 dYiakas， 1977;和田ら， 1980)， ADPが直接性 ホノレモンIC影響したと考えるより，コノレチコステロイ ド固有の蛋白異化作用などによるものと考えるのが妥 当であろう. 以上のようIC，ADPの一般薬理作用について対照 薬のBVお よ び HBと比較を行ったが， ζれらコノレ チコステロイド本来の作用と思われるもの(好グリコ ーゲン蓄積作用など〉の他は，溶媒による作用などの 非特異的な弱い作用しか認められず，しかも本実験の 多くが皮下注射であるζとを考えると，外用薬として の alclometasonedipropinateの全身作用は，ほと んど顧慮する必要はないもの
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