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Tranexamic acid reduces heme cytotoxicity via the TLR4/TNF axis and ameliorates functional recovery after spinal cord injury
吉﨑, 真吾
https://doi.org/10.15017/4060027
出版情報：九州大学, 2019, 博士（医学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：(C) The Author(s). 2019 Open Access This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License
氏 名：吉﨑 真吾
論 文 名：Tranexamic acid reduces heme cytotoxicity via the TLR4/TNF axis and ameliorates functional recovery after spinal cord injury
（トラネキサム酸投与は脊髄損傷後のTLR4/TNF経路を介するヘム毒性を
軽減させ機能回復を改善させる）
区 分：甲
論 文 内 容 の 要 旨
脊 髄 が 外 傷 を 受 け る と 、脊 髄 病 変 部 に は 出 血 や 神 経 炎 症 が 起 こ る た め 、脊 髄 損 傷 の 予 後 は 悲 惨 な も の に な る 。近 年 、抗 線 溶 薬 の 一 つ で あ る ト ラ ネ キ サ ム 酸(以 下 、T X A )が 、 出 血 性 外 傷 後 の 出 血 量 を 減 少 さ せ る 効 果 が あ る こ と が 報 告 さ れ 、 注 目 さ れ て い る 。 し か し 、TX A が 脊 髄 損 傷 の 病 態 に 与 え る 効 果 に つ い て は 明 ら か で な い 。
そ こ で 我 々 は 、マ ウ ス 胸 髄 に 圧 挫 損 傷 を 加 え た 脊 髄 損 傷 モ デ ル を 作 成 し 、TX A を 腹 腔 内 に 投 与 後 、損 傷 部 の 出 血 量 を 定 量 し た 。組 織 損 傷 の 重 症 度 は 、免 疫 組 織 学 的 ・ 遺 伝 子 発 現 解 析 で 評 価 し た 。損 傷 部 の 出 血 に 関 し て は 、赤 血 球 の 分 解 産 物 の 一 つ に 挙 げ ら れ る ヘ ム は ダ メ ー ジ 関 連 分 子 パ タ ー ン( DA MP s)と し て 細 胞 の 危 機 を 知 ら せ る ア ラ ー ム と し て 機 能 し て い る こ と か ら 、我 々 は ヘ ム に 注 目 し 、 脊 髄 損 傷 の 病 態 に お け る ヘ ム の 影 響 に つ い て 検 討 し た 。
脊 髄 損 傷 後 に TX A を 投 与 す る と 、病 変 部 の 出 血 量 は 有 意 に 減 少 し 、ヘ ム の 量
・ 脱 髄 範 囲 も 減 少 し た 。 損 傷 脊 髄 で は 、D AM Ps の 受 容 体 で あ る To l l 様 受 容 体 4(以 下 、TL R4 )の 発 現 が 主 に ミ ク ロ グ リ ア 細 胞 に 増 加 し て い た 。In vi tr o で ミ ク ロ グ リ ア 培 養 細 胞 に 対 し て ヘ ム を 添 加 す る と 、ヘ ム 濃 度 依 存 性 に T LR 4 と 腫 瘍 壊 死 因 子(以 下 、TN F)の 発 現 が 増 加 し た 。In v iv o で Na iv e 脊 髄 に 赤 血 球 を 注 入 し て ミ ク ロ グ リ ア 細 胞 に 発 現 す る TL R4 を 評 価 し た と こ ろ 、 非 溶 血 赤 血 球 を 注 入 し て も 有 意 な 変 化 は 認 め ら れ な い が 、溶 血 赤 血 球 ま た は ヘ ム 溶 液 を 注 入 し た と き の み 有 意 に 増 加 し た 。脊 髄 損 傷 後 に TX A を 投 与 し た マ ウ ス で は 、 生 理 食 塩 水 を 投 与 し た 対 照 群 マ ウ ス と 比 較 し て 、 病 変 部 に お け る TL R4・T N F の 発 現 が 有 意 に 減 少 し 、 そ の 結 果 ア ポ ト ー シ ス 細 胞 の 有 意 な 減 少
・ 運 動 機 能 の 有 意 な 回 復 を 認 め た 。
結 論 と し て 、脊 髄 損 傷 後 に TX A を 投 与 す る こ と で 、損 傷 部 の 出 血 量 を 減 少 ・ ヘ ム に よ る TL R4 /T NF 経 路 へ の 誘 導 を 減 少 さ せ 、 病 変 部 で の ヘ ム 毒 性 を 軽 減 さ せ る 効 果 が 得 ら れ た こ と が 示 さ れ た 。我 々 の 知 見 は 、脊 髄 損 傷 後 急 性 期 治 療 に お い て TX A も 治 療 選 択 肢 と な り 得 る こ と を 示 唆 し て い る 。
