九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
持続性咳嗽患者の気道過敏性と喘息発症に関する臨 床的検討
川村, 治子
https://doi.org/10.11501/3060393
出版情報：Kyushu University, 1991, 博士（医学）, 論文博士 バージョン：
権利関係：
持続性咳敬患者の気道過敏性と 哨息発症に関する臨床的検討
九州大学医学部精神身体医学講座(指導:中川哲也教授)
川 村 治 子
Clinical Study on Bronchial Hyperresponsiveness and Developement of Bronchial Asthma in Patients with Persistent Cough
Haruko K . .\\\λ.\ICR，主
[)cþ([)オIlU 111 (�( PsycJlOs(}}/wtic訂正dicinc (Director: Prof T. Sakag，αl()α) F'cwdtv of A1ιdicinr:. Kvuslzuじれiじersit\' 60. Fukuoka 812
福 岡 医 学 雑 誌 第82巻 第10号 別刷
(平成3年10月25日)
Reprinted from FUKUOKA ACT A MEDICA，
VOLUME 82， NUMBER 10， OCTOBER 1991.
508 福岡医必 出(111) :日OH 520， 1991
持続性咳歌患者の気道過敏性と 目指息発症に関する臨床的検討
九州大学医学部精神身体医学講座(指導;中川哲也教授)
川 村 治 子
Clinical Study on Bronchial Hyperresponsiveness and Developement of Bronchial Asthma in Patients with Persistent Cough
Haruko KA\\・A:\ILIRl主
De台αけrnent 01 Psychosonzatìc Medicim. (Dircctor : Prof T. /'y'almj.{{/I('u) Fαculty 0/ Medìcine. Kyus/z/( l'nÏl、ersitv 60司 Fukuoka 8]2
The purpose of this study was to ascertain \叶lether in patients \\'ith per�istent cou又h the presence of bronchial hyperresponsiveness (BH) and developement of asthma cυuld be speculated based on clinical data. Onl)' patients who met strict criteria excluding exogenous factors that influence BH， especially smoking or respiratory infection， \\'ere included in this study
The study group included 15 males and 50 females aged 18 to 62 years (mean::t S. D. of 44 12 years) whose physical findings， chest X -rays， spirometry results and peripheral leukocyte counts were within normal limits. Duration of cough was at least one month. The patients had no history of wheezing， dyspnea or previous bronchodilator therapy. None of them had ever been smokers. In addition， there was no history of upper respiratory tract infection in the preceding month. BH was assessed by "Astograph" using methacholine. Cmin and Dmir or SGrs/Grs cont. were measured as the indexes of bronchial sensitivity or reactivity respectively.
A methacholine Cmin of 3， 125μg/ml or less was taken as a positive indication of BH. Th evaluated cbnical data were age， pulmonary function (spirogram or flow volume curve)， atopic factors (serum total IgE and family or personal history of atopic diseases)， peripheral cosinophil count， bronchial sensitivity or reactivity， and clinical features of cough (induction by exercise or cold air and nocturnal worsening)
The results were as follows. (1) Twenty-nine (45%) of 65 patients were 1311 positive (BIl positive group). (2) There was no significant difference in age， %FVC， IgE， and famiJy or personal history of atopic diseases between the BH positive and negalive group. However， th BH-positive group had significantly lower FEVJ.Q%， %FEVl.o， PEFR， (pぐ0.05) and V 2s/H (p' 0.01) and a higher peripheral eosinophil count (p<0.05) than the BH negative group. (3) Sevcn.
teen (85%) of 20 BH -postive patients prescribed bronchodilators (β'2 agonisl I theopyilline) responded to therapy within a month. (4) Seven (29%) of 24 BH -positive patients available f()r 2 years fo11.ow-up developed clinical asthma. (5) There was no significant difference in %FVC，
FEVl.o%， V25/H and peripheral eosinophil count between the patients who developed asthma (Group A) and those who did not (Group N-A). However， The patients in Group A were older than those in Group N -A. In addition， Group A displayed significantly lower %FEV 1.0 and PEFR and higher IgE (p<O.05) than did Group N-A. Bronchial sensitivity O/Dmin) also tended to be greater in Group A than in Group N-A (p<O.l)
These results suggest that in patients with persistent cough， the presence o[ BH can be speculated by obstructive parameters in pulmonary function and eosinophilia in peripheral bJüod，
and that in coughing patients who are positive for BH， the degree of BH and atopic predispositioJl may be important factors in the developement of asthma.
持続性咳搬の気道過敏性と端息発症 509
緒 言
古代よりそのすlを知られた気管支端息は，1962年 に，American Thoracic Societyにより “気道過敏性 の存在と気道扶棋のIIJ逆性"と定義された1)が，臨床的 には端鳴を伴う発作性呼吸凶難により診断は容易であ ろ. しかし，最近哨鳴を作わず他の呼吸器症状のみを 仁Jffとする端息の存在が\'ariant asthma として報告 えれてさた16131).2)671
こうした報告の中で最も注邑を浴びているのは持続 性咳轍のみを主訴とする，いわゆるcough \'ariant asthma (以下，“CVA"と略す)である. “C\'A"は 1972年に，Glauser311によってステロイドや気管支拡 張剤が奏効する持続性咳轍症例として最初に報告され た. 次に，1975年に\lcFadden仰によって同様な報告 が行われた. しかし，この両者の報告した症例はすで に軽庭の間半性障吉を有し，βz交感神経刺激剤の吸入 により閉塞性障書の改=涛が 認め ら れ ており，先の American Thoracic Societyの定義から目指息と診断 しでも差し支えのない症例とも恩われる. つまり，端 鳴を自覚していない軽佐哨息息、を
いる可能性が否めなかつた. しかし，その後1979年に orrao1引が，スハイログラム(以ドスパイロと略す) が正常範間にあるものの気道過敏性を有し，気管支拡 張剤が奏効する持続性政轍の6例をvariant form of asthma として報科し， I輯息に特徴的な病態生理であ る気道過敏性のが在を初めて “C\'A"の概念の中に明 碍'化した. 以来この!O年間で小児科領域Il)191l市3)38)69) も合めて，数多く0の)
“℃じ\γ'A"が新たな校t.L\概念として臨床の中で認識され てきた.
ところで，呼吸器の11常診療の中で原凶不明の持続 性l咳I轍のみをセ訴とする忠需に遭遇することは少なく ない. 彼らに対し気迫過敏'陀を測定すると， Corraol6) が報告した“CVA" に a致する症例が想像以上に多い ことがわかった. 二うした臨床経験から，果たして Corrao が“CVA"として報告した咳轍症例は，すべて l瑞忠、のvariant formであろうかという素朴な疑問が 湧いてくる. この疑問は，Corrao自身がこれらの症例 を迫跡した報告のけ1で伶げかけている15)
“CVA"という新しい疾忠概念は，これまで臨床家を
l本|らせたj京内不明の持続性l度轍の診断における気道過 敏性測定の重要性を認識させ，治療の選択肢を拡大さ せたという点では確かに意義深いものである. しかし，
気道過敏性を有し気管支拡張剤が奏効する，閉塞性障 害のない咳轍患者を哨息のvariant form とする，新た な疾患概念としての“CVA" はまだ十分な議論がなさ れないまま臨床の中で定着した感がある.
原因不明の持続性咳轍患者の気道過敏性に関する検 討は多くの興味ある問題を提起している. すなわち，
どの程度の割合に気道過敏性が存在するのか，気道過 敏性の存在を推測させる臨床的な指標は何か， 気道過 敏性を有する咳轍患者は端患に移行するのか，またそ うなら， 端息への移行に関与する因子は何かといった
ことである.
そこで， われわれは多数の持続性咳轍患者の中から 咳轍や肺機能および気道過敏性に影響を与える喫煙や 感染等の因子を出来るだけ除外し，一定のcriteria を 講足する症例を対象として選択し，持続性咳喉と気道 過敏性について臨床的な検討を行い，“CVA"について 厳密な再考を試みた.
対象および方法 1. 対象
対象は1カ月以上持続する持続性咳轍患者のうちで，
以下の条件を満足する65例(男15例，女50例，年齢
�5�12歳)である.
条件:①端鳴，呼吸困難を現在，過去を含めて自覚 したことがない. ②疲は少量崇液性，ないしは伴わな い. ③受診前1カ月間に明らかな上気道感染症状を認 めない. ④聴診にてラ音を聴取しない. ⑤スパイロ正 常範囲. (OoF\'( 孟 80<10，FE\'l.o 00 �三7000)⑤胸部レ線 正常範囲.⑦CRP陰性，末梢血白血球数正常. ③喫煙
，粉塵職業歴なし. ⑨気管支拡張剤，血圧降下剤の 服用を行っていない. ⑮アストグラフにて気道過敏性 の測定可能.
咳轍の持続期間は8.9士18.3カ月，そのうちわけは 1カ月以上3カ月未満が23 例， 3カ月以上が42例で ある.
なお，咳轍患者の気道過敏性は12時間以上服薬，吸 入を中止して測定したスパイロが正常範囲の軽症端息 患者52 例 (男性27例，女性25例，年齢36:t13歳) を対照として検討された.
2 気道過敏性の;.IIIJ定
Chest社製アス卜グラフTCK 6100Hを用いて滝島 らの方法59)にて行った. アストグラフは12伺のネプ ライザーからなり，安静換気下でコントロー/レとして の生理的食塩水の吸入に号|き続き，倍々希釈した10段
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Asthlla
(n -52)
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S - 持続性政轍の気道過敏性と哨息発症
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(平均2年)後と4---6年('fι均5年)後に， また， 気 迫過敏性除性のl咳l歎患者は平均2年後にのみ， 手紙，
'rüぷで 哨息への移行の有無に関して追跡調査が施行さ れた.
ポめられたデータはMean-+ S. D.にて表され， 統計 学的処理に はMann vVhitneyの倹定およびChi 日quareの検定か11Jし、られた.
果
端息患者と咳喰患者の貫道過敏性の比較 12時間以上服薬，吸入を中止して測定したスパイロ がl正常範同の軽症目指息患者と対象の咳轍患者て\ アス トグラフによる気道過敏性の二つのパラメーターを比 較した. Bronchial sensitidtyでは哨息患者全例で，
呼吸コンタクタンスがド降し始める時点のメサコリン
結
•••
Bronchial sensiti\'ity in bronchial hyperre
sponsiveness positive patients with persist.
ent cough or asthmatic patients
•• •
. .
. O. 1
日g.3
Persistenl cough
(n=29) Asth.a
(n=52)
• 1/
rJ
i n0.5 濃度じmin孟:U25μg mlであったのにおIし.咳轍患者
ではCmin<'
:3，
12:ï
μ民I
ml は6;)
例中2
9例(5-1 00
)に認
められた(Fig.
2).そこで，“CVA"を論じるためには気道過敏性を鴫息 とI.ïJじレベルで論じる必要があると考え， Cmin孟3，
125μg/mlを気道過敏性陽性とした. 次にこの気道過
敏性陽性の咳轍患者29例と哨息患者52
例
において，bronchial sensitivity とbronchial reactivity に分け て比較した. bronchia! sensitivityに関してはCmin ではなく，呼吸コンダクタンスが下降し始めるまでの メサコリン累間吸入註Dminをもって比較した. 哨息、
昨， r咳噸:群の10ι， (Dmin)は各々，-0.54ナ1.1 unit， (). o:�サ1.19unit (Pく0.1)で， 有意ではないが
JI生l秋群のbronchial s
ensi
ti
vi
tyが低
い傾向
があ
った
3. 肺機能ならびにその他の日常検査項目の測定肺機能はChest社製のオートスパイuメトリ に よって努土J性肺訴量(forced \'ital capacity: F\'じ)，
l秒畳(forced expiratory \'o!ume in one町concl : FEV1o)が求められ， 九FVC， FEVl.o。りさらに予測1M!
活量に対するl秒率%FE\'，Clが"trJ �れ， I口JI時に測 定されたフロー ボリ ュー ムカープより Peak expir.
atory flow rate (PEFR)と\'25/height (\'25' 11)が 求められた. これらの肺機能の測定は気道過敏十i測定 直前に屯位にて:3
[01施行されそのrt Iで最大怖がはIlJさ
れた.血清IgEはRIA法によって気迫過敏性測定liÍj:1H 以内の初診時に測定された.
末梢血好酸球の割合は， IgE損IJÆと[r:îJllにn動Inl球 計算器によって測定され， 絶対数は白血球数とその\��J 合との積算によって求められた.
4. アトピーの家族歴および既往歴
アトピー疾患の家族歴は2親等以内のアトピー性皮 膚炎， アレルギー性結膜炎， アレ/レギー性鼻炎および 気管支端患について検討された. 同様に既往陛も気管 支端息を除く上記疾患について検討された.
5. 追跡調査
気道過敏性陽性の咳轍患者 は初診より，1.5--....2. S年
治
子}II 村 510
P< 0.02
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0.1
Pe内Istent COl砂 (nニ65) Asthaa
(n 52)
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195 390 781 1563 μQ
/ ml階の塩酸メサコリンを49μg mlから25，000μg/ml ま で1分間ずつ連続吸入させる. 途中，呼吸抵抗値が初 期呼吸抵抗値 の2倍に なった時点でメタプロテレノー ルの吸入に切り替え，呼吸抵抗値が 初期値に戻ったと ころで検査を終了する. この間の呼吸抵抗はオッシレ ーシ ョン法によって測定され， そのdose-response
cur\'eが記録された.
この dose-response cur\'eにおいて， 呼吸抵抗は曲 線で上昇するため，呼吸抵抗の逆数のコンダクタンス に変換すればほぽ直線となり判定が容易となる. す な
わち， 呼吸コンダクタンスが下降し始める時点のメサ コリン濃度をCmin (concentration minimum)， また メサコリン 1mg/ml液の1分間吸入を1単位と計測 したときのメサコリン累積吸入量をDmin(dose mini.
mum)と表し， 両者を気道感受性(bronchia 1 sensi ti \'.
ity)の指標とした. すなわち Cmin，Dminの値が小さ いほど気道感受性は高いと言える. さらに， 呼吸コン ダクタンス 時間直線の傾斜SGrs (t:::..Grs/t:::..t)を 初期 呼吸コンダクタンスで補正したSGrs/Grs cont.を気 道反応性 (bronchial reactivi ty) の指標として求めた
(Fig.l).
気道過敏性の測定 はあらゆる薬剤の服薬を3日以上 中止し， 午前中に行われた.
;討οG 円 0 1 F白、 、 f sL- o r r~ R
。
Melhocholl円E
Parameters for analysis of the dose response curve to methacholine
Rrs cont. ; control value during the inhalatiün of saline Grs cont. ; reciprocal of Rrs cont
Cmin ; concentration when Grs (respiratory ductance) starts to decrease
; cumulative dose untìl Grs starts to decrease.
; decreasing rate of Grs
(From Takishima et aI59))
390 195
hJ戸時、，-M一同巴即時一冊一ZUEDL由
98
10
unパ01
<l9
。
Fig.l
98 49
Bronchial reactivity in bronchial hyperre‘
sponsiveness positive patients with persist.
ent cough or asthmatic patients 25 日g.4
with 20
10 15 5 10
N咽ber of pat ients (n) Bronchial sensitivity in patient asthma ür perぉistcnt cough
15 Fig.2
con- Dmin
SGrs
51:2 川 村 治 二子
(Fig.3)， 一方， 端 息 群，咳轍群 のbronchial reactivityの指標で あ るSGrsIGrs cont， は各々.
0.19:::::0.09 min 1， 0.12::::0.0-lmin-1 (P丈o 02) で，咳轍群が有意に低かった(Fig.-l)， ちなみに，哨 息患者のスパイロはO'bF\'C104.7:t12.206， FE\'lo%
75.0二5.9%で， 咳轍患者のそれは各々100.3二11.800，
í9.0二5.9�0であった.
2 気道過敏性陽性， 陰性両群の咳轍患者における初 診時の臨床検査成績ならびに臨床的背景の比較
気道過敏性の存在を初診時の日常的な臨床検査成績 から推測することが可能かについて検討した. 気道過 敏性陽性群は陰性群よりも肺機能で，FE\'lo%， % FE\' 10' PEFR， \'25. Hが有意に低く， また， 末梢血 好酸球の%，絶対数ともに有意に高かった. しかし，
性，年齢，%FVC，血清IgE値に有意差は見られなか った(Table1)，
次に， アトピーの家族歴，既往歴について比較した.
家族歴，既往歴ともその割合は両群で有意差はなかっ た(Table2)，
さらに咳の臨床像について比較した. 運動や冷気で 咳轍が誘発されやすいか否かは両群聞で有意差はなか った. 一方，咳轍の好発時刻では， 咳が夜間に出やす いと答えたのは陽性群で7 割であるのに対し， 陰性群 は約4 割と少なかったが統計学的には有意差は認めら
Table 1 Clinical data in bronchial hyperrespon
siveness positive or negative patients with persistent cough
Bronchial hyperresponsi veness positive (n二29)negative (n=36) Age (years) 47:t12 43土13 ns
Sex �1/F 6/23 9/27 ns
%FVC (%) 99:::: 13 102::t11 ns FEVl.o% (%) 77= 5 8L:!:: 6 P<0.03
%FE\'l.o (%) 76::t 12 82土10 P<0.05 PEFR (L!s) 5.0工1.2 5.8::t l. 5 P < 0.05 V 25/H 0.45::t0.23 0.69:t0.34 P<O.Ol
(L/s' m)
Loge (IgE) 4. 67::t0. 92 4. 48::t0. 78 ns (U/ml)
Eos(%) 4.3::t 3. 3 2.9::t 2.4 P < 0.03 万(c/mm3) 272::t 178 172::t 133 P < 0.03 (mean::t S. D.)
持続性岐喉の気j萱過敏性と端息発症
れなかった(TablE'3)，
3. 咳轍患者の気道過敏性の有無と気管支拡張剤の効 果
気管支拡張剤が投う3れ効果判定がIIHìËであった気 道過敏性陽性群の20例11117例(HS%)で， ヨt竹文拡 張剤がi改轍の軽減に有効であった --h，陰竹貯.では
6例に投与され2例(33%)のみに行列J (λ'吋 6.26，
P久0.05)で， 気道過敏性の有無と咳轍に夕、}する気'lì'支:
IJJ�張剤の有効利fの間には有意な関係が認められた. 投 与された気管支拡張剤はTheophyllin製剤， β2交感 神科刺激剤lのいずれか -1;または併用で， 効果判定は 1カ月の投与で岐が半分以ドに減少したものを有効と しt'，
4. 貫道過敏性陽性の咳喰患者の哨息移行に関する検 討
513
は有意に高く， また， 肺機能では%FEVl.o， PEFR tß 有意に低かった. 末梢血好酸球の%は高い傾向は認め られたものの絶対数には有意差はなく， 性， %FEV，
FEVl.o%， V25/Hに も 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た (Table 4)，
アトピーの家族歴，既往歴についても比較したが両 群問で有意差はなかった(Table 5)，
アストグラフによる気道過敏性の2 つのパラメータ ーでは，Dmin は端患移行群で低値の傾向があり bron
chial sensitivityは移行群で高い傾向が認められたが，
Grs/Grs cont. すなわち bronchial reactivity に有意 差(i認められなかった(Table 6)，
以t， 日常検査で明らかな原因が認められず，スパ イロが正常範囲の非喫煙者の持続性咳轍患者における
と記1�5 の検討結果を要約すると，
①咳轍患者の450{，が端息と同じレベjレの気道過敏 性を有した. しかし，気道過敏性を有する咳轍患者は 哨息患者よりも bronchial reactivity は有意に低く，
Table 5 Family and personal history of atopic diseases in bronchial hyperresponsive
ness positive patients with persistent cough who developed asthma (Group A) or did not (Group N -A)
Group A Group N -A (n=7) (n=17) Family history
(+)
(一) 3
9 ns
Table 2 Family and per�onal hi�tory of atol】i diseases in bronchial hypt:'rresponsive
ness po�iti\'e or nピgati\'じpatÎents \\'ilh persistent COll凶1
ミtì且過敏性協�nO)II亥噸�.'1心者において，初 診 よ り
J . ;)----:z.;:; {I三(!!�均2年)経過した時期に追跡調査を行
い，哨息への移行の有無に関して検討した. 調査可能 であった2・1例のうち2例は典塑的な哨息発作を，また 5例はl端的と軒.度の呼吸岡雑を時々経験しており， 計 7例、 29%が2年以内に哨息に移行していた. さらに，
移行していなかった残り17例について初診より 4----6 年(平均5年)後に再皮調査を行ったところ，追跡が n5能であった10例のけIに新たにi輯息に待行した症例 はいなかった.
九なみに，気道過敏性険性の咳轍患者で， 平均2年 後の追跡調貨がnJ能であった26例 の中に哨息に移行 した出例はいなかった.
5. 0岩息移行群， 非移行群における初診時の臨床検査 成績ならびに臨床的背景の比較
気道過敏性陽性の咳轍忠、将の端息移行に関与する閃 子はなにかを検討するために， 初診時の臨床検査成績 をI両群問で比較した 2年以内に端息に移行した7例 (1耐息移行群)は非移行群17例よりも年齢やIgE 値
Personal history
(十) 1
(ー) 6
n 1 6
p()�iti\'e (n -29) negati\'e (n :3市 Family histoη
(一) 12(43%)
AR. AD11 4(14) BA2) 12(43)
:22(61 0合l 5(4) ns 9(25)
Table 6 Bronchial sensitivitv and reacti\'it\' in bronchial hyperresponsiveness positive patients \\'ith persistent cough \\'ho developed asthma (Group A) or did not (Group N A).
unko\\'n Personal history
(ー) 26(93)
AR守AD 2( 7)
3(}(�n) 6(17) n只
Group A Group N -A (n=7) (nニ17)
Log" (Dmin) --L ( I l -、Aot ) -0.71:!:l.25 0.20::tl.12 P<O.l
SGrs， Grs c.
O/s)
0.12土0.04 0.12土0.05 n unkown
llAR: Allergic rhinitis AD: Atopic dermatitis
2lBA: Bronchial asthma
Table 3 Clinical features of cough in bronchial hyperresponsiveness po日itive υr nega
tíve patients with persiぉtent cough
Tablc .1 C1inical data in bronchial hyperrでspon
日i\ encsおい0只iti\'l' patients \\'ith persist
t.'nt couヌh \\'ho dc\'eloped asthma (Croup A) or did not (Grollp N A).
(mean::tS. D.) Bronchial hypcrrespりnSlveness
Gr()Llp
7 A Group I\ A
(n 7) (n=17)
Âgc (years) 55 :t:13 4-1+ 1 2 Pく0.05
Sex M/F 1/6 5/12 ns
q(lFVC (%) 91十13 100+ 12 ns
FE\\OO'Ö (%) 74土5 77::t 4 ns
()iSFEVl.o (OiS) 67土9 76::t 10 P<..O.05
PEFR (L，s) 4.1土0.9 5.3::t 1 .3 P <.... 0 . 05
V z，，/lT 0.37土0.18 0.46土0.26 115
(L/s' m)
Lo払(1εE) 5.31土0.90 4.33士0.76 P<0.05 (U/ml)
Eos (0/0) 5.7士2.6 3.4:!:2.8 P，--O.l
11 (c/mll13) 340土177 252土16-1 ns
(l11('an土S.D.) positive (n -29) ne只ative(11 :�6)
Trigger of cOllgh
(一) 13(59%)
EX， C01) 7(32)
other2) 2( 9)
14(45%) 13(42)
4(13) ns
not examined 7 5
octurnal worsening ()f cough
( 1 ) 15(6 8) 13(42) nぉ
(一) 7(32) 18(58)
not examined 7 5
IlEX : exercise CO: cold air
2)speech or meal
5U 川 村 治 寸土
また，br‘onchi吋ia副1 sen芯凶s引i比tiれ1九v巾，
②気道過敏性陽性群は陰性群よりも，有意に気道の 閉塞性の程度が強く， 末梢血好酸球は多かった.
③気道過敏性陽性群の記Qoで咳轍に気管支拡張剤 が有効であった. また，陽性群の2900が2年以内に哨 息に移行した.
@哨息移行群は非移行群よりも咳轍初診時の年齢，
IgE値が有意に高く，また，気道の閉塞性の程度も強か った. さらに，気道過敏性も高い傾向が認められた.
考 察
持続性咳轍患者の気道過敏性に関するこれまでの報 告は，成人を対象，こしたものが少ない上に，対象数が少 なし功3対象の背景があいまいであった12)1 ó) 19}2312713引35川}
また，喫煙者が含まれた検討もあった叩34)35}州.喫煙者 ではたばこ自体が irritant receptor を刺激叫してい る可能性や， 慢性閉塞性肺疾患(COPD)47)が潜在して いる可能性を否定出来ず，原因不明とはいえない咳嚇 症例が含まれることになる. また，喫煙 は肺機能ヘ 道過敏性市7)伺" 血清IgE値制4)，さらに末梢血好酸球 値55)61)に影響を与えると言われており，これらの臨
検査成績と気道過敏性に関する検討結果が修飾される 可能性がある.そこで対象を非喫煙者に限定し， 過去 も含めてわずかでも喫煙歴がある者は対象から除外し たため， 男性例が少なくなった.
ところで今回の検討では，持続性咳轍患者の29/
65 (45%)が端息と同じレベルの気道過敏性を有して いた. 気道過敏性は端息の特徴的な病態生理である がl}，他のアトピー疾患9)63)やCOPD3)59)の患者，さらに 正常人の一部41)にも存在する. しかし，その程度は端 息患者で最も高い問.したがって，variant asthmaを論 じるためには気道過敏性の高さも晴息と同じレベルで 論じた方がよいと考えられる.そこで，服薬を中止して 測定したスパイロが咳轍対象と同じく正常範囲の，比較 的軽症の端息患者の気道過敏性を参考にし，アストグ ラフでのCmin�日，12 5μg/mlを気道過敏性陽性とし た. 欧米でのこういった研究においては，気道過敏性 はChailO)のdosimeter法に準じて測定され1 2)19)州34)35)•
採用された陽性レベルも報告によって異なっている.
したがって， われわれの結果との比較は困難であるが Poe48)は39/1 1 7例 (33 %)， ま たGalvez27)と de Benedicti s 19)は20歳以下症例で検討し，各々，39/74 例(49 %). 31/58例(54%) が気道過敏性陽性であっ たと報告している. Poe48)の研究には喫煙者が含まれ ていること，また.GaJvez271やBenedictisl9)の研究で
は哨息忠、者よりもはるかに低い礼道過敏'門ニイþfì;，/}メサ コリンのPC20 (provocation concentration c!1附じl() induce 2Ll�o decreasc of FE\'IO)が2Smg，ml'川'"1)，
下を気迫過敏性陽性として採用しているιとから， わ れわれの検討とnr-の廷が生じたものと}�."、わJtる.
さらに， 気道過敏'門，陽性の咳嚇忠荷と哨，店、出自2'/
ストグラフの2つのパラメーター.bronchial sど11メiti\'・
it)およびbronchialreacti\'ityを比較したところ，後 者において，咳轍盟、宵は端息)，!.J.:行よりもH.む;こ!I�1J1勺 た. これは滝島ら同)が慢性気管支炎で減計した成制と 同様り結果であった. つまり，jt:特民的刺激に対して 気道軍縮が惹起される閥値に有意泣はないものの， む 起きれる気道型縮の程躍は哨1臼J品名に比べて軒1ftであ ることを意味している. この所比はl問主性問主1$がなく，
端息，呼吸困難を作わないという臨床像と合致してい ると思われる.
次に司 咳轍患者において気道過敏性の存在がIj常的 な臨床検査成績から推測しうるか否かについて検討し た. FE\\o %， % FE\ '10' PEF�， \. 25/ Hのすべてで 気道過敏性陽性群が陰性群よりも有.�に低かった.年 齢は両群間で差がないこと，喫煙の影響が除外で3る ことから，この肺機能の差は気道過敏性との!開通が示 唆された.これらのうち\'l5/Hはドく0.01 と有，意氷等;
が最も低く，末梢気道の狭窄はとくに気道過敏性を推 測する良いパラメーターと思われた. これまで二うい った検討は成人の多数例ではなされていないか，小 児，青年を対象とした検討ではCalvez27Jやde Bene dictisl9Jが両群問でスハイロの{f(!に廷はなかったと報 告している. しかし，これは先に述べたように採用主 れた気道過敏性陽性のレベルが目指，臼!，!.ll. fJOのそれよりも 低いためではないかと考えられる. ただし，後何は肺 気賢分間において残気率が陽件a群で有意に高かったと 報告し，われわれの結果と同様にふょ梢気道の紋柄の強 さが気道過敏性の存在と関連があることを不している.
さらに，末梢血の好酸球の%. 絶対数とも陽性併で 有意に高かった. しかし， 末梢血好椴球は例体の〆レ ルギー性炎症全体を反映して増加サる州)ため. 気迫j品 敏性と果たして関係があるのかという疑問が生じる.
そこで，対象の中で血清IgE値が1L前でかつ. ;'トヒ ー疾患 の既往歴，家族歴を有さない33 例にl加えとして木 梢血好酸球値を比較したところ，陽性群は6.11':t-6.三
%. 540土479/mm3に対し， 陰十1m・は3.0-+2.5%.
189土131/mm3(% ; P<O.l. 絶対数;pく0.05)と臥 性群が絶対数で有意に，l'1jかった. らなみに， アトピ一 因子会有する残り32例においてはイLbf斧は;認められ
持続性岐轍の気迫過敏性と哨息発症 515
むかった. 乙Jしは(同体のアトピー素凶に法づしミて生じ 道過敏性の有無と気管支拡張剤の省効性の聞には， 必 たポ梢血の好般球増多によって，気道過敏性と好酸球 ずしも有意な関係が存在しているとは言えない. この 用多の関係がJスクされたものと思われる. このこと 結果から，小児では気道過敏性の測定が困難であるこ から末梢Ifnの好酸球用多は、 /トピー素附を持たない ともあって，気管支拡張剤の有効性を“CVA"の決め l肢轍!.H!Jでは気迫過敏性を推測するよい指標となりう 手とした報告知制伺jが多数みられるが， 正確さに欠け
ると思われる. i\lensingaらいJも疫学的研究において， ていると言わざるを得ない.
J支内テスト除t'tの対象で末梢rtnOJ好酸球増多と慢性咳 さて， ここで気道過敏性と咳の関係について考察す 嚇の僻店、のrUlに有意な関係があったと報告している. る. “CYA" に隈らず端息一般で咳轍はよく見られる
.:J しまで端息服者においては， 来梢血好酸球数と気道 が，"C\'A"の咳轍は主に乾性咳轍であるのに対し， 端
過敏性が相関するという報告がいくつかみられてい 息では乾，湿両性がみられる. 端息における咳轍の生 る201叩が，岐轍患者においても末梢血の好酸球増多が じる原因として，増加した気道分泌物や，アレルギー 坑道過敏性と関連がある可能性を示唆している. 性炎症により遊離された chemical mediatorやneur.
哨息の気道粘膜における好酸球混潤の程度と組織障 opeptide の知覚末端へ刺激が考えられている幻刊521 Fや気道過敏性の科度が相問するという報告は数多 また， よく言われるのは気道筆縮がもたらす物理的な
l. )24'州. 一方. "C\':\"の組織学的検討でも好酸球毘潤 変形により平滑筋層内の in北ant receptor が刺激さ が指摘されている吋\したがって. "CYA"の咳轍は一 れ， 咳轍が誘発されるという説51)である. この説は気 般に乾性政轍である12)1川)3.11)"，.2叫が，疫の採取が可 管支拡張剤が咳轍に有効であるという報告に支持さ fìÉならば成。)好酸球の相肢が気道過敏性の存在をより れ桝へ咳轍と気道軍縮が同一の反射経路であるという 予測させるとm、われる -}j，これまでの小児科領域 説の根拠となっていた. しかし， これに反論する報 における"CVA"の症例報告ではアトピー素閣の合併 告221251も出され， 現在は両者は密接に関連し強めあつ を指摘するものが多かった121山剖酬が， われわれの検 てはいるが独立した反射経路であるという見解3;，1が 討ではアトピ一端凶と気道過敏性の聞には統計学的に 主である. 事実，“CVA"として報告された症例では気 有窓な関係は認められなかった.Galvez271も同樟な報 管支拡張剤は有効であるが，スパイロは正常かもしく 字?を行っている. 成人領域でアトピ-�転倒との強い関 は閉塞性障害が存在しでも軽徴であり，気道筆縮が咳 出が指摘されているのはむしろ，気道粘膜に好酸球禄 轍の原因とは言えない. 咳轍とともに生じた反射性の 刊が認められるが，目指息ほどの高い気道過敏性は存在 気道軍縮が irritantreceptorを物理的に刺激し，咳轍 せt�. ス7υイドが奏効するアレルギー'�L気管支炎柑} と気道筆縮がさらに増強してゆく過程は気管支拡張剤 や，じibson](1)/J{ eosinophilic bronchitisと報告した咳 によって緩和きれると思われるが， この機序は気道過
噸;μおいてである. 敏性の有無にかかわらず言えることであり，本質的な
こJれLまで小児科制域にIおJいて
Jれしたt，佐[止.ト「例では，11亥l嚇撤がi巡単動や冷気吸入でn-t秀発されるこ 生理理4を考察する過程の中で，再庭咳轍と気道過敏性に や皮聞に附:t!�することが特徴として挙げられてい 関して考察を試みる.
る川:'HI しかし多数例での今I111の検討では気道過敏性 さて，気道過敏性陽性の咳轍患者が果たしてすべて
|向性群と除'�k計でこういったl攻l献の臨床像に統計学的 目指息に移行してゆくであろうか. われわれは平均2年 な有怠完は認められタかった.Galvez27lも同様な報告 後に追跡調査を行い，調査が可能であった24例中 . 2 ゐ行っている. 例は典型的な哨息発作を経験し，さらに 5 例は哨鳴を ところで，気rr支拡張剤の咳轍に対する有効性を検 episodi亡に繰り返し気管支拡張剤の投与を受けてお 討すると. llt}n.併は8;:;0"0と高率であるのに対し，陰性 り、 計7例 (29%)のみが端息に 移行していることが 併では33%とplaceboの有効本とほぼ同率であった. 判った. 残り17例のうち数例は時々咳轍が出現し，そ この結果から気道過敏性の有無と気管支拡張剤の有効 のつど気管支主主張剤の投与を受けていたが，全員哨鳴，
'�I二の間にはむ怠な関係があると言える. この有効率は 呼l吸阿難は生じていなかった. Corra091は気道過敏性 他の報告の有効率. 27 /31 (870�) 1へ16，18 (8900)制. 陽性のI咳轍患者16例に対し3---5年?をに同様な追跡調 30/31 (97%) 27)とほぼ同科度である. ただし小児， 青 査を行い. 8例(5090)が哨息lこ移行したが残り8例 年領域の報科では陰性出、者における有効性も9/17 (53 はl咳轍も気道過敏性も消失していたと貴重な報告を行
%)19>， 20/23(H7%)27)と日し、値が報告されており，気 っている. つまり，retrospecti\'eにみると， 哨患の前
516 川 村 治 子
駆状態としての“C\'A"は気道過敏性陽性の咳轍患者 の半数のみであったことを意味している.
2年以内に端息に移行した7例と移行しなかった 17例で，咳轍時の臨床検査成績に差があるか否かを検 討した. 移行群は非移行群よりも肺機能でooFEVl.oが 低かったが年齢も高かったことから， 気道閉塞の指標 から端息発症を予測することは困難と思われた. 一方，
血清IgE値は移行群が有意に高値で，端息移行に関与 する因子としてアトピ一因子は重要な因子であると思 われた. また， 気道過敏性の存在を予測するうえで有 用であった末梢血好酸球血はその%で高い傾向はあっ たものの絶対数では差が見られなかった. さらに， ア ストグラフにおける気道過敏性の2つのパラメーター のうちbronchialreactivityに差はなかったが， bron
chiaJ sensiti\'ityは高い傾向が認められた. これらの 結果は端息発症に関与する個体側の因子として， アト ピー素因や気道過敏性の強さが重要であることを示唆 している.
ところで， 一過性の気道過敏性はウィルス感染21)州 により生じ，その持続期間は3週間40)，4-....8週間21)と 報告されている. ゆえにこういった検討では通常， 気 道過敏性測定前4-....6週間以内に気道感染の明らかな 症例は対象から除かれている. したがって， このこと を考慮すれば， 気道過敏性陽性であった咳轍患者の半 数が3---五年後の追跡調査で気道過敏性も消失してい たという Corraol5)の報告は， 数カ月以上続き得る一 過性の気道過敏性が何らかの機序によって成立してい たことを示唆しており興味深い. すなわち， 気道過敏 性はある期間をおいて再度測定し陽性と判明した時持 続性と判定しうるもので，一度の測定で陽性であって も， “CVA" の根拠となり得ないことを示している.
こうした結果から， 気道過敏性が陽性で気管支拡張 剤が有効である咳轍症例をすべて， 日時息の前駆状態な いしはvariant f ormとする最近の考え方には異論を 唱えざるを得ない. "CVA" という新しい疾患概念は，
これまで臨床家を因らせた原因不明の持続性咳轍の診
断にお付る気道過敏性測定の重要性を認識させ， 治療
の選択肢を拡大させたという点では確かに意識深い.
そして， “端鳴のない端息"という逆説的な概念に対す る驚きも手伝い，この10年間に過大な注目を浴びてき たが， いまだ十分な議論がなされないまま臨床の中に 定着しようとしている.
“CVA"は多くの興味ある問題を提起している. そ
のIつは気道過敏性が端息と同程度に克進していなが ら咳l歎のみで， なぜ端鳴が生じないのであろうか. こ
の疑問に先立って哨I�日の発生機}j';に触れる必叫がある.
この機序はし3まだ|づ〉に明らかに守れてはし3仕いが Ga\Tielyら閉ま9) nI逆性のある11与IIJ l.)て:実験し，附qiJ が狭窄部{立の壁の尚振動教のfllltlcrによってtl�じる こと， そしてそÜ.には狭窄部位でcriticalIC\'l'l (問ω 性状と気体の質Rにより決定3れる)以上の丸出L速JQ が必要であると報告した. “C\'A"レして報計されたもi 例はスパイロが正常;範附て・問事11:附WIよないか. あっ ても末梢気道に限lr{Jしている12)川町日間. ノト附気迫は 総断面積が大であるために， そ二を流れる型気の杭速 は低下する. したがって， 木情気道での狭窄，t気道駅 に高振動教のfllIttcrを引き起こす・ほどω気流速度が 得られないため端的はと主じない. つまり， 端的はある 程度大きな気道に挟唱が生じt.(.いと発生しないわけで，
“C\'A"に限らず問事件障害が較徴な非尭作時や， 緩 解期の11古宮、患者で哨鳴が聞かれtJ..'いのと[iiJ械と忠われ る.
それでは“C\'A"ではなぜ気道過敏性が光進してい ながら， 一般の鴫息のように気道鰻縮が生じないので あろうか. 本研究では咳嚇患者の気道過敏性の陽性レ ベルを，比較的軽症の哨息患者のbronchial 日nsitiv
íty， Cmínの値を参考にしてCrnin妥3.125μχImlとし た. 気道過敏性陽性の咳轍患者はこの軽症の端，g.!J.I."持 よりも， bronchial sensitivityは低い傾向はあるもの の有意差はなかったか，bronchial reacti\-jtr はむ立に 低かった. つまり， 非特異的刺激に対し気迫軍縮が�1:
じる関値に差はなくても， 蕊起される気道蝦鮪のNfJr は軽症の端息患者よりもはるかに胡いという、ことを窓 味している. この気迫過敏性の芹が一般の哨息のよう に気道管縮が生じない理由の1っと恕われる.
そして，こうした bronchia 1 rcacti vity の低与の.t'f 最には， 気道摩縮に倍抗しようとする何らかの代慣の メカニズムが強く働いているのではないかと宅一えられ る. それには種々の神経
定されるが， その中でl咳嚇と関連のあるもの aっとし て気管支抵張性の chemical mcdiat!げであるpro件 tagJandin E" E� (以下PGE1， PGE辺と略す)がìtl1 される. Ttoら州はイヌの気管平附筋の摘HH京本合フ ィールド刺激した際， 急激な収納にひさ続いて持布付 る鉱張が見られること， そしてこの拡張がイ ンドメサ シン投与によって消失すること， 主らに微1，tのPGE1 またはPGE2の投与により興常紡介部の活動;町立が抑 制されることを証明し， p人j閃'陀のPGE1， PCE2が迷A二 神経終末に働き， acetylcholine 脱出に!則するノイ』 ド パック機構の重要な役割lを果たしている可能竹会報竹
持続性咳轍の気jil過敏f生と端息発症 5]7
している. Wallersら刷もiLir試を行い， lñJ織な結果と 紳時的なj>CE2の用力[Jそ冊認している.
ー万， PGE1， PGElは強い岐嚇;物質であり17)， そし 亡、 その作川か伝道のirritanl receptorよりι主にC fiber endingの刺激によって，t=_しており13)141， これカ
"C\' A"のl咳轍と関係があるのではないかと考えられ る. こうした号えJjを支持・1るものとして， 降圧剤 九l)gÎotl'J1sin cυt1\.'erting pn可me inhibitor (以下 λ七五!と略寸・) 0)副作間として報告された乾性咳轍の 機ff.に関する誠論がある. ACEIによって咳轍が惹起 主れた症例では非哨息例でも気道過敏性が充進してvミ るという報告が多数あり引1へ その臨床的特徴1叫品川が て\'A"と似ている乙とから"C\-A"における咳轍の メカニズムを考えるとで示唆;こ寓んでいる. ACEI Iこ 上って分解が抑制されるbradykinin'51やドlIbstance p;�)が気迫のじ fiberencling If:-刺激し咳轍が:主Uる とも考えられたが<71， cycloり入) genaseを阻害する非 スγ口イ ド 性の抗炎症剤かよういった咳轍を劇的に改 1ifδぜt-という報告州から，むしろ，prosta宗landinが
|咳轍に関与している可能性がぷ峻3れている. pros
tagJandinはbradykininによって生成が促進され2へ とくにPGEzは bradykininやhistamineよりもC- fiber の感受作.を則強し岐轍嗣怖を低下させると報告されて いる111したがって，ACEIによって生じる岐轍と似た 臨l利魚を与する“じ\'A"のl咳嚇も， 拡張牲のprostag
landinの関りを強く疑わせるものである.
tゐ7わち，"C\'A"O)気迫iti敏性は， 軽症目指息患者 りもbr()l1chial rcacti\'ityがfi\し その汗世には気道
新iに杭tAしようとする何々のメカーニズムが機能して ねり， こω二とが， 同Jï注性|時計をさた主九:い理由のー
.、ではなLゅ、と行えられる. そして， この代償性のメ
ヵーズムのlっとして， local hormoneとして作用す る拡張作prostaglandin (ド(�El'PGEJ があり， これ らù)mecliatorによるじ fiberendingの感受性冗進が l-:iil�としてのl咳嚇をもたらしているのではないか， し たがって，気竹文鉱張剤は気管支平滑筋の哩縮を抑制 Fる、ことによって， 代問機序としてのlocal horJllone の11\.f1l.を抑制し， 間接的にH亥l献の軽減をもたらすので はないヵ、と-Irえら*1..る.
さて，気迫過敏性陽性.の|咳l駄目、者を_.般の哨息へと 持1J・0ttる， つまり哨I�!�が生じるほどの気道理縮を牛 じ3せる閃jては何かという挺1mが生じる. この疑問は l柏息の疫学を考えるIてでも興味深い. 本研究では哨息 移行i伴はJド移行i汗ーよりもI攻嚇時の血清TgEが高く， 気 迫過敏性も向い傾向があった. これら以外にも内閃'性
および外国性の多くの同チが哨息への移行に関与する と思われるが， 臨床的に定量することは困難である.
Lかし， 本研究の結果から推測すれば少なくとも， ア トピー素因と気道過敏性の強さは目指息発症に関して重 要な附子であり， この両因子を強く有する咳轍患者に おいては， 端息に移行させないための治療努力や心身 両面からの患者指導が必要と恩われた.
総 括
原因不明の非喫煙， 持続性咳轍患者の気道過敏性と，
気道過敏性を有する咳嚇患者の端息移行に関して臨床 的な検討を行った. その結果， 約半数に端息患者と同 Uレベルの気道過敏性が存在し， 気道過敏性の存在を 推測させる因子として肺機能の閉塞性と末梢血好酸球 増多か重要であること， また， 気道過敏性陽性患者の 約3害lが端息に移行し， 端息発症に関与する因子とし イ気道過敏性やアトピー素因の強さが重要であること が示唆された.
最後にこの稿を終えるにあたり，御指導，御校聞を賜りま した天理市立病院中野博先生， 国立療養所南福岡病院佐藤 圭先生， 西間三馨院長，長野準名苦手院長， ならびに九州大学 心療内科久保千春先生，手嶋秀毅先生，中川|哲世教授に深謝 いたします.
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