栄養について改めて考える

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栄養について改めて考える

慈恵ICU火曜勉強会

2013年4月2日

井澤純一

(2)

近年の大きな流れ

• 2001年NEJM IIT (van den Berghe)

• 2003年Canadian Practice Guidelines (CPG)

• 2006年ESPEN EN guidelines

• 2009年ASPEN/SCCM guidelines

• 2009年ESPEN PN guidelines

• 2010年NEJM NICE-SUGAR

• 2011年NEJM EPaNIC study

• 2013年Lancet SPN

(3)

ガイドラインでは

ガイドライン 米国 (SCCM/ASPEN) Grade A-E ヨーロッパ (ESPEN) Grade A-C カナダ (CCPG) 推奨エネルギー 25-30kcal/kg/day BMI>30: 11-14kcal/kg/day以下 (grade D) 肥満症例においては間接カロリメトリーを推奨 (grade E) 急性期: 20-25kcal/kg/dayを超えない (grade C) 回復期: 25-30kcal/kg/day (grade C) PN: 間接カロリメトリーを推奨 (grade B) 記載なし間接カロリメトリーと推定計算式の優劣を示す十分なデータはない投与経路血行動態が安定していれば EN (grade C) ENの開始にあたって腸音や排便などの確認は必須ではない (grade B) 血行動態が安定していれば EN ENを「強く推奨」 PNとの併用は否定

EN開始時期 EN: ICU入室後24－48時間以内に開始 (grade C) その後48-72時間かけて目標投与量へ移行する (grade E) 1週間以内に目標量の50‐65% 以上を達成することは臨床的に有益 (grade C) 24時間以内に開始 (grade C) 投与量が目標に達しない場合にENに加えて supplemental PNを検討 (grade C) ICU入室後24‐48時間以内の開始を「推奨」できる限りENで PN開始時期 ENが不可能な場合に7日以降に開始，目標エネルギー量の 80%を目標とする (grade C) ENが不可能な場合に2日以内に開始 (grade C) PN自体推奨されていない

タンパク質 EN: BMI 30-40なら2.0g/kg IBW 以上，BMI 40以上なら2.5g/kg IBW以上投与する (grade D)

PN: アミノ酸は1.3-1.5g/kg

(4)

(5)

EPaNIC: NEJM 2011

• ベルギー，7ICU，オープンラベルRCT

• 登録期間は2007年8月-2010年11月

• NRSが3以上でBMI17以上の症例を割り付け

– Nutritional Risk Screening: 3以上で低栄養のリスクを示唆する

とされ，高いほど栄養状態が悪い

• Early PN群

– ESPEN guidelinesに基づき，ICU入室後48時間以内にENに加え

PNを開始

• Late PN群

– ASPEN/SCCM guidelinesに基づき，ICU入室後8日目にPNを開始

N Engl J Med. 2011;365:506.

5

(6)

(7)

死亡率に差はなし，そもそも死亡率が低いICU

ICU滞在期間はEarly群で増加

感染の合併はEarly群で増加

低血糖の頻度はLate群で増加

(8)

EPaNIC: NEJM 2011

• Post hoc subgroup analysis

• 術後で早期ENが禁忌となった517例においても，Late

PN群で感染合併率は低く (Late vs. Early: 29.9% vs.

40.2%, P=0.01)，ICU生存退室の可能性が高まった (HR,

1.20; 95%CI, 1.00-1.44)

• 最初の1週間はPNの併用を手控える戦略が有用と考

えられた

N Engl J Med. 2011;365:506.

8

(9)

Agenda

• Introduction-これまでの流れ

• Early ENは有効か？

• Trophic feedingは有効か？

• (S)PNは有効か？

• 蛋白投与量は予後に関連するか？

9

(10)

(11)

Early ENという言葉の注意点

• 上記の研究は一見早期開始 vs. 晩期開始の比較のよ

うに見えるが・・・

– 栄養の開始タイミングは両群で同じ (人工呼吸開始初日)

– 初日から目標投与量をFull (Early) で開始するか，Trophic

(Late) で開始するかの比較

– Full vs. Trophic feeding

• 他にも，どのタイミングをもって早期というのか，

についても明確な定義は存在しない

– 24時間？48時間？

JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2002;26: 174.

(12)

Acutely ill patientsに対する効果

• Early ENを36時間以内に開始されたものと定義

• 死亡，感染率低下を示した

Early EN

Late EN

Mortality

Crit Care Med 2001; 29:2264.

(13)

腸管手術後患者に対する効果

• 消化管術後24時間以内に開始されたものと定義

• 吻合不全を増やさず，死亡率低下を示した

Early EN

Late EN

Mortality

吻合不全

J Gastrointest Surg . 2009;13:569. 13

(14)

ガイドラインでは

(15)

Early ENは有効か？

• 米国，多施設ICUデータベースを用いた後

向き研究

• 2日間以上人工呼吸を要した4049症例

• Early feeding (N=2537)

– 人工呼吸開始から48時間以内にENを開始

• Late feeding (N=1512)

– それ以外

• 入室時重症度分類でより重症群

(1

st

_{ 4}

th

_{= APACHEII≥25) ほど，}

Early feeding群でICU死亡率，病院死亡率

共に低い

CHEST 2006;129:960.

15

(16)

• 4049例中2528例で

Propensity matching

• Early群でICU死亡率，病

院死亡率共に減少

• しかしEarly群でVAPが多

かった (12.9% vs. 9.5%)

(17)

本研究のまとめ

• 人工呼吸開始から48時間以内に開始する “Early

feeding” で死亡率が減少する可能性

• より重症な患者群で恩恵がある可能性

• 一方で，”Early feeding” がVAPの発生を増やす

可能性

• 本研究では，各群の栄養投与量については調

査していない

CHEST 2006;129:960.

(18)

Meta-analysisは？

• Early ENを「受傷またはICU入

室から24時間以内に開始さ

れたもの」と定義

• グルタミンやアルギニンを添

加したいわゆるimmuno-nutritionは含まない

• 6つのRCTを解析

(19)

• 24時間以内に開始するEarly EN群で死亡率

が減少

• 肺炎もEarly群で減少

Mortality

Pneumonia

Early Late

19

(20)

Early ENは有効か？

• 定義にばらつきあり

• 24時間以内-48時間以内に開始するEarly EN

は予後を改善する可能性

• ただしVAPが増えたという研究もあり

• 基本的には有用と思われるが，初期投与量

については不明

(21)

Agenda

• Introduction-これまでの流れ

• Early ENは有効か？

• Trophic feedingは有効か？

• (S)PNは有効か？

• 蛋白投与量は予後に関連するか？

21

(22)

(23)

ガイドラインでは

(24)

JPEN 2002

• 米国，単施設，前向き，非盲検

• 内科系ICUにおいて24時間以上人工呼吸を要すると

見込まれた症例を割り付け

• Full feeding群：入室日が奇数の場合に割り付け

– 推定必要栄養量をday 1からENで投与

• Trophic feeding群：入室日が偶数の場合に割り付け

– Day 4までは推定必要栄養量の20%のENを投与

– 推定必要栄養量をday 5からENで投与

• ENが禁忌と考えられる場合や，NSTにより入室前から

低栄養が存在すると判断された場合などは除外

JPEN 2002;26:174 .

(25)

• Full feeding群でカロリー，蛋白投与量が増加

カロリー

蛋白

(26)

• 人工呼吸期間が

Full feeding群で増

加

• VAPの発生がFull

feeding群で増加

• ICU滞在日数，抗

菌薬使用日数が

Full feeding群で

増加

• 死亡率に差を認め

ない

• CDADがFull

feeding群で増加

(13.3% vs. 4.0%;

P=0.042)

(27)

CCM 2011

• 米国，単施設の2ICU，オープンラベル，RCT

• 2003年8月-2009年1月

• 急性呼吸不全を呈し，72時間以上人工呼吸を要する

と見込まれた200症例で，人工呼吸開始から6日間割

り付け

• Trophic群 (10mL/h)

• Full-energy EN群

– 必要栄養量 25-30kcal/kg/d, 蛋白質 1.2-1.6g/kg/d

• Primary outcome: day 28までのventilator-free days

Crit Care Med. 2011; 39:967.

(28)

Full-energy feeding

に到達するための

プロトコール

(29)

• Full群で栄養投与量が多かった

• Ventilator-free daysは差を認め

ない

• 最初の6日間では，Trophic群で

下痢が少ない傾向 (19% vs.

24%; P=0.08)

• 胃内容物残存量>300mLのエピ

ソードTrophic群で減少 (2% vs.

8%; P<0.001)

Ventilator-free days

29

(30)

• 病院死亡率に差を認めなかった

Trophic vs. Full: 22.4% vs. 19.6%, P=0.62

• 介助の要否に関わらず，リハビリ施設ではなく在宅退院できた患

者の割合はFull群の方が多かった

Full vs. Trophic: 68.3% vs. 51.3%, P=0.04

• 短期的にはTrophicで十分な可能性，ただし初期栄養投与量が長

期的に与える影響は考慮されうる

(31)

Am J Clin Nutr 2011

• サウジアラビア，単施設，オープンラベル，2x2 RCT

• 2006年4月から2008年1月

• 48時間以上ICUに滞在が見込まれた症例を2x2デザインで，以下

のように割り付け

– 強化インスリン療法群 (IIT; 80-110mg/dL)

vs. 従来治療群 (CIT; 180-200mg/dL)

– Target feeding群: 通常必要量の90-100%を投与

vs. Permissive underfeeding群: 通常必要量の60-70%を投与

• 蛋白必要量

– 患者の状態や原疾患に応じて0.8-1.5g/kgと設定

– Permissive underfeeding群の蛋白低栄養 (protein malnutrition) を避

けるため，追加の蛋白質製剤を加えた

• Primary outcome: 28日死亡率

Am J Clin Nutr.2011;93:569.

(32)

• ほぼ100%人工呼吸症例

(33)

• 日々の栄養投与量は

Target群で多い

Permissive vs. target;

1066.6 vs. 1251.7 kcal

• 蛋白質投与量は

Permissive

underfeeding群でも同

程度

Permissive vs. target;

47.5 vs. 43.6 g

カロリー

蛋白質

33

(34)

• Secondary outcomes

– Permissive群でICU滞在期間が減少傾向

– Permissive群で赤血球輸血量が減少

(35)

• 28日死亡率に差を

認めない

• 病院死亡率は

Permissive群で有意

に低下

35

(36)

Am J Clin Nutr 2011 まとめ

• 28日死亡率に差は認められなかったが，60-70%程度のPermissive underfeeding群で病院

死亡率が減少

• 最初の7日間はより少ない投与カロリーの方

が予後を改善させる可能性

• この研究では追加の蛋白質製剤を用いてお

り，蛋白投与量が両群で同程度であった

Am J Clin Nutr.2011;93:569.

(37)

EDEN: JAMA 2011

• 米国，ARDSネットワーク44ICU, オープンラベルRCT

• 2008年1月-2011年4月

• ALIで人工呼吸を要し48時間以内であり，EN開始予定の成

人1000症例

• 1000例のALI患者(最初の272名は2x2デザインでEDEN-

OMEGA研究として施行)

• Trophic enteral feeding群：10mL/h (10-20kcal/h)を6日間

• Full enteral feeding群：25mL/hで開始し，プロトコールに

則って非蛋白カロリー25-30kcal/kg/d，蛋白質1.2-1.6g/kg/dをターゲット

• Primary outcome: 28日間のventilator-free days

• Intention to treat analysis

JAMA. 2012;307:795.

(38)

• 6日間の栄養投

与量はFull群で

多い

– 400kcal vs.

1300kcal

– 25% vs. 80%

• Day2, 3の消化

管不耐の発生

はTrophic群で

減少

1日当たりに消化管不耐を起こした患者割合

38

(39)

• Ventilator-free daysは両群で差を認

めない

• 60日死亡率も差を認めない

• その他，VAP等の感染症の発生も差

を認めない

Survival

Hospital discharge

39

(40)

EDEN その後: BMJ 2013

• EDENでは，短期予後にはTrophic feedingが与える影響は

明らかではなかった

• Trophic feedingでは蛋白質制限がかかるため，筋肉喪失，

長期筋力低下，機能予後低下につながる可能性がある

• EDEN後の追跡調査

– 6か月，12か月時点の身体機能，QOL，活動性，精神症状，認

知機能，雇用状況を調査

– 元々認知力低下がある，英語を話せない，ホームレス，18歳未

満は除外

BMJ 2013;346:f1532.

(41)

• EDENで生存した951患者のうち，本研究で基準を満たした

のが796名

• そのうち508名 (64%) が12か月時点で生存

• 12か月時点の生存率

– Trophic vs. Full: 65% vs. 63%, P=0.63

• 機能予後的評価についてもほぼ差を認めなかった

Survival

41

(42)

EDEN まとめ

• 人工呼吸を要したALI患者の初期栄養投与と

してターゲットの25%程度のTrophic feedingを

行っても短期予後に悪影響を与えなかった

• むしろ消化管不耐の発生は減少

• 長期的に見ても生命予後に差は見られず，

機能予後的にも差は見られなかった

(43)

Trophic feedingは有効か？

• JPEN 2002: Trophic > Full

– 人工呼吸期間，VAP，ICU滞在日数，抗菌薬使用日数，CDADで

Trophic群が有利

• CCM 2011: 短期的にはTrophic ≥ Full

– 消化管不耐はTrophic群が有利

– 在宅退院できたのはFull群の方が多かった

• Am J Clin Nutr 2011: Underfeeding > Full

– 病院死亡率が減少

– 追加の蛋白質製剤を使用し，蛋白投与量が両群で同程度で

あった

• EDEN- JAMA 2012, BMJ 2013: Trophic ≥ Full

– 消化管不耐はTrophic群が有利

– 長期的な生命予後，機能予後に差はなし

• ENに関しては，初期投与量はTrophic (Underfeeding) で問

題ないとほぼ結論づけられる

(44)

Agenda

• Introduction-これまでの流れ

• Early ENは有効か？

• Trophic feedingは有効か？

• (S)PNは有効か？

• 蛋白投与量は予後に関連するか？

(45)

(S)PNは有効か？

S = supplemental

(46)

ガイドラインでは

(47)

TPN vs. EN

Meta-analysis

• Immuno-nutritionを

含まない

• TPN: 脂質の有無に関わら

ず，蛋白質と非蛋白カロ

リー源からなるものと定義

• Early EN:「受傷またはICU入

室から24時間以内に開始さ

れたもの」と定義

• 11のRCTを解析

Intensive Care Med. 2005;31:12.

(48)

Mortality

Infection

TPN EN

(49)

• 死亡に対するTPNの恩恵は，Late ENに対する優

位性によるものかもしれない

• Early EN (24時間以内) と比べて有用とは

言えない

Mortality

TPN Early EN

TPN

Late

EN

49

(50)

本研究のまとめ

• TPN群でEN群よりも死亡率が減少

• 感染症はTPN群で多く発生

• TPN群の死亡率減少は，Late EN群に対する効果

が主なものである

• Early EN (24時間以内) 群に対する優位性は認め

られない

• Early ENが不可能な症例ではPNが有効な可能性

(51)

SPN vs. EN: Meta-analysis

• Supplemental PN (EN+PN) vs. EN alone

• PNとENは同時に開始

(52)

• 死亡，感染共にSPN (EN+PN) の優位性はなし

• PNとENを同時に開始するべきではないと結論

Mortality

Infection

SPN EN

(53)

TICACOS: ICM 2011

• イスラエル，単施設，オープンラベル，pilot RCT

• General ICUに入室し，人工呼吸を3日間以上要すると見込まれた130症

例を割り付け

• 2007年5月から2007年12月まで

• 除外基準

– FiO2>0.6, chest tubeを介したair leak, NO吸入, CRRT, 妊娠

– 重篤な頭部外傷 (GCS<8), 重篤な肝疾患 (Child-Pugh C)

– 開心術後

• 間接カロリメトリー群 (study群); N=56

• 推定式群 = 25kcal/kg/d (control群); N=56

• 必要に応じてsupplemental PN (SPN) がENに追加された

• Primary outcome: 病院死亡率

(54)

• 両群共に間接カロリメト

リーを48時間毎に施行し，

間接カロリメトリー群では

それを参考にして投与エ

ネルギー量を調整

• 推定式群では間接カロリメ

トリーを測定はするが参照

せず，25kcal/kg/dのター

ゲットは不変

• 推定式群を見ると，間接カ

ロリメトリーによる測定エ

ネルギー量と推定式

25kcal/kg/dによるエネル

ギー量が近い

• 間接カロリメトリー群では

ENに到達しない分を，SPN

で補っている

• 間接カロリメトリー群では

ターゲットを超える日数が

多い

間接カロリメトリー群

推定式群

PN

EN

推定式によるターゲット

間接カロリメトリーで

測定した必要栄養量

54

(55)

• 半分以上は内科系

入室

• 一日当たりの平均栄

養投与量・PN投与

量・蛋白質投与量は

間接カロリメトリー群

で多かった

55

(56)

• Secondary outcomes

• 間接カロリメトリー群で

VAPの発症，人工呼吸

期間，ICU滞在期間が

増加

(57)

• Primary outcome: 病院死亡率

• 間接カロリメトリー群 vs. 推定式群; 32.3% vs. 47.7%, P=0.058

と間接カロリメトリー群で死亡率が改善する傾向

• per protocol解析では 28.5% vs. 48.2%, P=0.023

と有意に死亡率が改善

• 60日時点の生存率: 57.9% vs. 48.1%, P=0.023

P=0.058

P=0.023

間接カロリメトリー群

推定式群

間接カロリメトリー群

推定式群

Intention to treat

_{Per protocol}

(58)

TICACOS: ICM 2011 まとめ

• デザインは間接カロリメトリー群 vs. 推定式群だ

が，実際はSPN vs. ENに近い

• 間接カロリメトリー群でPrimary outcomeである病

院死亡率が改善傾向

• その一方で，間接カロリメトリー群でVAP発生，人

工呼吸期間，ICU滞在期間が増加

• 矛盾した結果？？

(59)

SPN: Lancet 2013

Lancet 2013; 381: 385–93

• スイスの2施設，前向き，オープンラベルRCT

• ICU入室3日目でENでターゲットの60%に達していない，かつICUに5

日間以上滞在すると見込まれる，かつ7日間以上生存すると見込

まれる症例をENまたはSPN群に割り付け

• Day 3で間接カロリメトリーを用いてターゲット熱量を算出

間接カロリメトリーを使用できない場合は理想体重計算で女性

25kcal/kg/d, 男性30kcal/kg/dとした

• Primary outcome: 介入中止 (day 8)，フォローアップ中止 (day 28)

時点の院内感染発生

• Intention to treat

• Funding: Foundation Nutrition 2000Plus, ICU Quality Funds,

Baxter, and Fresenius Kabi

(60)

(61)

• Day 3以降の総エネルギー投与量に違い

(62)

• SPN群で

院内感染の

発生が減少

院内感染

院内感染はday 8以降から発生し始め，

day 28まで差が大きくなっていく

62

(63)

• Follow-up (day 9-28)

– 抗菌薬使用期間が減少

– 院内感染合併のない症例の人工呼吸時間が減少

• 全研究期間 (day 1-28)

– 抗菌薬使用期間が減少

– 全死亡率は28日時点で差はなし

₆₃

(64)

SPN: Lancet 2013 まとめ

• Day 4以降のSPNは院内感染の発生を減少させた

• SPNで人工呼吸期間が増加することはなかった

(むしろ院内感染合併が無ければ減少)

• これまでの研究との違い

– Day 3までは両群でENによるtrophic feedingを行い，day 4で

ターゲットの60%に到達できない症例に限った

= TICACOS, EPaNIC との違い

– ICUに5日間以上滞在すると見込まれる症例に限った

(ある程度重症 ≒ 最も恩恵を受ける可能性がある患者群)

– 7日間以上生存すると見込まれる症例に限った

(重症すぎて早期に死亡する症例は除外)

Lancet 2013; 381: 385–93

64

(65)

EPaNIC post hoc: AJRCCM2013

• EPaNICのpost hoc解析

• Late PN群のICU滞在期間

減少効果は，APACHE II

22-30の患者群で最も恩恵が

あった

Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187:247.

(66)

• 蓄積栄養量が多い患者群ほど，早期に生存退室しに

くい

• 最初の3日間では特にこの効果が顕著

• Late PN群の多くは蓄積栄養量が少なく，Early PN群よ

りも蓄積栄養量の悪影響は明らかでない

生存退室に対するHR：つまり高いほど生存退室しやすい

66

(67)

• しかし7日間の蓄積栄養量で見ると，

Early, Lateに関わらず蓄積栄養量による悪影

響は明らかでなくなる

生存退室に対するHR：つまり高いほど生存退室しやすい

(68)

(S)PNは有効か？

• EPaNICとLancet SPNで異なる結果

• 共通点は，デザイン上

入室3日間はSPNを行っていない

入室7日目以降はSPNを行っている

• EPaNIC通り，7日間SPNなしで粘ってよいのか？

• Lancet SPNに従い，3日目以降はSPNを開始するべきなの

か？

• SPNを行うとしても，5日間以上在室すると見込まれる，より