HIFUを用いた前立腺癌局所療法の可能性
小路 直 日暮太朗 川上正能 中野まゆら 内田豊昭
要旨 局所療法は，根治的治療とActive Surveillanceの中 間に位置する治療概念と考えられ，患者の予後に影響する と考えられる癌病巣を治療する一方，正常組織を可能な限 り温存し，癌治療と患者の機能温存を両立することを目的 とするものである．高密度焦点式超音波療法（high inten-sity focused ultrasound，以下HIFU）は，治療領域を自 由な形に設定できること，数ミリ単位で治療領域，非治療 領域の組織変化の違いを鮮明にして治療することができる ことから，前立腺癌に対する局所療法に適した治療法とし て期待される．しかし，これまでに報告された局所療法の 臨床成績は，その目的の一つである機能温存については， 有用性が示されている一方，治療効果判定方法が施設間で 異なり，経過観察期間も短期間である研究が多いため，そ の治療効果の有用性については，明らかではない．現在， われわれは，HIFUを用いた局所療法の確立のために必要 と考えられる，“前立腺癌の局在診断”，“正確な治療の実 施”，そして“治療効果判定および再発評価”の方法につ いて，基礎的，臨床的研究を行っている．今後，国際的な コンセンサスや，これらの研究結果を考慮して作成された プロトコールのもとで治療が行われ，さらに多施設共同研 究，他治療とのランダム化比較試験により，HIFUを用い た局所療法の有効性について，評価が行われることが望ま れる． Key words：限局性前立腺癌，高密度焦点式超音波療法， 局所療法緒 言
HIFUは，強力な超音波エネルギーを生体内の焦点領域 に収束させ，熱効果および，cavitationと呼ばれる物理的 効果により，標的組織を熱凝固および，組織破壊し，治療 効果を得るものである（Fig. 1a）1）．前立腺癌に対する HIFUは，これまでに，世界中で30000症例以上に対して， 施行されており2），治療機器として，Sonablate®（Sonacare, Indianapolis, USA）3）お よ び，Ablatherm®（EDAP TMS, Vaux-en-Velin, France）4）の2機種が使用されてきた（本邦 では，Sonablate®が使用されている）．Madersbacherらは， HIFUの焦点領域内において，前立腺組織温度が70-100℃ 近くまで上昇する一方，焦点領域外では，組織温度の上昇 が認められにくいことを熱電対による組織温度測定により 示し（Fig. 1b），さらに，計画した通りの部位，形状に組 織学的な壊死を生じさせることをHIFU後に摘出した前立 腺の病理組織学的検討により，明らかにした5）．このよう に，HIFUの特徴として，治療領域を自由な形に設定でき ること，数ミリ単位で治療領域，非治療領域の組織変化の 違いを鮮明にして治療することができることが挙げられ る．これまでに，HIFUは，前立腺全体を治療する“whole gland therapy”として主に行われ，その長期成績が報告 された6, 7）が，前述のようなHIFUの特徴を活かし，最近で は，患者の予後に影響を及ぼす癌病巣のみを治療し，その 他の正常組織を可能な限り温存する “focal therapy（局所 療法）”の治療法として注目され，臨床研究が行われるよ うになった8-12）．HIFUによる前立腺癌の治療方法
ここでは，本邦で使用されているSonablate®（SB）によ る治療方法について述べる．SBを用いたHIFUは，脊髄麻 酔，硬膜外麻酔あるいは，全身麻酔下に，患者が臥位開脚 位あるいは砕石位の状態で施行される（Fig. 2a）．現在， 小路 直・日暮太朗・川上正能・中野まゆら・内田豊昭：東海大学 医学部付属八王子病院泌尿器科 東海大学医学部外科学系泌尿器科学 東海大学医学部付属八王子病院 〒192-0032 東京都八王子市石川町1838 TEL 042-639-1111, FAX 042-639-1112 E-mail：[email protected] 代表者：小路 直特集3：連載“長期成績”─ⅩⅢ．前立腺癌の局所療法の長期成績─
われわれが使用している第5世代のHIFU機器であるSon-ablate® 500 Tissue Change Monitorシステムには，治療域 を描出するモニターと出力を調整するコンピュ―タが内蔵 されている．強力な超音波エネルギーを照射するトランス デューサー（周波数4MHz，出力1300-2200 W/cm2）を内 蔵したプローブは，コンドームで覆われ，内部に冷却水を 潅流させた状態（Fig. 2b）で，直腸に挿入される．経直 腸プローブは，超音波画像診断用と治療用のトランス デューサーが単一エレメントとして内蔵され，治療する領 域により3.0cmと4.0cmの2種類の焦点距離のプローブが使 用可能である（Fig. 2c）．強力超音波を凹面プローブから 放射すると，3.0あるいは4.0cm離れた曲率中心の3×3× 10mmあるいは3×3×12mmの焦点領域に収束した超音波 振動エネルギーが，組織の吸収係数に応じて80-98℃に熱 Fig. 1 （a） HIFU治療用プローブと焦点領域 （b） HIFU治療中の焦点領域内外の前立腺組織 内温度 Fig. 2 （a） 前立腺癌に対するHIFU治療の手術風景（Sonablate®を使用） （b） HIFU治療用プローブ コンドームで覆われ，内部に冷却水が潅流される． （c） プローブ内のトランスデューサー 焦点距離が異なるトランスデューサーが裏表にあり，同一プローブで焦点距離の異なる標的を 治療することができる． （d） モニターに表示されたリアルタイムTRUS画像と設定された治療領域 HIFUを用いた前立腺癌局所療法の可能性
あるcavitationにより組織が破壊され，治療効果が得られ る．術者は，リアルタイムで観察できる前立腺の横断面と 縦断面の超音波画像上で，カーソルを用いて治療領域を設 定する（Fig. 2d）．治療領域設定後は装置本体に組み込ま れたコンピューターにより，焦点領域が格子状に，少しず つ重なるよう移動することによって治療対象となる組織を 照射する．治療中，治療用トランスデューサーは，連続3 秒間励起し，治療部位の熱を消散させるために次の連続波 を出すまで3秒間は休止する．この休止期には，照射直後 の前立腺を描出してモニターできるようになっており，組 織変化を画面上で随時確認することができる．
限局性前立腺癌に対する局所療法
限局性前立腺癌に対する根治的前立腺摘除術は，癌根治 が可能であるが，治療による機能障害が出現する．一方， Active Surveillanceでは，排尿および性機能は温存される が，“前立腺に癌が存在する”ことから生じる将来への不 安が，患者に苦痛を与える可能性がある．現在，非外科的 な根治的治療として，放射線治療，凍結療法，HIFUなど が施行されているが，前立腺全体を治療対象とした場合， いずれも排尿，性機能，あるいは直腸機能に影響を与える ことが報告されている．このため，癌治療と患者の機能温 存を両立することを目指した治療概念として “局所療法 （focal therapy）”が注目されている．局所療法は，根治的 治療とActive Surveillanceの中間に位置する治療概念と考 えられ，患者の予後に影響すると考えられる癌病巣（sig-nificant cancer）を治療する一方，正常組織を可能な限り 温存し，癌治療と患者の機能温存を両立することを目的と するものである．この局所治療が，限局性前立腺癌患者の 治療選択肢に加われば，Active Surveillance中に，癌の進 希望する患者に対する低侵襲治療の選択肢の一つとなりう る．また，局所療法後に癌の進行が認められるような症例 については，再度，局所療法を行う，あるいは，その時点 で，根治的治療へ治療方針を転換することも可能であり， それぞれの患者に対して，従来よりも個別化された治療戦 略を立てることが可能になると思われる．HIFUを用いた前立腺癌局所療法の臨床成績に
ついての報告
これまでに報告されたHIFUを用いた局所療法の臨床成 績について，患者選択基準（Table 1），および臨床成績 （Table 2, 3）を示す．これまでに，HIFUによる局所療法 として，治療領域を自由な形に設定できる利点を生かし， ① 片 側 のtransition zone（ 内 腺 ） お よ び 両 側peripheral zone（外腺）8），②前立腺片側9, 10），③生検と画像診断で明 らかとなった癌病巣に3-5mmのマージンを加えた領域11）， ④尿道およびanterior urethral zoneを除く領域12）が，治療 された．治療成績について，治療から一年後に施行された 効果判定のための前立腺生検では，癌陰性率が76.5-91%と 報告され8-12），術後2年間での非再発率（各報告で判定基準 は 異 な る ） は， 低 リ ス ク 群 で83.3%8）， 中 リ ス ク 群 で 53.6%8）， 術 後3年 間 で の 非 再 発 率 は， 低 リ ス ク 群 で 95.7%12），中リスク群で77.2%12），術後5年間での非再発率は 90%9），術後10年間の非再発率は38%9） と報告された（Ta-ble 2）．また，El Fegounらは，中央値127ヶ月間の術後経 過観察期間における前立腺特異的生存率および全生存率を それぞれ100%および83%と報告した9）（Table 2）．一方， HIFUによる局所治療を受けた患者の合併症発症率8-12）は， whole-gland therapyを受けた患者3, 4, 6, 7） よりも少なく（Ta-ble 3），局所治療の目的の一つである機能温存について Table 1 HIFUを用いた局所療法 ─患者選択基準─ 報告者 PSA値 （ng/ml） 年齢（歳） Gleason score Stage 癌局在診断の方法 Muto, et al. 8） ─ >60 ─ T1c-T2N0M0 経直腸的前立腺生検（12カ所以上）およびMRIを用い て，癌局在を診断． El Fegoun, et al. 9） ≦ 10 ─ ≦ 3+4 ≦T2aN0M0 生検で片側のみに癌が検出された症例のうち，癌が検 出された生検コアが3本以下の症例を治療． Ahmed, et al. 10） ≦ 15 ─ ≦ 4+3 ≦T2bN0M0 経会陰式テンプレート生検により，片側のみに癌が検 出された症例を治療． Ahmed, et al. 11） ≦ 15 ・45-80歳 ・5年以上の余命が期待できる症例 ≦ 4+3 ≦T2N0M0 multiparametric MRIおよび，経会陰式テンプレート を用いた生検により，significant cancerの局在を診断． Shoji, et al. 12） < 20 ─ ─ ≦T2bN0M0 経直腸的前立腺生検（系統的生検+標的狙撃生検）お よびMRIにより癌局在を診断．は，有用性が示されている．HIFU後の膀胱外閉塞および， 術後勃起障害は，whole-gland therapy後3, 4, 6, 7）は，それぞ れ6.5-41.1%お よ び22.1-43.2%に 認 め ら れ た が， 局 所 療 法8-12）において，尿道あるいは神経血管束を温存した場合 の膀胱外閉塞あるいは術後勃起障害は，それぞれ0-5.0%お よび5.0-6.0%であった．また，尿道直腸瘻は，whole-gland therapy後3, 4, 6, 7）には，0-0.9%に認められたが，局所療法後 には認められなかった8-12）．局所療法後の入院期間につい て，Ahmedらは，治療を受けた患者の73-90%が，24時間 以内に帰宅可能であったと報告した10, 11）．しかし，これま でに報告された局所療法の臨床成績は，対象症例が少な く，治療効果判定方法も異なり，経過観察期間も短期間で あるため，治療効果の有用性については，今後，更なる検 討が必要である．
HIFUによる前立腺癌局所療法のプロトコール
作成のための課題
前立腺癌局所療法を確立するためには，1. 前立腺癌の局 在診断方法，2. 正確な局所療法の実施方法，そして，3. 治 Table 2 HIFUを用いた局所療法の臨床成績 ─患者情報および治療成績─ 患者 数 年齢 （歳） 臨床 病期 PSA値 （ng/ ml） Gleason score 術前内分泌 療法を施行 された割合 （%） 治療領域 / 治 療機器 治療成績 経過 観察 期間 （ヶ月） 術後生検に おける癌陰 性率 非再発率 （判定基準） 前立腺 癌特異 的生存 率 全生 存率 Muto, et al. 8） 29 中央値 72 （62-80） T1c 86.2% T2a 13.8% 中央値 5.4 （1.8-25.1） 中央値 6 （4-10） 24.1 片側の transition zone（内腺） および両側 peripheral zone（外腺）/ Sonablate® 89.3% （術後6ヶ月 目） 76.5% （術後1年 目） 低リスク群 83.3% 中リスク群53.6% （2年間の生化学的非再発 生存率：ASTRO consensus definitionを使 用） n.d.* n.d. 中央値 32 （9-45） El Fegoun, et al. 9） 12 平均値 70 （65-80） T1c 75% T2a 25% 平均値 7.3 （2.6-10） 中央値 7 （6-7） 0 前立腺の片側 / Ablatherm® 91% （術後1年 目） 5年間：90% 10年間：38% （術後1年目に施行した生 検が癌陽性，あるいは何 らかの治療を要した場合 に再発と定義） 100% 83% 中央値 127 （90-133） Ahmed, et al. 10） 20 平均値 60.4 （50-70） 全例 T2b 以下 平均値 7.3 （3.4-11.8） n.d. 0 前立腺の片側 / Sonablate® 89.5% （術後1年 目） 89.5%（生検の癌陰性率） 100% 100% 12 （全例） Ahmed, et al. 11） 41 中央値63 （58-66） T1c 37% T2a 4% 中央値 6.6 （5.4-7.7） 中央値 7 （6-7） 0 （過去6ヶ月 間に使用し た症例は除 外） 癌病巣に 3-5mmを追加 した領域 / Sonablate® 77% （術後6ヶ月 目） 77%（生検の癌陰性率） 100% 100% 12 （全例） Shoji, et al. 12） 45 中央値 64 （45–78） 全例 T2b 以下 中央値 6.6 （3.92– 19.7） 中央値 7 （6–9） 27% 尿道および anterior urethral zone を除外した領 域 / Sonablate® 91%（術後 6ヶ月後） 低リスク群 95.7% 中リスク群77.2% （3年間の生化学的非再発 生存率： Phoenix ASTRO definitionを使用） 100% 100% 中央値 36 （24-78） ＊ n.d.：no data Table 3 HIFUを用いた局所療法の臨床成績 ─合併症─ 局所治療 8-12） 前立腺全体に対する治療 3, 4, 6, 7） 膀胱外閉塞による排尿障害 0-5.0% 6.5-41.1% 尿路感染症 4.0-17% 4.4-31.4% 尿失禁 0-10% 0.8-16% 骨盤痛 none 3.7-5.7% 尿道直腸瘻 none 0-0.9% 勃起障害 5.0-6.0% 22.1-43.2% （神経血管束を温存した場合） HIFUを用いた前立腺癌局所療法の可能性療効果判定および再発評価方法，を明らかにすることが課 題と考えられる．HIFUによる前立腺癌局所療法における， これら課題に対する取り組みの現状について示す． 1．前立腺内部における前立腺癌の3次元的局在診断方法 近年，3mmスライス厚のmultiparametric magnetic res-onance imaging（mpMRI）により，患者の予後に影響を 及ぼすと考えられている癌（体積0.5cc以上の癌）“signifi-cant cancer”13）の局在診断が可能であることを報告され た14）．Significant cancerの検出におけるmpMRIの有効性 が示されたことで，mpMRIの情報を活用して，前立腺生 検を行う方法として，MRI-TRUS融合画像ガイド下生検が 施行されるようになった．2014年に示された前立腺癌局所 療法の臨床研究を行う上での国際的コンセンサスでは，系 統的生検に加えて，MRI-TRUS融合画像ガイド下前立腺生 検による癌局在診断が勧められている15）．われわれは， 2014年1月からBioJet（D&K Technologies GmbH, Barum, ® Germany）を用いたMRI-TRUS融合画像リアルタイムガイ ド下経会陰式前立腺生検を開始した16）．本生検法により診 断された51例の前立腺癌のうち，16例に対して，根治的前 立腺摘除術を施行したところ，生検時に診断されたsignifi- cant cancerの前立腺内部における3次元的局在およびGlea-son scoreは，全症例で一致が認められ，癌局在診断に有 用である可能性が示唆された． 2．正確な局所療法の実施方法 局所療法に有用なHIFUの特徴として，穿刺操作がな く，ワークステーションのモニターに表示されるTRUS画 像上で，容易にカーソルを用いて治療領域を設定できるこ とが挙げられる．最近では，この特徴に注目し，multipa-rametric MRIおよび前立腺生検の病理組織学的所見から 癌の局在診断を行った後，画像技術を用いて，ワークス テーション上のTRUS画像上に，癌局在を表示させ，治療 計画に反映させるようとする試みが報告された17）． また，HIFUによる局所療法を行う際，治療中に生じる 前立腺腫大18）に留意する必要がある．HIFU中に生じる前 立腺腫大の原因は，治療による前立腺内部の血流障害によ り生じる間質浮腫である19）．われわれは，この前立腺腫大 および標的領域の変位を3次元的に定量化したところ18）， 前立腺を部分的に治療した25分間（中央値）に，18%（中 央値）の腫大と，3.7mm（中央値）の標的領域の変位が認 められた（Fig. 3a）18）．局所療法において，標的の変位は， 正確な治療を困難とする原因となる．Whole-gland thera-pyでは，前立腺の輪郭を観察しながら，前立腺の形態変 化に応じて，治療領域を術中調節することができる20）が， 局所療法では，標的領域の明確な境界が不明瞭であるた め，治療領域の術中調節は困難である．実際に，同一施設 により行われた局所療法では，治療領域を片側10）から，癌 病巣のみに縮小した場合11）に，術後6ヶ月目の生検におけ る癌陰性率は，89.5%から77%に低下した．われわれは， HIFU治療プローブを覆うコンドーム内の潅流水を増量 デルと治療プローブ 一般的な治療方法と比較して，前立腺圧迫法では，治療中の前立腺腫大および標的組織の変位 が抑制された．
し，経直腸的に前立腺を圧迫することで，治療中の前立腺 腫大（約75%抑制）および標的領域の変位を有意に抑制さ せ（Fig. 3b），治療成績も改善したことを報告し，HIFU による正確な局所療法に有用な工夫である可能性を示し た21）． 3．治療効果判定および再発評価方法の確立 限局性前立腺癌に対する根治的治療では，前立腺特異抗 原（prostate specific antigen，以下PSA）を産生する前 立腺癌組織および正常組織の全てが治療対象となるため， 治療後の治療効果判定および再発の有無についての判断 は，血清PSA値を測定することで可能なことが多い．一 方，局所療法では，症例毎に異なる体積の正常組織が温存 され，さらに，その正常組織内に前立腺肥大症や慢性前立 腺炎などの血清PSA値を上昇させる組織が存在する可能 性もあるため，PSA測定のみで，治療効果判定および，癌 の再発を評価することは，困難である．Rouvièreらは， HIFU後の前立腺において，造影MRIで無血流領域として 認められた部位を生検したところ，前立腺壊死のみが認め られたことから，造影MRIによる血流評価が，治療効果判 定法になる可能性を示した22）．一方，われわれは，HIFU 後1日目と14日目に造影MRIを撮影し，3次元再構築により， 前立腺内部の無血流領域の体積をそれぞれ測定したとこ ろ，術後1日目から14日目に，36%（中央値）の無血流領 域の増加が認められたことを示した（n=10）（Fig. 4a）19）． さらにHIFU直後の前立腺組織における病理組織学的検討 では，熱凝固による小径血管の閉塞が認められた一方，閉 塞が認められなかった血管では，血管内皮細胞が，損傷し て い る こ と が 免 疫 組 織 化 学（CD34） に よ り 示 さ れ た （Fig. 4b）19）．血管内皮細胞の損傷は，血管閉塞を誘導する ことが知られており，こうした機序が，MRIにおける経時 的な変化の原因であると考察した．これらの結果から，わ れわれは，HIFU直後に撮影された造影MRIを用いた血流 評価は，治療効果を反映しないと考えている． さらに，われわれは，whole-gland therapy後に生化学 的再発が認められた症例（n=20）に対して，multipara- metric MRIを施行し，癌が疑われた病変に対して，MRI-TRUS融合画像リアルタイムガイド下経会陰式前立腺生検 を施行したところ，癌が疑われた24病変のうち20病変 （83%） でadenocarcinoma，3病 変（13%） でatypical cell が認められた．一方，同時に施行した癌が疑われなかった 部位に対して行われた系統的生検では，168コア中3コア （1.8%）でatypical cellが認められ，その他のコアでは悪性 所見は認められず，HIFU後の再発評価において，multi-parametric MRIの有用性が示唆された．さらに，これら の生検で癌が検出された症例におけるHIFU後14日後の造 影MRIでは，癌検出部位の血流が残存しており，癌局在部 位の治療が十分でなかった可能性が示唆された．これらの Fig. 4 （a） HIFU後1，14日目に撮影された造影MRI．（b, c）HIFU直後の前立腺組織の病理
組織学的所見
HIFU直後の前立腺組織における病理組織学的検討では，熱凝固による小径血管の閉塞（b） が認められ，閉塞が認められない血管においても，血管内皮細胞が剥離（c）していることが 免疫組織化学（CD34）により示された．
評価は，治療効果に有用であることを示唆するものであ り，今後の局所療法の治療戦略に寄与すると思われた．
HIFUによる局所療法の短所
前立腺癌に対する局所療法において，有用性が示唆され るHIFUで あ る が， 治 療 の 対 象 外 と な る 症 例 も あ る． HIFUは，直腸を介して，焦点領域にエネルギーを収束さ せることで治療が行われるため，焦点距離（Sonablate®の 場合は4cm）を超える場所に標的がある場合や，10mmを 超える前立腺結石が，標的よりも直腸側に存在した場合， HIFUのみでの局所療法は困難である．また，本邦では， 現在のところ保険適応がないことも普及を妨げる短所であ る．現在，HIFU治療機器は，EU，カナダ，オーストラリ ア，ニュージーランド，イスラエル，メキシコ，インド， ベトナム，ブラジル，中国，ロシア，イランなどで，前立 腺癌治療としての使用が認められている．また，英国で は，HIFUを用いた前立腺癌局所療法について，英国国立 医 療 技 術 評 価 機 構（National Institute for Health and Care Excellence：NICE）が，“医療報酬が支払われるべ き治療法”として評価している．HIFUは，局所療法の治 療法として注目されており，本邦においても，保険適応と なることが望まれる．おわりに
HIFUは，その特徴から，局所療法に適した治療法とし て期待される．現在，われわれは，HIFUを用いた局所療 法を確立するため，“前立腺癌の局在診断方法”，“正確な 治療の実施方法”，そして“治療効果判定および再発評価” についての基礎的，臨床的研究を行っている．今後，国際 的なコンセンサスや，これらの研究結果を考慮して作成さ れたプロトコールのもと治療が行われ，多施設共同研究， 他治療とのランダム化比較試験により，HIFUを用いた局 所療法の有効性について，評価が行われることを望む． 利益相反自己申告：申告すべきものなし文 献
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