MEDIA RELEASE • COMMUNIQUE AUX MEDIAS • MEDIENMITTEILUNG https://www.novartis.co.jp 2017 年 9 月 22 日 報道関係各位 ノバルティス ファーマ株式会社 この資料は、ノバルティス（スイス・バーゼル）が 2017 年 9 月 11 日（現地時間）に発表したものを日 本語に翻訳（要約）したもので、参考資料として提供するものです。資料の内容および解釈については 英語が優先されます。英語版はhttps://www.novartis.comをご参照ください。
ノバルティスの第 III 相試験（COMBI-AD）において、「タフィンラー
®」
＋「メキニスト
®」の術後補助療法が、切除術を受けた BRAF V600
遺伝子変異陽性悪性黒色腫患者さんの再発リスクを 53％低減
3 年無再発生存率は、併用療法群が 58％であったのに対し、プラセボ群は 39％ であった1 ステージ III A、B、および C の悪性黒色腫患者さんを含む、事前に設定されたサ ブグループにおいて無再発生存期間（RFS）の一貫した改善が観察された1 副次評価項目である全生存期間（OS）、無遠隔転移生存期間（DMFS）および無 再発期間（FFR）において、臨床的に意義のある改善が示された1 BRAF V600 遺伝子変異を有する患者さんにおいて臨床ベネフィットを実証した 最初の分子標的治療薬の併用による術後補助療法1 COMBI-AD の結果は欧州臨床腫瘍学会学術集会（European Society for Medical
Oncology annual congress）で発表され1、同時にニューイングランド・ジャーナ
ル・オブ・メディシン誌で発表された2 2017年9月11日、スイス・バーゼル発 – ノバルティスは、本日、外科的完全切除後 に「タフィンラー®（ダブラフェニブ）」と「メキニスト®（トラメチニブ）」の併 用療法を受けたステージIIIのBRAF V600E/K遺伝子変異陽性悪性黒色腫患者さん870 名の第III相試験の結果を発表しました1。COMBI-AD試験の結果では、主要評価項目 が達成され、BRAF阻害剤とMEK阻害剤の併用療法を受けた患者さんの再発または 死亡のリスクが、プラセボと比較して統計学的有意に53％減少したことがわかりま した（HR［ハザード比］：0.47［95％ CI（信頼区間）：0.39～0.58］；中央値はそ れぞれ未到達vs. 16.6カ月；p<0.001）。また、この試験で新たな安全性シグナルの 報告はありませんでした1。試験の結果は、マドリードで開催されている欧州臨床腫 瘍学会（ESMO）の会長シンポジウムで本日発表され（抄録番号LBA6）、同時にニ ューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌（New England Journal of
ドイツ、キールにあるシュレースヴィッヒ・ホルシュタイン州大学病院（University Hospital Schleswig-Holstein）の皮膚科学教授であり治験責任医師でもあるアクセ ル・ハウシルト博士（Axel Hauschild, MD, PhD）は次のように述べています。「こ の試験で示された『タフィンラー』と『メキニスト』の併用療法の有効性および忍 容性は、ステージIIIのBRAF V600E/K遺伝子変異陽性悪性黒色腫の治療における重 要な一歩です。これらの前例のない結果は、標的治療薬の併用療法が悪性黒色腫の 術後補助療法における標準治療を変える可能性があることを裏付けるものです」 ノバルティスのグローバル医薬品開発部門責任者兼チーフメディカルオフィサーで あるヴァサント・ナラシンハン（Vas Narasimhan）は次のように述べています。 「限局性悪性黒色腫の患者さんのほとんどは外科手術が治療の選択肢となりますが、 特に、切除後の再発や死亡のリスクが高いステージIIIの患者さんでは、標準治療の 改善が必要です。COMBI-AD試験の結果は、ステージIIIの悪性黒色腫患者さんの重 要なアンメットニーズに応えるものです。私たちは、この結果について世界中の規 制当局と話し合うことを楽しみにしています」 COMBI-AD試験は、外科的完全切除を受けてから12週間以内に無作為割付けされた 抗がん治療歴のないステージIIIのBRAF V600E/K遺伝子変異陽性悪性黒色腫患者さ んにおける「タフィンラー」と「メキニスト」の併用療法を評価しました。患者さ んは、「タフィンラー」（150 mg、1日2回）と「メキニスト」（2 mg、1日1回）の 併用投与（n = 438）またはそれぞれのプラセボの投与（n = 432）を受けました1。 2.8年（中央値）の経過観察後に主要評価項目が達成され、併用療法群はプラセボ群 と比較して、再発または死亡のリスクが有意に53％減少しました（HR：0.47［95％ CI：0.39～0.58］；中央値はそれぞれ未到達vs. 16.6カ月；p<0.001）1。ステージIII A、B、およびCの患者さんを含むすべてのサブグループにおいて、併用療法群の無 再発生存ベネフィットが観察されました。1年、2年、および3年の推定RFSは、プラ セボ群と比較して一貫して高くなりました（1年：88％ vs. 56％、2年：67％ vs. 44％、3年：58％ vs. 39％）1。また、併用療法群は、重要な副次評価項目であるOS の改善を示しました（HR: 0.57［95％ CI：0.42～0.79］；p=0.0006、これは、統計 的有意性を示すために事前に定義された中間解析の閾値p=0.000019を超えませんで した）。さらに併用療法では、その他の副次評価項目として、DMFS（HR：0.51 ［95％ CI：0.40～0.65］）、およびFFR（HR：0.47［95％ CI：0.39～0.57］）に おいても臨床的に意義のあるベネフィットを示しました1。 有害事象は、「タフィンラー」と「メキニスト」併用療法の他の試験と一致し、新 たな安全性シグナルの報告はありませんでした1。併用療法を受けた患者さんのうち、 97％に有害事象が認められ、41％はグレード3/4の有害事象、26％は治療の中止に至 る有害事象でした（プラセボ群はそれぞれ88％、14％、3％）1。 別の試験で、ノバルティスはBRF113928の第II相試験の結果を発表し、転移性疾患 に対し全身治療歴のないBRAF V600E遺伝子変異を有する転移性非小細胞肺がん （NSCLC）患者さんに「タフィンラー」と「メキニスト」を併用投与した場合の有 効性を示しました（抄録番号LBA51）3。「タフィンラー」150 mgを1日2回と「メキ ニスト」2 mgを1日1回投与した36名の未治療患者さんにおいて、全奏効率（ORR） は64％でした（95％ CI：46％～79％）。経過観察期間の中央値が15.9カ月時点にお ける、奏効期間（DoR）の中央値は10.4カ月（95％ CI：8.3～17.9カ月）であり、無 増悪生存期間（PFS）の中央値は10.9カ月（95％ CI：7.0～16.6カ月）でした3。OS
の中央値は24.6カ月（95％ CI：12.3カ月～推定不能）であり、2年生存率は51％
（95％ CI：33%～67％）でした3。これらの試験結果は同時にThe Lancet Oncology
で発表されました4。 試験の結果は、転移性NSCLCに対し、全身治療を受けたことがない患者さん並びに 少なくとも1回の白金製剤をベースとした化学療法を受けた患者さんにおいて、臨床 的に意義のある抗腫瘍活性を実証し、欧州委員会（EC）および米国食品医薬品局 （FDA）による直近の承認を後押ししました。 最も多く認められた有害事象（発現率>20％）は、発熱、疲労、悪心、嘔吐、下痢、 皮膚乾燥、食欲減退、浮腫、発疹、悪寒、出血、咳嗽、呼吸困難でした。 同学会では、下記のような悪性黒色腫における「タフィンラー」と「メキニスト」 の試験に関連した追加のポスターおよび口頭発表も行われました。 切除可能なステージ IIIB/C の BRAF V600 遺伝子変異を有する悪性黒色腫におけ る術前補助療法のダブラフェニブ＋トラメチニブ（D＋T）の第 II 相試験［抄録 番号 1220PD］
METRIC の 5 年目の有効性および安全性の最新情報：BRAF V600E/K 遺伝子変
異を有する進行性または転移性悪性黒色腫患者におけるトラメチニブ vs. 化学療 法［抄録番号 1226PD］ 切除不能または転移性の BRAF V600 遺伝子変異を有する悪性黒色腫の未治療患 者における併用療法の PDR001＋ダブラフェニブ＋トラメチニブとプラセボ＋ ダブラフェニブ＋トラメチニブを比較する第 III 相無作為化、二重盲検、プラセ ボ対照試験（COMBI-i）［抄録番号 1259TiP］ KEYNOTE-022 の最新情報：BRAF 変異を有する進行性悪性黒色腫における一 次治療としてのペンブロリズマブ（pembro）＋ダブラフェニブ（D）とトラメ チニブ（T）の第 I 相試験［抄録番号 1216O］ BRAF V600 変異を有する切除可能なステージ IIIB/C/D の悪性黒色腫における術 前補助療法としてのペンブロリズマブにダブラフェニブとトラメチニブ（D＋T） を併用または併用しない第 II 相無作為化、非盲検試験（NeoTrio 試験）［抄録 番号 1256TiP］ 脳転移を含む実臨床の患者におけるダブラフェニブとトラメチニブの併用療 法：MelBase のフランスでの成績［抄録番号 1255P］ COMBI-AD について COMBI-AD試験は無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第III相試験であり、外科的 完全切除を受けたステージIIIのBRAF V600E/K遺伝子変異を有する悪性黒色腫の合 計870名の患者さんが参加しました。患者さんは、BRAF遺伝子の変異（V600E vs. V600K）およびステージ（IIIA vs. IIIB vs. IIIC）に基づいて層別化され、12カ月間治 療を受けました。 主要評価項目は無再発生存期間（ RFS）でした。副次評価項目には全生存期間 （OS）、無遠隔転移生存期間（DMFS）、無再発期間（FFR）、および安全性が含 まれました。 悪性黒色腫について 世界中で毎年約200,000例の新たな悪性黒色腫が診断されており、このうち約半数に BRAF遺伝子変異が認められます。遺伝子検査で腫瘍にBRAF遺伝子変異があるかど
うかを判定します5,6。悪性黒色腫のために外科的治療を受ける患者さんは、術後に 悪性黒色腫細胞が体内に残っている可能性があるため、再発リスクが高い場合があ ります7。悪性黒色腫の再発リスク低減の手助けをするため、リスクの高い悪性黒色 腫患者さんに術後補助療法が推奨されることがあります7。 「タフィンラー®」と「メキニスト®」の併用療法について 切除不能または転移性のBRAF V600E/K遺伝子変異陽性悪性黒色腫患者さんに対す る「タフィンラー」＋「メキニスト」併用療法は米国、欧州、オーストラリア、カ ナダで承認されています。日本では、「タフィンラー」および「メキニスト」は、 BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫の治療薬として、2016年3月に 承認され、同年6月に発売されました。 「タフィンラー」＋「メキニスト」の併用療法はさらに、米国でBRAF V600E遺伝 子変異を有する転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の治療法として、またEUでは BRAF V600遺伝子変異を有する進行性NSCLCの治療法として承認されています。 「タフィンラー」と「メキニスト」は、非小細胞肺がんや悪性黒色腫に関連する RAS/RAF/MEK/ERK経路のセリン・トレオニンキナーゼファミリーの異なるキナー ゼ、BRAFおよびMEK1/2をそれぞれ標的とします。「タフィンラー」と「メキニス ト」を併用した場合、腫瘍の増殖速度をそれぞれ単剤で用いた場合より抑制するこ とが明らかになっています。「タフィンラー」と「メキニスト」の併用療法につい ては、現在、この併用療法をがん腫横断的に評価するための臨床試験プログラムが 世界中の試験施設で進行中です。 承認されている適応症以外では、「タフィンラー」と「メキニスト」の併用療法の 安全性および有効性のプロファイルは確立されていません。 「タフィンラー」および「メキニスト」は、BRAF V600遺伝子変異の切除不能また は転移性悪性黒色腫患者さんの治療薬としてそれぞれ単剤で、米国および欧州を含 む世界60カ国で承認されています。日本でも、「タフィンラー」は単剤として、 「メキニスト」は「タフィンラー」との併用において、承認されています。 「タフィンラー®」＋「メキニスト®」併用における安全性に関する重要な情報 「タフィンラー」と「メキニスト」の併用投与により、重篤な有害事象が起きる可 能性があります。 「タフィンラー」と「メキニスト」の併用療法は、BRAF遺伝子の変異を有する患者 さんの治療薬としてのみ使用できます。BRAF遺伝子変異がなく、RAS遺伝子変異を 有する患者さんにBRAF阻害剤を投与した場合、細胞増殖のリスクがあるため、医師 は治療を開始する前に検査を行う必要があります。 また、BRAF阻害剤を単剤療法で使用したことのある患者さんの場合、わずかですが 「タフィンラー」と「メキニスト」の併用療法の有効性が低いことを示すデータが あるため、他の治療法を検討する必要もあります。 「タフィンラー」単独投与、または「メキニスト」との併用投与により、新たなが ん（皮膚がん、およびその他のがん）が発現する可能性があります。新たな病変、
既存の皮膚病変の変化、その他の悪性腫瘍の徴候と症状が認められた患者さんはす ぐに医師に報告してください。 「タフィンラー」と「メキニスト」の併用投与、または「メキニスト」単独投与に より、重度の出血を引き起こし、死に至る可能性もあります。患者さんは、頭痛、 めまい、脱力感、咳に血や血の塊がまじる、血またはコーヒー残渣様の吐物の嘔吐、 赤または黒いタール状の便、その他なんらかの異常な出血の徴候が認められた場合 は、すぐに医師に報告し適切な処置を受けてください。 それぞれの単独投与、または「タフィンラー」と「メキニスト」の併用投与により、 失明に至ることもある重篤な眼障害が起きる可能性があります。患者さんは、視力 低下、失明またはその他視覚の変化、色の付いた点が見える、ハロー（物体の周り にぼやけた輪郭が見える）、眼痛、眼の腫れや赤みなどの眼障害の症状が認められ た場合は、すぐに医師に報告してください。 「タフィンラー」単独投与、または「メキニスト」との併用投与により、発熱が起 きる可能性があり、重篤化する場合もあります。発熱の発現頻度や重症度は「タフ ィンラー」と「メキニスト」を併用投与した場合により高くなる可能性があります。 発熱は、悪寒または悪寒戦慄、過度な体液喪失（脱水）、低血圧、めまい、腎障害 を伴う場合があります。ダブラフェニブ投与中に38.5oC（101.3oF）を超える発熱が 認められた患者さんは、すぐに医師に報告してください。 「タフィンラー」と「メキニスト」の併用投与、または「メキニスト」単独投与に より、心ポンプ機能に影響を与える可能性があります。投与開始前および投与中は 患者さんの心機能検査を行う必要があります。患者さんは、動悸、息切れ、足首や 足の腫れ、意識朦朧などの心臓障害の症状と徴候が一つでも認められた場合は、す ぐに医師に報告してください。 「タフィンラー」単独投与、または「メキニスト」との併用投与により、腎機能障 害または腎臓の炎症を引き起こす恐れがあります。腎機能障害は、発熱患者、また は体液喪失量が多い患者さんに多く認められます。38.5oCを超える発熱、尿量減少、 疲労、食欲不振、下腹部または背部に不快感が認められる場合、すぐに医師に報告 する必要があります。「タフィンラー」は腎機能不全（クレアチニン> 1.5 x ULN） の患者さんを対象とした試験が行われていないため、腎機能不全の患者さんに使用 する場合は注意が必要です。 「タフィンラー」を「メキニスト」と併用投与、または「メキニスト」単独投与に より、肝機能障害を引き起こす場合があります。疲労、食欲不振、黄色皮膚、暗色 尿、腹部不快感が認められる場合があります。肝機能障害は、血液検査により評価 する必要があります。このような症状が認められた場合は、医師に報告してくださ い。中等度から重度の肝機能障害患者さんに「タフィンラー」または「メキニスト」 を投与する場合は注意が必要です。 高血圧の既往の有無にかかわらず、「メキニスト」を「タフィンラー」と併用した 患者さん、または「メキニスト」を単独で使用した患者さんの血圧上昇が報告され ています。「メキニスト」を投与する場合は血圧を監視し、必要に応じて標準療法 により高血圧をコントロールする必要があります。
「タフィンラー」を「メキニスト」と併用投与、または「メキニスト」単独投与に より、肺組織の炎症を引き起こす恐れがあります。息切れや咳など、肺の新たな症 状や悪化、あるいは呼吸の問題が認められた場合は医師に報告してください。 「タフィンラー」を「メキニスト」と併用投与、または「メキニスト」単独投与に より、副作用として発疹が多く観察されます。また、「タフィンラー」を「メキニ スト」と併用投与、または「メキニスト」単独投与により、その他の皮膚反応が起 こる可能性もあります。これらの皮膚反応は重症化することがあり、病院での治療 が必要となる場合があります。患者さんは、辛いまたは継続する皮疹、ざ瘡、手や 足の赤み、腫れ、剥け、または圧痛、皮膚の赤みなどのいずれかの症状が認められ た場合は、すぐに医師に報告してください。 「タフィンラー」を「メキニスト」と併用投与、または「メキニスト」単独投与に より、横紋筋融解症と呼ばれる筋破壊を引き起こす恐れがあります。筋肉痛、筋肉 の圧痛、筋力低下、筋腫脹が認められた場合は、すぐに医師に報告する必要があり ます。 「タフィンラー」単独投与、または「メキニスト」との併用投与により、膵臓の炎 症（膵炎）を稀に引き起こす恐れがあります。原因不明の腹痛がある場合は直ちに 検査し、過去に膵炎に罹患した後で「タフィンラー」の投与を再開する場合は、注 意深く監視する必要があります。 「タフィンラー」を「メキニスト」と併用投与、または「メキニスト」単独投与に より、腕や脚に血栓を生じることがあり、これらが肺に運ばれ死に至る可能性もあ ります。患者さんは、胸痛、突然の息切れまたは呼吸困難、腫れを伴うまたは伴わ ない脚の痛み、腕や脚の腫れまたは冷感や蒼白を感じた場合はすぐに医師に報告し、 適切な処置を受けてください。 「メキニスト」は単剤投与でも「タフィンラー」との併用投与でも、胃や腸に穴が 開く（胃腸穿孔）リスクが高まる可能性があります。「メキニスト」単剤投与また は「タフィンラー」との併用投与は、胃腸穿孔のリスクが認識されている医薬品の 併用を含め、胃腸穿孔のリスク因子のある患者さんでは慎重に使用しなければなり ません。 「タフィンラー」および「メキニスト」は、いずれも胎児に悪影響を及ぼす可能性 があります。また、「タフィンラー」によりホルモン避妊薬の効力が失われる場合 があります。 「タフィンラー」と「メキニスト」の併用療法で最も多く認められた副作用には、 発熱、悪心、下痢、疲労、悪寒、頭痛、嘔吐、関節痛、高血圧、発疹、咳嗽などが あります。発熱の発現頻度と重症度は「メキニスト」を「タフィンラー」との併用 下で投与した場合に高くなります。 辛い副作用が起きたり、副作用が継続する場合は医師や薬剤師に報告してください。 「タフィンラー」と「メキニスト」の併用投与により、上記以外の副作用が起きる 可能性もあります。詳細については医師や薬剤師にお問い合わせください。
「タフィンラー」と「メキニスト」の併用投与は、医師・薬剤師の指示に厳密に従 って行ってください。医師の指導なしに用量を変更したり、服用を中断したりしな いでください。「メキニスト」は1日1回（朝または夕方、「タフィンラー」と同じ 時間に）のみ服用し、「タフィンラー」は約12時間間隔で服用してください。「タ フィンラー」＋「メキニスト」は食事の1時間以上前または食後2時間以降に服用し てください。「タフィンラー」を服用し忘れた場合、6時間以内に次の投与スケジュ ールがくる場合は、飲み忘れた分を服用しないでください。「タフィンラー」カプ セルは開けたり、潰したり、かみ砕いたりしないでください。「メキニスト」を服 用し忘れた場合、12時間以内に次の投与スケジュールがくる場合は、飲み忘れた分 を服用しないでください。 免責事項 本リリースには、現時点における将来の予想と期待が含まれています。したがって、 その内容に関して、また、将来の結果については、不確実な要素や予見できないリ スクなどにより、現在の予想と異なる場合があることをご了解ください。なお、詳 細につきましては、ノバルティスが米国証券取引委員会に届けております Form20-F をご参照ください。 ノバルティスについて ノバルティスは、ヘルスケアにおける世界的リーダーです。革新的な新薬、アイケ ア（眼科用医療機器、コンタクトレンズなど）、高品質かつ安価なジェネリック医 薬品など、幅広い分野の製品を提供しています。ノバルティス グループ全体の 2016 年の売上高は 485 億米ドル、研究開発費は 90 億米ドル（減損・償却費用を除くと 84 億米ドル）でした。スイス・バーゼル市に本拠を置くノバルティスは約 119,000 人の社員を擁しており、世界 150 カ国以上で製品が販売されています。詳細はホー ムページをご覧ください。https://www.novartis.com 参考文献
1. Hauschild A, Santinami M, Long GV, et al. COMBI-AD: Adjuvant Dabrafenib (D) Plus Trametinib (T) for Resected Stage III BRAF V600E/K–Mutant Melanoma. Abstract #LBA6. 2017 European Society of Medical Oncology (ESMO), September 8-12, 2017, Madrid, Spain.
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