日本人ネフロン癆患者の実態とその特徴について

大阪府大阪狭山市大野東377‑2（〒589‑8511) 受付 平成27年２月16日，受理 平成27年３月31日

日本人ネフロン癆患者の実態とその特徴について

塩 谷 拓 嗣 杉 本 圭 相 西 一 美 宮 沢 朋 生 宮 崎 紘 平 岡 田 満 坂 田 尚 己 竹 村 司

近畿大学医学部小児科学教室

Actual status of nephronophthisis in Japan

Takuj i  Enya,Kei s uke  Sugi mot o,Hi t omi  Ni s hi ,Tomoki  Mi yazawa,Kohei  Mi yazaki , Mi t s ur u  Okada,Naoki  Sakat a,Ts ukas a  Takemur a

Department of Pediatrics,Kinki University Faculty of Medicine,Osaka-Sayama,Japan

抄 録

ネフロン癆は，小児の末期腎不全の原因のうち，約 4〜5％を占める重要な疾患である．この研究では，本邦にお いて，臨床・組織学的にネフロン癆が疑われた35名の患者について，発見動機，腎症状の特徴，腎外症状の分析な らびに NPHP遺伝子解析を実施した．疑い例を含む患者発生状況は，47都道府県から大きな偏りなく患者が発生 しており，地域偏在性はなかった．また，男女比についても，明らかな性差はなかった．同胞での発症は３家系に 認められた．患者年齢の中央値は，12.5歳であった．発見動機は，学校検尿などのマススクリーニング検査による ものの頻度は低く，他の疾患での検査時，あるいは健診で，偶然腎機能障害が発見されたものを含めても全体の50

％以下であった．また発見の引き金となった症状も，腎に関連する症状よりもむしろ，身体発育不全や貧血といっ た腎外症状を呈するものが多かった．尿異常の特徴としては，低比重尿や低分子蛋白尿の頻度が高かった．腎組織 所見としては，腎髄質を中心とする尿細管の囊胞様拡張，尿細管基底膜の不規則性変化は高頻度に存在していた．

NPHP遺伝子解析と日本人の特徴としては，NPHP1異常が最も多く，large deletionが多かった．また，NPHP1，

NPHP3，NPHP4の各遺伝子にヘテロの異常を１個ずつ有する複合型ヘテロ接合体が，欧米と同じくわが国にも存 在することが明らかとなった．

Key  words:末期腎不全，腎囊胞，NPHP遺伝子，小児，尿細管

緒 言

ネフロン癆（Nephr onopht hi s i s ：NPH）は，腎髄 質に囊胞形成を認める疾患の代表であり，組織学的 には，進行性の硬化，硝子化糸球体を伴う尿細管間 質性腎炎像を呈する．遺伝形式は主として常染色体 劣性遺伝を示すが，弧発例もある ．その頻度は，小 児期での末期腎不全（End- s t age  r enal  di s eas e：

ESRD）のうち，約 4〜5％を占める．病型分類には，

５ 歳 頃 ま で に ESRDと な る 乳 児 ネ フ ロ ン 癆

（NPH2），幼少期から学童期までの比較的若年期に 発症し，平均年齢13〜14歳で ESRDに移行する若年

性ネフロン癆（NPH1），平均年齢19歳頃に ESRD至 る思春期ネフロン癆（NPH3）がある．中でも最も頻 度が高いものが若年性ネフロン癆である ．

NPHP1

は若年性ネフロン癆の責任遺伝子であ り，約11kbpの長さで，染色体 2q12‑13上に存在し，

nephr ocys t i n‑1分子をコードする ．Nephr ocys t i n‑

1は，677個 の ア ミ ノ 酸 か ら な る 蛋 白 で，３ 個 の

coi l ed domai n，２個の hi ghl y aci di f i c negat i vel y

char ged  gl ut ami c  aci d- r i ch  domai nと Sr c-

homol ogy3domai nから構成され，分子量は83kD

である．Nephr ocys t i n‑1は，腎では尿細管上皮細胞

の一次繊毛の t r ans i t i on  zoneに存在し，病態の基本

は一次繊毛の機能不全，すなわち ci l i opat hyであ る ．

NPH1の s econd  f orm と し て 同 定 さ れ た

は，1p36上に存在し，nephr ocys t i n‑4 （ne- phr or et i ni n）分子をコードする．nephr ocys t i n‑4は，

nephr ocys t i n‑1と協調して，尿細管上皮細胞におけ るシグナル伝達を連係する ．

乳児ネフロン癆（NPH2）の責任遺伝子である

は，9q22‑31上に存在する ．NPHP2 は，

i nver s i n （I NVS）とよばれる分子をコードする遺伝 子を含み，I NVSの異常は，ネフロン癆に類似した囊 胞形成をともなう腫大した腎とともに，内臓逆転位，

膵臓における i l et  cel lの異形成，心血管の欠損や形 態異常，肝・胆管系障害などを来し，小児期早期に ESRDに至るもっとも腎予後の悪い型である．

思春期ネフロン癆（NPH3）の責任遺伝子である NPHP3は，3q21‑22上に位置する ．NPHP3 は，

di acyl gl ycer ol  ki nas e- zet aや r ecept or - l i ke  t yr os i n ki nas eなどの尿細管上皮細胞上におけるシグナル  

伝達に関与する分子をコードすることが推察されて おり，その異常は，他のタイプと同様に尿細管の機 能的・構造的崩壊をきたす．

欧米諸国での報告では，若年性ネフロン癆患者の 約30〜50％ の 症 例 で

の 異 常 が 発 見 さ れ る ．欧米では本症が疑われた場合は，まず

の遺伝子解析が行われ，異常が認められた場合には 通常確認のための腎生検は行われない ．一方，わが 国では遺伝子診断が浸透しておらず，確定診断のた めに腎生検が実施されることが多い．しかも，発見 時期は進展期〜末期であることが多く，組織学的診 断はついても，進行を遅らせる処置すら実施できな いことも多い．また，比較的早期に認められる症状 についても不明な部分が多い．

この研究では，臨床・組織学的にネフロン癆が疑 われた35名について，臨床学的，組織学的，遺伝学 的特徴を明らかにし，我が国における本症の患者の 実態を明らかにする．また，NPHP遺伝子の exon 数の多さ，また現在判明している NPHP遺伝子は 全部で13個あるため，遺伝子学的解析に多大なコス トと時間を要する．そこで，cr udeな本症の s cr een- i ng法として，ペプチド抗体を用いた免疫組織学的 手法についても検討した．

方 法

１.患者の登録とインフォームドコンセント 当科および日本各地から紹介された，臨床病理学 的にネフロン癆が疑われた35例を対象とした．近畿 大学医学部倫理委員会での承認を得た後，本人もし

くは保護者から文書でのインフォームドコンセント を得た後，研究を実施した（日本人若年性ネフロン 癆患者の実態と遺伝子異常の同定：承認番号20‑

99）．

２.ゲノム DNAの抽出と Pol ymer as e- chai n  r eac- t i on（PCR），および NPHP遺伝子配列の決定

患者より約 5mLの末梢血を EDTA- Na採血に より得た．その後，Nucr eoSpi n Bl ood（TaKaRa Bi o）を用いて，ゲノム DNAを回収した．また，コ  

ン ト ロ ー ル に は，Human  Genomi c  DNA

（Cl ont ech，code636401）を用いた．患者から得られ たサンプルおよびコントロールゲノム DNAを滅菌 水にてそれぞれ10ng/uLに希釈した溶液を鋳型と し，TaKaRa  PCR Ther mal  Cycl er  Di ce  Gr adi ent

（TaKaRa  Bi o）を 用 い て PCRを 行 っ た．PCR pr i merは，del et i onの程度や br   eak  poi ntを同定す

るため，GenBankによるそれぞれの NPHP遺伝子 配列を基に，約200〜300bpの断片が増幅されるよ う設定した（図１）．PCR条件は，Anneal i ng温度

（℃），Anneal i ng時間（秒）はそれぞれ，63℃，15秒

（NPHP1，NPHP3 )，60℃，15秒（NPHP2），60℃，

20秒（NPHP4 ）とした．シークエンス解析は，得ら れた PCR産物を酵素反応処理により精製し，シー クエンス用テンプレートを調整した．調整したテン プレート DNAを鋳型として，Bi gDye  Ter mi nat or v. 3. 1Cycl e Sequenci ng  Ki   t （Appl i ed  Bi os ys t em

社）を用いて，Dye Ter mi nat or法によりシークエ ンス反応を行った．反応産物はゲル濾過にて精製し，

キ ャ ピ ラ リ ー 型 シ ー ク エ ン サ ー ABI 3730xl

（Appl i ed  Bi os ys t em 社）を用いてシークエンス解析 を実施した．解析手順は，Sal omon らによるアルゴ リズムを一部改編したプロトコールを用いた．すな わち，５歳以下の腎機能障害例では，乳児型ネフロ ン癆の責任遺伝子である

の解析を最初に 行い，５歳以上の症例では，まず

の解析を実 施し，変異がなければ

の解析を引き続き行 った．また，両遺伝子ともに変異がなく，かつ末期 腎 不 全 に 至 っ た 年 齢 が16歳 以 上 の 症 例 で は，

NPHP3

の解析を追加した．

３.NPHP2，NPHP3 ，NPHP4 遺伝子産物に対す るペプチド抗体の作成

NPHP1

の産物である nephr ocys t i n‑1は，市販の 抗体（Sant a  Cr uz  Bi ot echnol ogy）を用 い た．

NPHP2

，NPHP3 ，NPHP4 については，腎尿細管 を構成する他の分子と交差性のない部位をそれぞれ ３箇所抽出し，ペプチドをキャリア蛋白であるウシ サイログロブリンと結合させ，４羽の家兎に100ug/

羽/回を２週間ごとに８回免疫することにより抗体

84

を作成した．得られた抗体は，Mel on  Gel  I gG Spi n Pur i f i cat i on  Ki t （TaKaRa）を用いて，I   gG留分を

精製した．抗体作成に使用したペプチド配列は，

NPHP2：KFMAPGEVDTQDKNKQTAL，

LMENNADPNI QDKEGRTAL，NLQSATQP- KN，NPHP3：HDRDKVKRQFKI FRETKENEI ， CNEKKQYDKAEELYERAL，SLKTAHSPNV- FLQQGQR，NPHP4：CGPLDGGALEI LERR- LRV，QTVRKVRAFTSHPQELKTD，EI LI YI ND- HEDKNEEAFを用いた．

４.臨床病理学的調査

当科のデータと検体提供施設にアンケートを行っ た．

結 果

１.NPHP遺伝子解析

NPHP遺伝子異常が証明された症例は19例（表 １）であり，他の16例（表２）では臨床病理学的に ネフロン癆が疑われたが，解析した範囲の NPHP 遺伝子に異常は認められなかった．NPHP1 のみに 異常 を 有 す る も の が13例 で，内 訳 は l ar ge  del e- t i on：10例（図２ａ），par t i al  del et i on：１例，poi nt mut at i on２例（E677Q，K334N，het   er ozygot e）で，

疑い例を含めると全体の37.1％（13/35）を占めた．

もう一つの若年型の候補遺伝子である

は，

２例が L939＊（図２ｂ），１例が D1980Gの変異であ り，疑い例を含め全体の8.6％（3/35）であった．ま た興味あることに，

をそれぞれ１個ずつ有する複合型ヘテロ接合体（図 ３ａ），NPHP1E677Qと NPHP4E642L （図３ｂ），

NPHP3 

A150Vと

D1089G（図３ｃ）の複合 型ヘテロ接合体の存在も明らかになった．これらの 症例でも，単一遺伝子の異常の症例と同じく，20歳 前に ESRDに至っていた．今回，我々の症例では，

NPHP2

の変異例はなかった．

２.患者の臨床組織学的分析

⑴ 患者背景

患者の地域偏在性の検討では，日本各地からほぼ 偏りなく患者が発生しており，地域偏在性はないも のと思われた（図４）．男女比は，16：19であり，明 らかな性差はないと思われた．患者年齢分布は，２

〜38歳（中央値：12.5歳）であった．家系内発症は，

３家系に認められた．他は孤発的に発症しており，

家系内に，尿異常者，ネフロン癆確定例および原因 不明な腎機能障害者は認めなかった．

⑵ 発見動機

学校検尿などのマススクリーニング検査で蛋白尿

などの尿異常を契機として発見された症例は18％で

あった．また，他の疾患での検査時，あるいは健診 で，偶然腎機能障害が発見されたものは23％であっ た．尿異常以外の腎に関連する症状で発見されたも のは約20％であり，その内訳は，多飲・多尿，夜尿・

遺尿，尿糖であった．腎外症状（症例によって重複 あり）で発見されたものは，約37％であり，その内 訳は，身体発育不全・低身長症，貧血・顔色不良，

高血圧，網膜色素変性症による視力障害，同胞がネ フロン癆といったものであった．

⑶ 尿所見の特徴

低比重尿（1.010以下）は，約75％と高率であり，

また，β2‑ミクログロブリン尿症など低分子蛋白尿

は85％と高率であった．これらは，比較的腎機能障 害が軽度な症例でも認められた．

⑷ 腎組織所見

腎 生 検 は，NPHP遺 伝 子 異 常 確 定 例 で13例，

NPHP 遺伝子未確定例（疑い例）で12例，全体で25 例（71％）で実施されており，ネフロン癆の疑い，

間質性腎炎，尿細管拡張，糸球体硬化症などの診断 がなされていた．これらの腎組織を分析した結果，

ほぼ全例に認められた所見は，腎髄質を中心とする 尿細管の囊胞様拡張と尿細管基底膜の不規則性変化 であった（図５ａ）．また，全例ではないが，高頻度 に存在した腎組織変化としては，硬化糸球体の出現，

表 検索した NPHP遺伝子異常を認めた患者のプロファイル（★：同胞発症例）

表 検索した NPHP遺伝子に異常が見つからなかった患者のプロファイル（★：同 胞発症例）

塩 谷 拓 嗣他 86

図 NPHP1の deletion解析⒜と NPHP4解析⒝

⒜ Lane 1と Lane 6，7は NPHP1の内側と外側に，Lane 2は，NPHP1とそれに隣接する MALL 遺伝子の接合部に，Lane 3〜5は，NPHP1を約300bpの断片を増幅させるプライマーを用いて PCRを実施した．ほぼNPHP1の1.2Kbpの全欠失が確認される．

⒝ TTGが TAGに置換されることによりストップコドンを形成し，以下のアミノ酸合成が停止 されている．

図２ａ 図２ｂ

図 異種間の NPHP遺伝子にヘテロ変異を認める複 合体ヘテロ接合体例

⒜NPHP1（G547＊）と NPHP3（S80L）にそれ ぞれ１個ずつヘテロ変異を有する複合型ヘテロ接 合体例

⒝NPHP1（E677Q）と NPHP4（E642L）にそれ ぞれ１個ずつヘテロ変異を有する複合型ヘテロ接 合体例

⒞NPHP3（A150V）と NPHP4（D1089G）にそ れぞれ１個ずつヘテロ変異を有する複合型ヘテロ 接合体例

尿細管・間質への細胞浸潤，尿細管・間質線維化が あった（図５ｂ）．

３.免疫組織学的アプローチ

NPHP1

の遺伝子産物である nephr ocys t i n‑1に 対する市販のモノクローナル抗体を用いた免疫組織 染色（図６ａ），NPHP2 ，NPHP3 ，NPHP4 の遺伝 子産物に対する精製ペプチド抗体を用いた免疫組織 学的染色（図６）では，健常者における尿細管上に おける免疫反応が認められ，ネフロン癆患者では欠 失していた．乳児型ネフロン癆患者の腎組織は，

NPHP2

が同定される以前に当科で経験した疑い症 例の腎組織を用いて染色した．

考 察

腎尿細管上皮細胞はインテグリン分子を架橋とし て基底膜と連結しており，細胞外から細胞内へ伝達 されるシグナルは，これを介して核内に伝達され る ．Nephr ocys t i nは，腎 docki ng  pr ot ei nとして，

細胞対細胞，細胞対細胞外マトリックスのシグナル 伝達に重要な役割を有し，N- cadher i n，cat eni n，

β- cat eni nと協調して細胞接着にも関与する ．ま た，β- t ubul i nと伴に，act i n  cyt os kel et on構造に影 響を与え，細胞骨格の維持や細胞極性の変化にも寄 与している．細胞内シグナル伝達の役割については，

nephr ocys t i nは，Cr k- as s oci at ed s ubs t r at eと複合 体を形成し，さらに Pyk2の燐酸化を促進させ，

Pyk2依存性経路を介して細胞内情報を核内まで伝 達する ．また最近の研究では，一次繊毛上で，α-

⒜腎尿細管基底膜の不規則性変化（→）がみ られる（Methenamine-silver染色，×200）．

⒝尿細管間質への細胞浸潤と硬化糸球体（→）

が 出 現 し て い る（Periodic acid-Schiff染 色，×100）．

図 我が国におけるネフロン癆患者（疑い例を含 む）の地域別発生状況

図 NPHP遺伝子産物に対する免疫組織学的染 色

抗 nephrocystin‑1抗体を用いた免疫組織染 色（Peroxidase染色，a and b）．健常者にお いて，主として近位尿細管上皮に発現が認め られるが⒜，ネフロン癆（若年型）では陰性 である⒝．NPHP2，NPHP3，NPHP4の遺 伝子産物の配列を基に作成したペプチド抗体 を用いた免疫組織染色（蛍光抗体法，c to h）．

健常者ではいずれも尿細管上皮に発現が観察 されるが（c，e，and g），ネフロン癆患者で は陰性である．（d，f，and h）．

塩 谷 拓 嗣他 88

tubulinとともにその機能維持に寄与するとともに，

細胞内小器官におけるシグナル伝達にかかわる役割 も明らかにされている ．したがって nephrocystin 分子に異常を生じると，細胞と細胞外マトリックス とのシグナル伝達，細胞間接着，細胞骨格，細胞極 性や一次繊毛の機能，細胞内情報の核内への移行に 障害が生じ，腎尿細管上皮の構造的・機能的障害を 引き起こす．

今回の検討では，NPHP遺伝子に異常を認めたも のは全体の54.2％であり，残りの約45％の症例では，

臨床組織学的にネフロン癆が疑われても，解析した 範囲内の NPHP遺伝子に異常を認めないものであ った．このことは，これら以外の他の NPHP遺伝子 の異常，あるいはネフロン癆とは異なった疾患を解 析している可能性が考えられた．NPHP遺伝子異常 の日本人の特徴としてはNPHP1異常が最も多く，

またそのタイプとしては，点変異よりむしろ large deletionが多かったことから，  NPHP1は，比較的欠

失の生じやすい遺伝子である可能性がある．NPHP1 の異常は，欧米での報告 とほぼ同程度の頻度であ った．

一方，最近になり，乳児型の遺伝子であるNPHP2 が，他の NPHP遺伝子とともに，思春期ネフロン癆 患者において複合型ヘテロ接合体として存在する報 告や，異種の NPHP遺伝子異常をそれぞれ１個ず つ有する複合型ヘテロ接合体が存在することも報告 されている ．我々の今回の検討により，日本人の ネフロン癆患者でも，欧米と同様な NPHP遺伝子 間をまたぐ複合型ヘテロ接合体症例が存在すること が明らかとなった．NPHP4は，地域性，血族性のな い２例で，L939＊（IVS-20T＞A）を認めた．この変 異は，exon21において TTGが TAGに置換される ことによりストップコドンを形成し，以下のアミノ 酸合成が停止してしまうものであり，日本人におけ る hot spotである可能性もある．

患者背景の分析では，疑い例を含む本症の患者発 生状況は，47都道府県から大きな偏りなく患者が発 生しており，地域偏在性はないことが分かった．こ のことは，NPHP遺伝子異常は，そのヘテロ接合体 は，一地域に集中して存在するものではなく，全国 に分布していることを示している．また男女比につ いても解析した限りにおいて，明らかな性差はなか った．患者発見年齢の中央値は，12.5歳であったが，

幼児〜成人にまで分布しており，本疾患についての 臨床学的表現型にはかなりの幅があることが推察さ れる．発見動機は，これまでの報告と同様，学校検 尿などのマススクリーニング検査によるものの頻度 は低く，他の疾患罹患時の検査あるいは健診で偶然

腎機能障害が発見されたものを含めても全体の50％

以下であった．また発見の引き金となった症状も，

腎に関連する症状よりもむしろ身体発育不全や貧血 といった腎外症状を呈するものが多く，このことは 他施設での報告 と同様に，われわれの検討におい ても本疾患の早期発見の困難さを物語っている．す なわち，アルブミン尿の検出を優先した現在の試験 紙法の盲点を突く疾患である．同胞での発症は３家 系に認められ，常染色体劣性遺伝と思われたが，孤 発例も少なからず存在すると思われる．今後，両親 を中心とした家系内での遺伝子解析も必要である．

早期発見の手掛かりとなる症状については，尿所 見としては低比重尿や低分子蛋白尿が比較的有力で ある．低身長，身体発育不全や貧血といった腎外症 状も頻度が高く，本症を疑わせる所見であるが，こ れらは腎機能障害の進行過程に認められる諸症状で あり，早期発見の手がかりとはなりにくい．しかし，

これらの症状を主訴とする小児には，常に本症を念 頭に置いた検査が必要である．一方本症には，腎外 症状を有する例もある ．特に，網膜色素変性症

（Senior-Loken症候群），眼球運動の失調（Cogan症 候群），小脳失調症，肝線維症，骨格や願貌の異常な ども発見のためのポイントとなる ．今回の検討 では，本症の腎外症状としてもっとも頻度の高い眼 病変（網膜色素変性症）は，同じNPHP1の deletion を示す症例でも，認めるものと認めないものがあり，

その理由については明らかではなかった．また本症 の類似病変は，Jeune症候群，Joubert症候群，oro- facial-digital（OFD1）症候群，Meckel症候群など で み ら れ る た め ，注 意 が 必 要 で あ る．

NPHP1mRNAは非常に広範囲な組織での発現が 観察されるが，腎以外では，脳下垂体，脊椎，精巣，

リンパ節や甲状腺などでの発現量が高い ．脳・神経 系での発現量は高く，その部位と一致した腎外合併 症として小脳失調症がある一方で，肝線維症のよう に，発現レベルが必ずしも高くない臓器にも症状が 出現することがあるため，腎外徴候の発現における nephrocystinの役割については，いまだ解明されて いない部分が多い．

NPHP遺伝子は，現在までに13種類同定されてい る ．NPHP1異常の頻度や exon数の多さを考慮し た時，遺伝子学的確定診断のために多大なコストと 労力が必要となり，遺伝子診断をルーチン化するこ とはなかなか難しい．そこで本症を crudeにスクリ ーニングするため，ペプチド抗体による免疫組織学 的解析法を試みた．得られた抗体は，健常者におけ る尿細管上での発現が確認され，患者では陰性であ り，本症の診断の first stepとしては，有用である．

しかし，必ずしも蛋白発現レベルと遺伝子異常が相 関する訳ではなく，蛋白発現減弱例では，最終的に 遺伝子解析が必要となると思われる．

本症の治療に関しては，現時点では本症に対する 特別有効な治療法はなく，低 Na血症や高Ｋ血症あ るいは代謝性アシドーシスについての，食事療法，

イオン交換樹脂，重炭酸塩の投与が中心となる．動 物あるいは原虫レベルでの薬物療法の取り組みがあ る．pcy  mous eにおいて，G- pr ot ei n- coupl ed  cal - ci um  s ens i ng  r ecept orを刺激し，尿細管上皮細胞内 の Caと cAMP濃度を高めることにより囊胞の進 展を抑制しえたとする報告や，ci l i opat hyをもつ Ze- br af i s hに，r apamayci nや r es covi t i neを作用させ ることにより，ci l i aの形態・機能が温存できたとの 成績がある ．しかし，実用化にはまだまだ時間を 要すると思われる．Nor t h  Amer i can  Pedi at r i c Renal Tr i al s  and  Col l   abor at i ve  St udi es （NA-

PRTCS）らの報告 をはじめ，生体腎移植の予後成 績は良好であるとの報告が多い．また，家族に対す る遺伝カウンセリングも重要であると思われる．

謝 辞

本研究の一部は，厚労労働科学研究補助金，難治性疾患克服 研究事業（腎・泌尿器系の希少難治性疾患群に関する調査研究 班：代表 神戸大学教授 飯島一誠）および森永奉仕会研究 費（2013〜2014，竹村 司）による．深謝いたします．

文 献

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塩 谷 拓 嗣他 90