Title Pyrrolnitrin の全合成 Author(s) 田中, 邦彦 Citation Issue Date Text Version none URL DOI rights Osaka University Knowl

(1)

Title

Pyrrolnitrinの全合成

Author(s)

田中, 邦彦

Citation

Issue Date

Text Version none

URL

http://hdl.handle.net/11094/29846

DOI

rights

Osaka University Knowledge Archive : OUKA

https://ir.library.osaka-u.ac.jp/repo/ouka/all/

(2)

中邦

<

10 >

彦氏名・(本籍) 田学位の種類学位記番号学位授与の日付学位授与の要件学位論文題目論文審査委員ひこ薬学博士第 1 562 号

昭和 43 年 12 月 18 日

学位規則第 5 条第 2 項該当 pyrrolnitrin の全合成 (主査) 教授堀井主主_I=l (副査) 教授吉岡一郎教授桝井雅一郎教授田村恭光論文内容の要旨

c

)

1964年，有馬・今中らは Pseudomonas 乃，rocinia から Tη'choρryton ，乙著効を示す新抗生物質を

分離し， Pyrrolnitrin と命名した。有馬・今中らは本抗生物質の IR， NMR および乙れが酸化により E および皿を生じることなどから，これに I 式を提出した。

Oo

CI

C

q

l

ogyN-

下0、=N2='「、Co

l

H

I

ひCOOH

I

T -A , ••••

P

y

r

o

l

n

i

t

r

i

n

(1) は独特の構造をもち，両芳香核の聞に大きい立体障害をもっ興味ある化合物である。著者は pyrro

l

n

i

t

r

in

,

3 -(

2 -

n

i

tro-3一chlorophenyl)-4一chloropyrrole

(

1

)，の全合成に成功し，有馬らの提出した構造式が正しいことを証明した。さらに，

P

y

r

o

l

n

i

t

r

i

n

(1) の数程の別途合成法を研究した結果，その経済的な合成法を見出し，それと共に 3-arylpyrrole 類に関するいくつかの新しい知見をえることができた。〔本論〕

P

y

r

o

l

n

i

t

r

i

n

(

1

)を合成するには，活性な両 α一位が適当な保護基で置換された 3-ary

1

pyrrole 体

(3)

-228-を合成し，その 4一位をクロノレ化した後に両 α一位の保護基を除去する方法が適当であると考えた。著

者はこれに相当する化合物として chart 1 に示す 2，

5 -

d

i

m

e

t

h

y

l

-

3 -

(

2 -

n

i

t

r

o

-

3 -

c

h

l

o

r

o

p

h

e

n

y

l

)

-

p

y

r

ｭ

r

o

l

e

(X) をえらび，まずその合成法を検討した。

2-nitro-3一chlorobenzoic acid から malonic e8ter 合成法を用いて製した 2-

n

i

t

r

o

-

3 -

c

h

l

o

r

o

a

c

e

t

o

ｭ

phenone

(N) を Neber

r

e

a

r

a

n

g

e

m

e

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t

Iとより，その oxime 体 (V:R=H)λ， tω08y討l 体 (V:

R =

SOα2 〈二〉〉一 CH

3ρ)

を経て aminoac仰hen∞

non

∞ne 体(刊)叫いた。次いで Kn

む匂n町

1

いて，この aminoacetophenone 体 (VI)と ethyl acetoacetate の縮合をおこない pyrrole 体 (W)

Chart 1

ひCOCH3

ひ

c

ー

CH

3 。

W

C1

N02

C1

N02

ÌÓ7rγ寸γC∞…

O

"

、 N ノAヘ'CH

₃

CH3

COCH2

COOC2

H

s

CH

z

NH2

.HCl

H

C

0

3 H

O

F u pu 、

11111lψ

仇一戸

I

れ N NVρ え『、 =c 応 TZ 反

α

、グ-、、

H

h

C 4 .mI 旧

叩払

d

M

C

N

1L ワ品つ叫四

V

I

四

1 N02

lli~~~

H2

S04

CH3

H3

C

"

_

N

H

立

-C02

C1H3d4CN2

-CH3

H

(4)

。，“ p ｭ

O

H

F U

H

C

N

H

Il ・ーー ψv

E

H

2

0 H

o

h

-e l

i c

-c

一。

2

H

2

0

2

_,.,

Chart

び?H2

班 ~ 司、、

O

_l

H2

C

l

N0

2

Me

2N~OCH2NM

1 .

CH

3

1

2 .

NaBH4

4三

ぺりCHーCH2

ひTH-1H2

X V

NH:

C 1 N0

2

怯な

_CH

H

X N

x

v

m

X

その

methiodide を NaBH₄ 還元して，

2 ,

5 -

d

i

m

e

t

h

y

l

-

p

y

r

o

l

e

c

a

r

b

o

x

y

l

i

c

ester 体(噛)を得ることがで

きた。四は濃硫酸と処理することにより加水分解して pyrrolecarboxylic acid 体(]x )とし，

2 -

d

i

m

e

t

h

y

1aminomethy

1 体とし，により

Mannich r

e

a

c

t

i

o

n

ここに得た刊をを合成した。その脱炭酸によって dimethy1pyrro1e 体 (X) を合成することができた (chart 1) 。又， 2-nitro-3一ch10ropheny1pyruvic

a

c

i

d

(刃)の H

₂

0

₂

酸化により得られた苅を用い，

M

a

1

0 n

i

c

ついで

ester 合成法により 2-nitro-3一chloropheny

1 a

c

e

t

o

n

e

(XII1) を得た。 XII1 を propargy1 化，

の条件で閉環して，上の方法と同じ dimethy1pyrro1e 体 (X) を合成することができた。更に又，

2 -

n

i

t

r

o

-

3 -

c

h

1

0 r

o

p

h

e

n

y

1 p

y

r

u

v

i

c

a

c

i

d

(珂)から後述の新 pyrro1e 合成法を用いて pyrro1e

P

a

1 Knorr r

e

a

c

t

i

o

n

これを

2 ,

5-hexanedione 体 (XV) とし， hydration して

その bis-Mannich

b

a

s

e

(XVII1) の bis-methiodide の NaBH

₄

還元により体 (XVII) を合成し，同ーの dimethy1pyrro1e 体 (X) を合成した (chart 2) 。 (X) に 7 モノレ比以上の S02C12 を氷酢およびこ乙 lこ得られた dimethy1pyrro1e 体(医) さて，その sol-ß-位および両 methy1 基がクロノレ化を受けて中間体 (X1X) を生じ，

vo1ysis により dicarboxy1ic acid体 (XX) が得られた。

この XX は脱炭酸により 3-(2-nitro-3一ch10ropheny1)-4-chloropyrro1e (1) を生じ，酸中作用させると，これは天全合成の目的然の Pyrro1nitrin と混融して融点の降下を示さず，

IR

,

UV

,

NMR も全く一致して， -230 ーを達することができた (chart 3) 。

(5)

C

h

a

r

t

3 C

l

N0

2

¥__/11 ¥

¥

S02CI2

、ーー・晒.， 11 \ 、 ‘、、』 11

、、....-H

₃

C

/

'

¥

.

N

/、 CH₃

H

ハ_U3

H

0

.， F し

j

F し

H

C

l

.

N0

2 て ~Cl C1

₃

C"'" 、 N

/"'CCl

3

H

X

S02C12

C}

N0

2 て ~← CI

HOOC/'-N/'-COOH

H

庇

x

XLX

-C0

2

CI

N02

うてアヲ~CI 、 N'

H

I

著者は Pyrrolnitrin

(

1 )

の全合成およびその経済的合成法の研究の際に種々の pyrrole 閉環反応を研究した。その際，

c

h

a

r

t

4 に示す pyrrole 閉環反応の開拓に成功した。

(a)--(c) は Pomeranz

F

r

i

t

s

c

h

i

s

o

q

uinoline 合成法を pyrrole に応用した新 pyrrole 閉環反応で

ある。この反応では原料物質 (XI，

XXII

,

XIII) の構造の相違により (a)，

(b),

(c)夫々の反応に特長が

みられた。この新聞環反応の発見により chart 5 に述べる Pyrrolnitrin (1 )の別途合成法が可能になった。

(a) は Hantzsch reaction の拡張である。この反応では ethyl acetoacetate の代りに刃を用いるこ

とに成功した。十

H

!ハ U 2H 一 00 仏 clclc

一。

a

E

C

h

a

r

t

4 C

l

N0

2

CH(OEt)2 一一読 I \_Jγーも

I

A ，..ハ口 lHOOC/"'N/

刊 2AcoNa叩ρH

N

H

₂

r

e

f

l

u

x

XXI

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C

I

N0

2 、、 _(/

¥

.

_,

、 / w--・宅、ー CO? 一-11 ，弘ー、 N/

H

X四

(6)

Chart

4

(続)

Cl¥

,.

N02

T T "

CJ

N02

ゎ

Cl

.N02

〉ぺ

-_H₂_{0::::::"._ )rー{.}

-

_{PPE__}

_'>rイー

(

b

)

ぞ

_{~VI J_:l}

ラー CH2

+

₁

XV

l

.

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(

~(""， u

(""'U(I¥(""'U

\グ、ー-.n,'.1. ~ノ...

CH

CH(OC2

H

₅₎2 て yγ吋一一 11 ~J/ ~T ¥¥

CO

_{C - N}

;

:

' T

r

'

.

T T /ヘ N/' -CH2 ‘A司，

￨

2

5 H

'--'U~

C2

H

5

00C H

COOC2H

5

x

n

X

I

XXIV

とう

c

C~

、

2

N

F

(c)

_~SH2

₊

_XV

l

AcOJLHzC

ケ'JO

_NaOH

>

CO

_-

AcONa .3H2

0 r

e

f

l

u

x

_H

CH3

C

OCH3

X

l

I

XXV

XX

V

l

¥

I

l

1

1 l

J

z

-M

N

H

OKIUH 、 NJ も\〆 /C 「一一 O l け/巴 0 2 、/て H

r

I

l

i

-k

一口川

ρ

一 NH

2

0 H

H

c l

l c

p u

+

HO 日、山 .puli-pula-ハし

一。

、け u

-C0

2

o

H

E

XXI

X 四

N0

2 F

_一、

/CH2COOCH ョ

Cl

-

k

'

Y

-

COCHO

+

AcN

(e)

'--'1 ~

、-〆'"

CH2

COOCH3

NO

z•

t

e

r

t

- BuOK Cl

-

'

1

~ 云ヨー、--1 11 ¥¥ /、 N~

CH3

00C H COOCH3

X

V

I

X

V

l

I

XX

l

X

(e) は benzil を用いる同種反応を arylglyoxal 体 (XXVII) に拡張したものである (pyrrolni

t

r

i

n

(

1

)の異性体の合成法〉。

c

h

a

r

t

4 で閉環に成功した pyrrole 体 (XVII， XXIV および XXVI) を用いて，

c

h

a

r

t

5 に示す数種の反応経路により pyrr叫nitrin

(

1

)の別途合成法を完成した。

(7)

c

h

a

r

t

5 に示す殆んどの反応経路は chart

1

,

2

, 3 に示された各反応経路と同様に，日一arylpyrrole F一位をクロノレ化し，最後に両体の両 αー位を CH

₃

-，ーCOOR，ーCHO の組合わせにより保護した後， a一位の保護基を除去する方法によるものである。

2 -p

y

r

o

l

e

c

a

r

boxy l

a

te 体 (XXIV) の特殊な性質 z~

ﾙ

.

:

-

r一\ ::r::

バミ ij じれ 5r1Jよ

:

A M J u

d

J32::

,

323hodFU5

522 一?zz?zz-?zz 一→3口~ ~Z :C

\ー」云\_j Z\_[ 、J 之、b-l

'

u

z 、_j

I

Z

¥

.

_

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i

宍巴 4

5Z 己一月

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宮

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7 " =-_同注目/

f

> JH ただ，

c

h

a

r

t

5 最左端の反応経路は例外であり， zoJ 』 U N { U C U H P M H Z h -zuJ 』 i NOZ4 、一一 U tn γ 同司同{一 U /' :-: >< N{UN()ω

(8)

を利用したものである。

これ等，各反応経路を比較・検討の結果 chart 5 の XXIV から XXX を経由する反応経路が経済的な Pyrrolnitrin

(

1

)の合成法であることが明らかになった。

本研究において得られた仕引・ylpyrrole 類の化学に関する主な知見は次のとおりである。

o

c

h

a

r

t

4 の aminoacetal を用いる新 pyrrole 閉環反応に関する知見。

。 pyrrolecarboxylic acid 体 (XXI， XLI') は室温・エーテ Jレ中 CH

₂

N

₂

によりエステ Jレ化されるの

みであるが，

h

a

l

f

ester 体 (XXXVIII) はエステノレ化と共に容易に N-methylation を受ける。

C

l

N0

₂

H

O

C

'

.

N

/

Cl N02

.

. ... N/"'-COOH

H

Cl

N0

2

C

2

H

s

O

C

"

N

/

.

COOH

H

X

I

XL

I

'

_x

_v

_m

。 XXIX は氷酢中 S02C12 !とよりイオン反応機構でクロ Jレ化されるが XXXIX ほラジカ Jレ機構によつてのみクロノレ化される(立体障害)。

N0

2 Cl-吋'hr---n.

CH

3

0

0 C

'

.

N

/

"COOCH

3

H

XXIX

守 Cl N0₂

C

,H

5;;O

…

H

XXXIX

。 dhart 5 の pyrrolecarboxylic ester 類 (XXX，

XXXVII

,

XL

,

XLIV および XLVI) は濃硫酸と

加熱すると一挙に Pyrrolnitrin

(

1

)をあたえる。。 pyrrolecarboxylic

e

s

t

e

r

(XXIV) は S02C12 により選択的に 8一位にクロノレ化を受ける。

(

c

h

a

r

t

5 )

論文の審査結果の要旨ピロノレニトリンは有馬らにより単離され構造も決定された抗生物質で水虫に著効を奏する。田中はこれを合成してその化学構造を合成的に確証し，更に研究を進めて醸酵法よりも経済的に有利な合成法を確立した。尚併せて p v ピロノレ環の合成方法について 2--3 の新知見を得た。

H

ピロルニトリン