当院 におけ るALK陽 性肺癌
市立甲府病院 呼吸器内科
病理診断科
樋田和弘 渡邉博 菱山千祐 大木善之助 小
澤 克良
宮 田和幸 要 旨:当 院 に お け るALK陽性 の 進 行 非 小 細 胞 肺 癌 に 対 す る 分 子 標 的 治 療 に つ い て 検 討 を行 っ た 。 当 院 で の2012年3月 ∼2016年11月 ま で のALK陽性 肺 癌7例 を 臨 床 的 に 検 討 し た 。 Crizotinibを4例 に 、Alectinibを4例 に 投 与 した 。1例 はCrizotinibで 奏 効 が 得 られ た が 、 686日 目 にPDと 判 断 し 、Alectinib投 与 に 切 り替 え た 。年 齢 中 央 値 は67歳 で あ っ た 。男 性 は 2例(28.6%)、 女 性 は5例(71.4%)で あ っ た 。Crizotinibの 奏 効 率 は100%で あ っ た 。Alectinib の 奏 効 率 は25%と 極 端 に 低 か っ た 。 消 化 管 穿 孔 で 死 亡 し た1例 を 除 き 、Crizotinibと Alectinib共 にGrade3以 上 の 有 害 事 象 は 認 め な か っ た 。 キ ー ワ ー ド:ALK陽性 肺 癌 、ALK阻 害 剤 、 分 子 標 的 薬 は じ め に ALK阻 害 剤 はALK陽性 肺 癌 に対 して有 用 性 が 示 され て お り、 進 行 非 小 細 胞 肺 癌 の1次 治 療 及 び2次 治 療 以 降 にお け る キ ー ドラ ッ グ と され る。ALK陽 性 の進 行 非 小 細 胞 肺 癌 を 対 象 と したCrizotinibと プ ラ チ ナ 製 剤 併 用 療 法 の 比 較 第III相試 験 が 行 わ れ 、 無 増 悪 生 存 期 間(PFS)は10.9 カ.月vs7.0カ 月 、 奏 効 率(ORR)も74%vs 45%とCrizotinibの プ ラチ ナ製 剤 併 用 療 法 に 対 す る 優 位 性 が 示 され た1)。 ま た 2016年 に 報 告 され た ア レ クチ ニ ブ と ク リ ゾ チ ニ ブ を 比 較 した 国 内 第III相試 験 に お い て は 、PFS未 到 達vs10.2カ 月 とア レ クチ ニ ブ の 有 用 性 が 示 され た2)。 これ を 受 け て 、 現 時 点 で の 肺 癌 診 療 ガ イ ドラ イ ンで は 、ALK陽 性 の 進 行 肺 癌 のPSO-2 症 例 にお い て はAlectinibが グ レー ドA、 Crizotinibが グ レー ドB、 細 胞 障 害 性 抗 癌 剤 が グ レー ドC1と され て い る3)。当 院 で のALK陽性 肺 癌 に 対 す る 分 子 標 的 治 療 につ き臨 床 的 に検 討 す る。 方 法 と 対 象 20!3年12月 ∼2016年11月 に 当 院 で 提 出 し たEGFR、ALK遺 伝 子 変 異 検 体160例 の う ち 、EGFR陽 性 例 は49例(30.6%)、ALK 陽 性 例 は4例(2.5%)で あ っ た 。2012年3 月 ∼2013年11月 ま で のALK陽 性 例3例 を 加 え た 計7例 を 臨 床 的 に 検 討 す る 。 結 果 患 者 背 景 をTable1に 示 す 。年 齢 の 中 央 値 は67(45-71)歳 で あ っ た 。 男 性 は2例 (28.6%)、 女 性 は5例(71.4%)で あ っ た 。 病 理 診 断 は5例(71.4%)が 腺 癌 で 、2例 (28.6%)が 非 小 細 胞 肺 癌 で あ っ た 。4例 に Crizotinibを 、4例 にAlectinibを 投 与 し た 。1例 はCrizotinib使 用 後 、PDに な っ た 時 点 でAlectinibに 切 り 替 え た 。 Crizotinibの 奏 効 率 は100%で 、長 期 無 増 悪 症 例 も 見 ら れ た 。Alectinibの 奏 効 率 は25%で あ っ た 。 有 害 事 象 をTable2A及 び2Bに 示 す 。A!ectinib投 与 例 に 消 化 管 穿 孔 で 死 亡 した1例 を 除 き 、Crizotinib とAlectinib共 にGrade3以 上 の 有 害 事 象 を 認 め な か っ た 。 一20一考 察 1次 治 療 と し てALK遺 伝 子 転 座 陽 性 の 進 行 非 小 細 胞 肺 癌 を 対 象 と し た Crizotinibと プ ラ チ ナ 製 剤 併 用 療 法 の 比 較 第III相 試 験1)で は 、Crizotinib の プ ラ チ ナ 製 剤 併 用 療 法 に 対 す る 優 位 性 が 報 告 さ れ た 。 こ の 試 験 で の CrizotinibのALK陽 性 非 小 細 胞 肺 癌 に 対 す るPFSは10.9カ.月 、ORRは74%と 報 告 さ れ て い る 。 当 院 で のCrizotinib に お け る 成 績 も こ れ に 合 致 し 、 長 期 無 増 悪 症 例 も 見 ら れ た 。Crizotinibは 有 効 な 治 療 法 と 考 え られ た 。 Alectinibの 国 内 第1/II相 試 験 で あ るAF-001JP試 験 の 第II相 部 分 で は 、 PFS27.7カ 月 、ORRは93.5%と 報 告 さ れ て い る4)。 ま たAlectinibと Crizotinibの 有 効 性 を 比 較 す る 国 内 第III相 試 験J-ALEX試 験 で はAlectinib
がCrizotinibよ り もPFS未 到 達vs !0.2カ.月 と 延 長 す る こ と が 報 告 さ れ た2)。 し か し 当 院 でAlectinibを 投 与 し た4例 の う ち3例(75%)がAlectinib 不 応 で あ っ た 。Alectinib不 応 で あ っ た3例 の う ち 、2例 はPS3-4と 不 良 で あ っ た こ と が 関 与 し て い た 可 能 性 が あ る 。PS不 良 例 に 関 し て は 、 こ れ ま で の 臨 床 試 験 で 数 例 の 参 加 が 確 認 さ れ る の み で 、 有 効 性 ・安 全 性 に 関 す る デ ー タ は 乏 し い 。 ま た1例 はTBLB検 体 のALK IHCに てiScore低 値(Fig1A及 び1B)で あ っ た こ と も 治 療 反 応 性 に 影 響 し て い た 可 能 性 が あ る が 、現 時 点 で はiScore と 奏 効 率 を 関 連 付 け た 報 告 は な い 。 消 化 管 穿 孔 に て 死 亡 し た1例 を 除 き 、 CrizotinibとAlectinib共 にGrade3 以 上 の 有 害 事 象 は 認 め ら れ ず 、 高 い 忍 容 性 を 示 し た 。 結 語 当 院 に お け るALK陽 性 肺 癌 に 対 す る ALK阻 害 剤 使 用 経 験 に つ い て 検 討 し た 。 Crizotinibの 奏 効 率 は100%で あ り 、長 期 無 増 悪 症 例 も 見 ら れ 、 有 効 な 治 療 法 と 考 え ら れ た 。Alectinibの 奏 効 率 は 25%で あ っ た が 、PS不 良 例 やALKiScore 低 値 の 症 例 が 含 ま れ て い た こ と が 関 与 し て い る 可 能 性 が あ っ た 。Crizotinib、 Alectinib共 に 高 い 忍 容 性 を 示 し た 。 ALK陽 性 肺 癌 の 診 療 に お い て 、ALK阻 害 剤 は キ ー ドラ ッ グ で あ り 、 そ の 適 応 を 常 に 考 慮 す る 必 要 が あ る 。 引 用 文 献
1) Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First—line crizotinib versus chemotherapy in ALK—positive lung cancer. N Engl J Med. 2014; 371 (23) : 2167-2177
2) Kim Y, Hida T, Nokihara H, Kondo M et al. MA07. 03 Alectinib(ALC) versus crizotinib(CRZ) in ALK—positive non—small cell lung cancer (ALK+NSCLC): Primary results from phase III study (J—ALEX).J Thorac oncol.2017;12suppl:S378—S379 3}日本 肺 癌 学 会 肺 癌 診 療 ガ イ ドライ ン2016年 (http://www.haigan.gr.jp/modules/g uideline/index.php`?content _id=3) 4) Seto T et al. CH5424802 (R05424802) for patients with ALK-rearranged advanced non-small-cell lung cancer
(AF-OO1JP study): a single-arm, open-label, phase 1-2 study. Lancet Oncol. 2013 Jun; 14 (7) : 590-598
Table1:患 者 背 景
症
! 2 3 4 5 6 7齢
49 ?1 68 67 硲 51 45性
溺
罫 F F 灘 F継織塗
NSCLC腺癌
Nsac腺癌
腺癌
腺癌
線癌
鞭
(Pack
year)
O.25 50 0 0 40 30 ◎ FISH AIK iScore 3 1 th治療薬
Criz©tinib奏効
PR 無増悪 生存期 閥(鎖)来検
÷ 115朱検
! 2th Cri2atinib餓
1348未検
2 3 2th Crizotinib PR 471 1(3)
42th
(3rd)
1st cri2©tinnib(Alectinib)
Alectinib PR(PD)
PD 686(0)
奪 1 1st Alectinib PD o 3 1 1st .Alectinib PR 21日 Table2A:Crizotinibの 有 害 事 象有害事象
視覚障害
味覚異常
食欲不振
腹痛
悪心
下痢
便秘
肝機能異常
間質性肺炎
全Grade2(50%)
1(25e/・)2(50%)
1(25%)
2(50%)
1(25%)
1(25%)
1(25%)
0 Grade3 以 上 0 0 0 0 0 0 0 0 0 一22一Table2B:Alectinibの 有 害 事 象
有害事象
視覚障害
味覚異常
食欲不振
腹痛
悪心
下痢
便秘
消化管穿孔
肝機能異常
間質性肺炎
全Grade 02(50e/e)
1(25%)
0 1(50%〉1(25%)
1(25%)
1(25%)
1(25%)
0 Grade3 以 上 0 0 0 0 0 0 01(25%)
0 0Fig1A:ALKiScore低 値 で あ っ たAlectinib不 応 症 例 のTBLB検 体 のHE所 見
Fig1B:同TBLB検 体 のALKIHc所 見
