–不斉触媒反応における官能基の効果–

(1)

多官能基型分子不斉カリックス[4]アレーンの合成とその不斉触媒能

–不斉触媒反応における官能基の効果–

日大生産工 ○白川誠司東京化成工業木村知敬

白鳥製薬村田俊一日大生産工清水正一

1. 緒言

キラルホスト化合物による不斉分子認識は、生体酵素のシンプルモデルとして、超分子化学において活発に研究が行われてきた分野である。これらキラルホスト化合物の一つの代表例として、キラルカリックスアレーンが挙げられる。中でも、カリックス

[4]

アレーンの構造的特徴を利用し、その分子に非対称に官能基を導入することによりキラリティーを発現させた分子不斉カリックス[4]アレーンの開発は、新たなキラルユニットを提供する非常に魅力的な研究課題である。しかしながら、合成の困難さおよび光学的に純粋な化合物を得ることの困難さから分子不斉カリックス[4]アレーンの不斉認識能に関する研究は十分には行われていないのが現状である

1)。

このような背景の中、最近我々はカリックス

[4]

アレーンのワイドリムに

2

つの異なる官能基を非対称に配列させた(ABCC型)、新規分子不斉カリックスアレーン

1

^2,3)および

2

⁴⁾の効率的合成法および光学分割法を開発した

(Figure 1)

。また、

1

の不斉認識能について検

討し、

1がマンデル酸に対するキラルシフト試

薬として機能することおよび不斉触媒として機能することを見いだした。

PrO OPr

HO NBu

₂

1 BnO OBn

BnO OBn

HOOC NH

2

2 Figure 1. Inherently chiral calix[4]arenes.

我々が開発した新規分子不斉カリックス

[4]

アレーン

1

は、分子不斉カリックスアレーンを不斉触媒として利用した初めての例である。しかしながら、その不斉収率は満足できるものではなく、より高い不斉収率を実現するためにはさらなる触媒分子構造の精密設計が必要とされた。

今回我々は、さらに3,5-ジメチルフェニル基を導入した

ABCD

型新規分子不斉カリックス

[4]

アレーン

3

を新たにデザインし

(Figure 2)

、

3

の効率的合成法および光学分割法を開発した。さらに、

3

を触媒とした不斉

Michael

付加反応について検討し、不斉収率におよぼす触媒構造の効果について検討したので報告する。

PrO PrO OPr OPr Bu

2

N OH

OPr OPr PrOPrO

OH NBu

₂

( ± )-3

Figure 2. Newly designed multifunctional inherently chiral calix[4]arene.

2. 結果および考察

分子不斉カリックス[4]アレーン3は、既に我々が合成を報告したカリックスアレーン

4

⁵⁾ を出発原料とし、合成を行った(Scheme 1)。

Synthesis and Asymmetric Catalysis of a Multifunctional Inherently Chiral Calix[4]arenes –Effect of Functional Substituents on Enantioselectivity in Michael Addition–

Seiji SHIRAKAWA, Tomohiro KIMURA, Shun-ichi MURATA and Shoichi SHIMIZU

(2)

Scheme 1

BnO BnO OH OH 4

BnO BnO OPr OPr

PrO PrO OPr OPr

Br Br

5steps 3steps

PrO PrO OPr OPr

OHC Br

Regioselective formylation

( ± ^)-5

( ± ^)-6 ⁽ ± )-7

THF 2) DMF 1) n-BuLi

3steps

PrO PrO OPr OPr Bu

2

N OH

( ± ^)-3

4

を出発原料とし、

5

段階を経てワイドリムに

3,5-

ジメチルフェニル基を導入した化合物

5

を得た。さらに3段階を経て、ワイドリムに臭素を導入し、鍵中間体である化合物

6

を得た。ここで得た化合物6は、

coneコンフォメーションに固定さ

れている。次にカリックスアレーン6のワイドリムの二つの臭素の内、

3,5-

ジメチルフェニル基の

distal位の臭素のみをハロゲン-リチウム交換反

応により位置選択的にリチオ化した後、

DMF

で処理することでホルミル基を導入した化合物

7

を得た。ここからさらに

3

ステップを経て、目的化合物3をラセミ体で得ることに成功した。

次に、化合物

3

の光学分割を検討した。ラセミ体

3

に幾つかのキラル補助基を導入しジアステレオマーとした後、ジアステレオマー化合物の分離条件を検討した。その結果、入手が容易な

(1S)-カンファースルホン酸塩化物をラセミ体3

と反応させ、ジアステレオマー化合物

8a

と

8b

の混合物を得た後、分取

HPLC

により純粋な

8a

および

8b

に分離することができた

(Scheme 2)

。こうして得られた

8a

または

8b

を、それぞれ別々に加水分解することで光学的に純粋な(+)-3および(–)-3 を得ることに成功した。

Scheme 2

PrO PrO OPr OPr Bu

2

N OX*

OPr OPr PrOPrO

OX* NBu

₂

O

₂

S O X* =

8a or 8b 8b or 8a

次に、キラルカリックスアレーン3の不斉触媒能を検討した

(Scheme 3)

。

2-

シクヘキセン-1-オンとチオフェノールの不斉Michael付加反応を行ったところ、触媒

(+)-3

は反応を円滑に促進し、

Michael

付加生成物を定量的に与えた。この時、得られた生成物の選択性は31% eeであった。ここで得られたエナンチオ選択性は、

3,5-

ジメチルフェニル基を持たない触媒

1

を用いた場合と比較して向上していることから、導入した3,5-ジメチルフェニル基の有効性が示された。また、触媒3のフェノール性水酸基をメチル基でマスクした触媒

9

を用いた場合、収率は中程度にとどまり、またエナンチオ選択性はほとんど発現しなかった。これらのことから、

触媒

3

が不斉

Michael

付加反応を促進しエナ

ンチオ選択性を発現する際、アミノ基のみならず、フェノール性水酸基も非常に重要な役割を担っていることが示唆された。

–不斉触媒反応における官能基の効果–

多官能基型分子不斉カリックス[4]アレーンの合成とその不斉触媒能