奈良県立医科大学奈良県立医科大学

乙第 号

藤 岡 政 行 学 位 請 求 論 文

審 査 要 ^{己 日}

奈 良 県 立 医 科 大 学

論 文 審 査 の 要 旨 及 び 担 当 者

報 告 番 号| 乙 第 氏 名 藤 岡 政 行 論文審査担当者 委員長 教

中 瀬 裕 之

副委員長 教 5 1

藤 村 吉 博 委 員 教

和 中 明 生 委 員 教

吉 川 正 英 委 員 教 5

1

_{奥 地 一 夫}

(指導教員)

主論文 A

D A M T S 1 3 g e n e d e l e t i o n e n h a n c e s p l a s m a h i g h - m o b i l i t y g r o u p b o x 1 e l e v a t i o n a n d n e u r o i n f l a m m a t i o n b i n r a i n i s c h e m i a - r e p e r f u s i o n y . r j u i n

A D A M T S 1 3 遺伝子欠損は脳虚血再濯流傷害における血衆 h i g h m o b i l i t y g r o u p b o x 1 の上昇を促進し神経炎症を悪化させる。

M

a s a y u k i F u j i o k a ， T a k a f u m i N a k a n o ， K a z u h i d e H a y a k a w a ， K e i i c h i I

r i

e ， Y o s h i h a r u A k i t a k e ， Y u y a S a k a m o t o ， K e n i c h i M i s h i m a ， C a r l M

u r o i ， Y a s u h i r o Y o n e k a w a ， F u m i a k i B a n n o ， K o i c h i K o k a m e ， T

o s

h i y u k i M i y a t a ， K e n j i N i s h i o ， K a z u o O k u c h i ， K a t s u n o r i I

w a s a k

i ， M i c h i h i r o F u j i w a r a ， B o K S . jδ e s i .

N e u r o l o g i c a l S c i e n c e s 第 3 3 巻 第 5号 1 1 0 7 - 1 1 1 5 頁 2

0 1 2 年 1 0 月 発 行

論文審査の要旨

A D A M T S 1 3 遺伝子欠損マウスの脳虚血モデ、ルを解析した本研究では、 A D A M T S 1 3

がフォン・ヴィレブ、ランド因子 ( V W F ) 多量体を切断することで、 V W F の持つ血小板血 栓形成作用および白血球の臓器浸潤を促進する作用を制御し、虚血性ストレスか ら脳組織を保護する可能性が示された。 A D A M T S 1 3 は、ずり応力依存性に V W F を 切断するため、動脈狭窄部の病的血栓のみを溶解し、生体防御に必要な止血血 栓を分解しないため、脳梗塞の治療で問題となってきた脳出血合併症を、理論 的には誘導しない。本研究は、 A D A M T S 1 3 が、多様な機序を通じて、虚血に対し て脳を保護する安全な薬剤となる可能性を示したものである。今後、 A D A M T S 1 3

の脳虚血における基礎的および臨床情報をさらに検討することで、ヒトの脳虚

血の原因となる脳血栓症、脳塞栓症、さらに、クモ膜下出血後の遅発性脳虚血

の新規治療法の開発に大きな進展がもたらされることが期待される。

参 考 論 文

1

. A D A M T S 1 3 g e n e d e l e t i o n a g g r a v a t e s c c h e m i i s b r a i n e : a g a m d a p o s s i b l e n

e u r o p r o t e

c t i v e r o l e o f A D A M T S 1 3 b y a m e l i o r a t i n g p o s t - i s c h e m i c h

y p o p e r f u s i o n

M a s a y u k

i F u j i o k a ， K a z u h i d e H a y a k a w a ， K e n i c h i M i s h i m a ， i A K

u n

i z a w a ， K e i i c h i r i e l ， H i S e u c h i i g ， a f u m i T a k N a k a n o ， a r l C o i M u r ， H

i

d e t a d a F u k u s h i m a ， M i t s u h i k o S u g i m o t o ， i a k i F u m B a n n o ， K o i c h i K

o k a m

e ， T o s h i y u k i M i y a t a ， M i c h i h i r o F u j i w a r a ， K a z u o c h i O k u ， n j i K e N

i s

h i o . d o o B l 1 : 5 1 1 - 1 6 5 3 6 5 0 ， 1 0 2 0 2

.

M a g n e t i c r e s o n a n c e g i n g i m a w s s h o d e l a y e d e m i c i s c h a t a l s t r i n e u r o d e g e n e r a t i o n

M a s a y u k

i F u j i o k a ， T o s h i a k i T a o k a ， Y o s h i y u k i M a t s u o ， K e n - I c h i M i s h i m a ， K u m i k o h i O g o s ， Y o i c h i K o n d o ， M a s a k a z u T s u d a ， M i c h i h i r o F

u j i

w a r a ， T a k a o A s a n o ， T o s h i s u k e i a k a k S ， A k i h i r o M i y a s a k i ， D a r r e n P

a r

k ， B o K S . i e s jδ A n n N e u r o l 7 : 4 5 7 3 2 - 7 4 ， 2 0 0 3 3

. D i a b e t e s a c t i v a t e s l l c e d e a t h p a t h w a y a f t e r e n t t r a n s i l c a f o c e r e b r a l i

s c h e m i a

M a s a y u k

i F u j i o k a * ， M a r i a n n a M u r a n y i * ， Q i n g P i n g H e ， A n g e l a H a n ， G r e g o r y Y o n g ， K a t a l i n C s i s z a r ， P i n g - A n L i ( * e q u a l r ) i b u t o c o n t r

D i a b e t e

s 4 : 2 5 8 1 - 4 8 6 ， 3 2 0 0 4

. R a p i d n o n t r a n s c r i p t i o n a l a c t i v a t i o n o f e i a l n d o t h e l n i t r i c o x i d e s

y n t h a s

e m e d i a t e s d i n c r e a s e r a l c e r e b b l o o d f l o w a n d s o k e t r p r o t e c t i o n

b y c o r t i c o s t e r o i d s

F l o r i

a n L . P i m b o u r g ， Z h i h o n g H u a n g ， J e a n - C h r i s t o p h e P l u m i e r ， T

o m m a s

o o n c i n i S i m ， M a s a y u k i F u j i o k a ， n T J a u c k e r m a n n ， G u n t h e r S

c h u t

z ， i c h a e l M M . A o s k o w i t z ， J a m e s L . K a o i J C l i n e s t I n v : 0 1 1 3 8 1 7 2 9 - 1 7 ， 2 0 0 2

5 .

H i p p o c a m p a l D a m a g e t n i h e H u m a n B r a i n a f t e r C a r d i a c A r r e s t M

a s a y u k

i F u j i o k a M ， K e n j i N i s h i o ， j i S e i M i y a m o t o ， K e n i c h i r o H

i r a m

a t s u ， T o s h i s u k e k a k i S a ， K a z u o u c h i O k ， h i a k i T o s T a o k a ， S u s u m u F

u j i o k a C e r e b r o v a s c u l a r s . s e e a i s D : 2 - 7 1 0 : 1 ， 2 0 0 0

6 .

D e l a y e d h e m i c I s c H y p e r i n t e n s i t y o n T 1 - W e i g h t e d

1i t n e C h a u d o p u t a m e n a

n d

C e r e b r a l C o r t e x o f H u m a n s A f t e r S p e c t a c u l a r S h r i n k i n g D e f i c i t M

a s a y u k

i F u j i o k a ， T o s h i a k i T a o k a ， K e n i c h i r o H i r a m a t s u ， i y o u j S S

a k a g u c h

i ， T o s h i s u k e k a k i S a . e k r o t S 1 0 4 2 3 0 : 1 0 3 8 - ， 9 1 9 9 7

.

N o v e l b r a i n h e m i c i s c c h a n g e o n M : I R d e l a y e d m i c s c h e i h y p e r i n t e n s i t y o n T

1 - w e i g h t e d s a g e i m a n d s i l e c t e v e n e u r o n a l d e a t h t n i e c h a u d o p u t a m e n f o r

a t

s a f t e r b r i e f a l f o c i s c h e m i a M

a s a y u k

i F u j i o k a ， T o s h i a k i T a o k a ， o s h i y u k i Y M a t s u o ， K e n - I c h i r o H

i r a m

a t s u ， T o s h i s u k e k i S a k a . e k o r S t 3 0 : 1 0 4 3 - 1 0 4 6 ， 9 9 9 1 8

. S e c o n d a r y h a n g e c t n i s h e u b s t a n t i a n i g r a d d u c e i n b y i n c o m p l e t e c t f a r i n a

n d

m i n o r h e m o r r h a g e t n i e b h a s a l g a n g l i a e t d u o t r a u m a t i c m i d d l e c

e r e b r a

l e r i a l a r t d i s s e c t i o n

M a s a y u k

i F u j i o k a ， i Y u j M a e d a ， K a z u o c h i O k u ， T a d a s h i K a g o s h i m a ， T

o s h i a k

i T a o k a S t r o k e 3 0 : 1 9 7 5 - 1 9 7 7 ， 9 9 9 1

9

. S p e c i f i c h a n g e s c h n i u m a n b r a i n a f t e r h y p o g l y c e m i c r y i n j u M

a s a y u k

i F u j i o k a ， K a z u o i O k u c h ， K e n - I c h i r o H i r a m a t s u ， T o s h i s u k e S

a k a k

i ， y o u j i S S a k a g u c h i ， Y o s h i n o b u i h i I s S

t r o k

e 2 8 : 5 8 4 - 5 8 7 ， 1 9 9 7

1 0 .

S p e c i f i c e s c h a n g h n i u m a n b r a i n f o l l o w i n g r e p e r f u s i o n a f t e r i a c c a r d a

r r e s t

M a s a y u k

i i F u j a ， K o k a z u o h i O k u c ， T o s h i s u k e k i S a k a ， - : n e K o I c h i r H

i r a

m a t s u ， i j i S e M i y a m o t o ， S a t o r u i . k s a a w I S

t r o k

e 2 : 5 2 0 9 1 - 2 0 9 5 ， 4 1 9 9

1 1 .

I n h i b i t i o n r o f e a c t i v e a s t r o c y t e s w i t h f l u o r o c i t r a t e r e t a r d s n

e u r o v

a s c u l a r r e m o d e l i n g a n d r e c o v e r y a f t e r f o c a l e r e b r a l c i s c h e m i a n i m

l c e

K a

z u h i d e H a y a k a w a ， k a f u m i T a N a k a n o ， i c h i K e i e ， S r i I i H e g u c h i i ， M

a s a y u k

i F u j i o k a ， K e n s u k e O r i t o ， K a t s u n o r i k i w a s a I ， G u a n g J i n ， E

n g

H L o， K e n i c h i M i s h i m a ， M i c h i h i r o . a r a i w u j F J C e r e b B l o o d F l o w . b t a e M 3 0 : 8 7 1 - 8 8 2

0 1 0 2

1 2 .

D e l a y e d e a t m e n t t r w i t h m i n o c y c l i n e a m e l i o r a t e s n e u r o l o g i c e n t i m p a i r m t

h r o u g

h a c t i v a t e d m i c r o g l i a e x p r e s s i n g a h i g h - m o b i l i t y g r o u p b

o x

1 - i n h i b i t i n g m e c h a n i s m

K a z u h i d

e w a a a k y H a ， i h c i n e K a m h i s M i ， r i o n a a s M o k z a o N ， i a M H

a z e k a w

a ， e h o h S i M s i a m i h ， k i u y a s a M j i u F a k o ， k e u s n K e t i r O o ， N

o b u a k

i a r h i s g a E ， i r o n s u t a K i k a s a w I ， o r h i i c h i M r a a w j i u F ， S

t r o k e

. 9 : 9 3 5 8 9 - 1 5 ， 8 0 0 2 1

3 .

D d y e l a e t e n m t a e r t t h i w l o i d b i a n n a c a c s a h v e i c t e o t r o p r e b r e o n i t c a a i v a c d i n o i a b n n a t e n d e n p d e n - i r t o p c e e r g i n i t b h i i n - s e a i d o x r p e l o e m y

m e c h a n i s m

K a z u h i d

e a w k a a a y H ， i h c i n e K a m i s h i M ， i r n o a s a M o k a z o N ， i a M H

a z e k a w

a ， i h c i e i K e i r I ， i k u y a s a M a k i o j F u ， k e u n s e K o t i r O ， i j h o K A

b

e ， i h s y o u b o N e b s e a H ， k i a u b o N r a h i s g a E ， i o r n u s t a K i k a s a w I ， M

i c h i h i r

o . a r a w i j u F J N . m e h c o r u e 6 4 9 1 - 8 8 4 1 2 : 0 1

7 0 0 2 1

4 .

I n i o t a i g t s v e n m f o s m s n i a h e c g i n t i a d m e d e u c d i n T - A D P H - 0 8 - t n e m r i a p m i f o s

p a t i a

l : y r o m e m t n e m v e l o v n i 5 f o A T 1 H - s r t o p e e c r t n i d e h l a s r o h

i p p o c a m p u

s r n i s t a N

o b u a k

i a i r h a s g E ， k o i k A o n a Y ， o k i o r N m i a g i h s I ， i h c i n e K a m h i s i M ， K

a t s u n o r

i k a a s w I ， i i k y u a s a M k a o i j F u ， k o h i i c h M i a t h i s s u t M a ， i j o y R N

i s h i m u r

a

r o i i h h i c M . a r a w i j u F B

r a i

n . s e R 2 6 - 4 5 : 9 6 1 0

6 0 0 2

以上、主論文に報告された研究成績は、参考論文とともに脳卒中の新規治療方 法の開発と進歩に寄与するところが大きいと認める。

平成 5 2 年 3 月 6 日

学位審査委員長

脳神経機能制御医学 教 授 中瀬裕之 学位審査副委員長

血液・血流機能再建医学 教 授 藤村吉博 学位審査委員

分子機能形態学 教 授 和中明生 学位審査委員

生体防御・修復医学 教 授 吉川正英 学位審査委員(指導教員)

救急病態制御医学

教 授 奥地一夫