札幌医科大学産婦人科学講座における代表的研究の過去，現在，将来

(1)

47 札幌医誌 70（3 − 4）47 〜 52（2001）

総説（学内研究紹介）

札幌医科大学産婦人科学講座における代表的研究の過去，現在，将来

寒河江悟，工藤隆一

札幌医科大学医学部産婦人科学講座

Research activities in the Department of Obstetrics and Gynecology, Sapporo Medical University

Satoru Sagae, Ryuichi Kudo

Department of Obstetrics and Gynecology, Sapporo Medical University School of Medicine

ABSTRACT Since the discovery of our university, the main topics of the researches in our department of Obstetrics and Gynecology were the establishment of vaginal surgery, originated by the second Professor, Katsuhide Akashi, morphological studies of gynecologic malignancies originated by the third Professor, Masayoshi Hashimoto and his great contribution to the establishment of three branches of research, such as gynecologic oncology, endocrinology, and Obstetrics and furthermore the rapid growth of these three branches in molecular research by the fourth Professor, Ryuichi Kudo. In the future, the more advanced and creative researches will and should be carried out by young doctors with great expectation.

(Accepted October 25, 2001) Key words: Research activities, Obstetrics, Gynecology, Sapporo Medical University

1

はじめに

まず札幌医科大学産婦人科学講座の歴史は，昭和

25

年の札幌医科大学発足当時にさかのぼり，大野精七初代学長が創設期の激務の中で産婦人科学教授を兼任され，外来・入院診療が開始され，昭和

29

年二代目の明石勝英教授が就任し，以後世界的に名高い腟式手術を教室の柱とされ，日々精力的に臨床・研究が行われた．昭和

40

年度には手術総数

841

例の内，

511

例（

60.8

％）が腟式子宮全摘出術という状況であった．昭和

49

年三代目の橋本正淑教授が就任し，超微形態学を含めた婦人科腫瘍の形態診断や腟式手術および化学療法に関する臨床研究が盛んに行われた．この間，付属病院も新築され，平成

3

年四代目の工藤隆一現教授が就任し，現在に至っている．

本稿では，開講以来の研究活動の概略を簡単に振り返り，現在の教室の研究内容を中心に述べることとする．

2

これまでの研究活動

二代目明石教授時代には，昭和

30

年

2

月

1

日明石教授は腟式子宮全摘除術の第

1

例を手がけ，以来教室の主研究テーマとされるとともに，多数の腟式手術の術式または

手術侵襲に関する論文や子宮旁結合織血管に関する研究などが発表され，明石教授著の「腟式手術の実際」（中山書店）に集大成された．新研究として生化学・ホルモングループを創設され，多くのステロイド研究や産科ショックなどの研究が盛んに行われた．また婦人科癌の形態学的研究グループも旗揚げし，細胞診，組織診，電子顕微鏡的研究などが確立された．子宮頸癌に対する術前ラジウム照射の影響，実験的子宮頸癌の発ガン研究，同時に北海道対癌協会の検診車での集団検診が確立された．産科領域でも，子宮頸癌手術の経験から腹膜外帝王切開術が完成され，フローセン麻酔による無痛分娩や持続性腰部硬膜外麻酔による無痛分娩法なども試みられた．

三代目の橋本教授時代には，教室の業績は主に

3

部門に集約され，盛んに発展するようになった．まず橋本教授が創設された形態・腫瘍班については，卵巣癌関連では，

昭和

50

年代には種々の卵巣腫瘍，正常卵胞や黄体，また胎児卵巣での卵胞発達段階も電顕で観察された．子宮頸癌関連では，放射線感受性や微小浸潤癌の形態学的解析，

癌局所浸潤リンパ球の存在，当時最も先端研究であった

HPV

研究を手がけ，

HPV DNA

の細胞内存在様式の研究，子宮頸部前癌病変における

HPV DNA

の検出を行っ

(2)

た．細胞培養研究では，子宮癌培養細胞の電顕観察を始め，正常子宮頸部細胞培養にも手を広げ，

collagen gel

培養による

3

次元組織再構築を試み観察した．子宮内膜癌関連では，子宮内膜剥離細胞や内膜腺細胞の周期性変化を走査電顕観察，内膜癌局所浸潤リンパ球（

TIL

）と癌細胞の増殖能研究，

ras

癌遺伝子異常，癌細胞の浸潤能と

E-cadherin

の関連，正常の内膜間質細胞の周期性変化や内膜間質細胞肉腫や子宮平滑筋肉腫細胞も胎児子宮平滑筋細胞との比較で超微形態が検討された．つぎに生化学班の研究として，脱血によるラット副腎や血中ステロイドの変化，ステロイドレセプター研究，正常内膜細胞でのエストロゲンレセプター（

ER

）の解析，正常内膜細胞や癌化過程における

ER

の発現などが検討された．さらに心身医学的研究は，カテコールアミン（

CA

）と関連しての分娩時の

CA

動態，

CA

と

microvibration

の研究，更年期障害の心身医学的解析，妊婦の重心動揺検査と

microvibra- tion

，妊娠末期の睡眠障害の研究も行われた．産科学的には，胎児発育曲線の解析，母体腹部体表筋電図，さらに母体心拍数の周波数解析などの研究がある．

3

工藤教室での研究の過去，現在，将来 全体の教室の体制としては，平成

3

年に工藤教授が就任以来，現在まで腟式手術は綿々と受け継がれ，平成

9

年には腟式子宮全摘出術が

1

万例に達した¹^）．婦人科病棟には入院患者の大部分を悪性疾患が占め，診断検査法の多様化・治療期間の長期化，そして完治を目指した個別化治療および集学的治療の追求が行われている．また基礎的研究面では，分子生物学的側面からの腫瘍の生物学特性，腫瘍診断学そして最新の化学療法，耐性克服などの研究が行われ，さらに体外受精（

IVF

）などの補助生殖技術（

ART

）を用いた不妊症治療が盛んに行われてい

る．一方，産科は平成

4

年，新しく「産科・周産期科」

として発足し，時代の要請もあり，重症合併症妊娠の管理，胎内治療等母体と胎児治療また未熟児管理・治療を発展させている．平成

8

年からは不妊症・内分泌関連の診療も産科・周産期科に属し，入院病棟には妊婦，褥婦の他，不妊症関連の手術を必要とする患者や思春期の症例も同居し，将来の妊娠を想定した診療に心血を注いでいる．

A．これまでの研究の流れ（表 1）

工藤教授の専門である腫瘍関連研究としては，橋本教授から始まった形態学的研究の集大成ともいえる光顕

（

LM

），走査電顕（

SEM

），透過電顕（

TEM

）の同一細胞の観察は橋本教授の時代の最後に完成され，技術的に最も困難な研究であり，子宮頸部剥離細胞の

SEM

，子宮頸部剥離細胞の

LM

，

TEM

，

SEM

同時観察，絨毛性疾患細胞の

LM

，

TEM

，

SEM

観察，また腹水卵巣癌細胞の

LM

，

TEM

，

SEM

観察が行われ，札医大独自の方法として国内外に評価された²^）．

卵巣癌関連では，細胞株の実験で癌抑制遺伝子

Rb110

蛋白と熱ショック蛋白

hsc73

の分子会合の発見³^），卵巣癌や内膜癌での

DNA

修復遺伝子異常の存在⁴^），卵巣癌での

telomerase

活性の細胞周期との関連⁵^），卵巣癌の臨床病理学的ならびに生物学的予後因子の解析^6-9^），癌化学療法に伴う悪心・嘔吐関連で

ferret

による

5HT3a/dexam- ethasone

療法の機序を解明した¹⁰^）．

子宮頸癌関連では，予後不良である頸部腺癌の組織型別形態の電顕観察，頸部腺癌の化学療法を動物実験と臨床データから独自のレジメンを開発したり¹¹^），頸部腺癌株での

CA125

産生を

cell cycle

と関連付け

interferon

による発現修飾を試みた¹²^）．また，診断的困難さを解決すべ

A.悪性腫瘍関連研究

1．形態学的研究光顕,走査電顕,透過電顕の同一細胞の観察 2．卵巣癌研究

● 卵巣癌の臨床病理学的ならびに生物学的予後因子の解析

● 癌化学療法に伴う薬剤耐性機序,悪心・嘔吐の制御解明 3．子宮頸癌研究

● 頸部腺癌の組織型別形態の電顕観察,頸部腺癌の新化学療法レジメンの開発

● 細胞株でのCA125産生とIFNによる発現修飾の試み

● ヒト頸部腺癌に対するモノクローナル抗体1C5を開発,beta- caseinとの交差反応，beta-caseinをコードするcDNAの cloning

● HPV16 E6/E7 mRNAの検出法を子宮頸部細胞診断にも応用したヒトHPVDNAの研究

4．子宮体癌研究

● 子宮内膜上皮細胞のアドヘレンスジャンクション関連蛋白に対するモノクローナル抗体の作成

● 子宮内膜癌の細胞骨格や遺伝子解析

B．生化学的研究

1．子宮腺筋症でのMMP-7の役割や異所性内膜細胞の特性など 2．卵巣での研究

● ヒト培養顆粒膜細胞の内分泌学的形態学的研究,ヒト月経黄体でのPG産生

● ラット下垂体でのゴナドトロピン量の性差の検討

● ラット黄体でのアラキドン酸遊離の研究，PGF2α/GnRHによる変化,さらに退縮過程でのapoptosisやGnRHaの研究

C．産科学的研究

● ヒト羊膜細胞におけるphospholipase D活性

● 生理学的に子宮平滑筋の膜興奮性の研究

● 妊娠中毒症など妊娠に伴う合併症の発症前診断

D．その他

● 体脂肪分布と子宮筋腫の関連に関する疫学的解析表1 これまでの研究

(3)

49

くヒト頸部腺癌に対するモノクローナル抗体

1C5

を開発し¹³^），その

1C5

抗原が

beta-casein

と交差反応することを発見¹⁴^）し，さらに

beta-casein

をコードする

cDNA

の

cloning

に成功¹⁵^，¹⁶^）し，現在血清診断への応用を検討中である．

PCR

法を駆使した

HPV16 E6/E7 mRNA

の独自の検出法を考案し，子宮頸部細胞診断にも実用化されたヒト

H P V D N A

検出が研究された^{1 7}^）．現在は，

Differential Display

法や

DNA array

法など最先端技術に挑戦している．

また子宮内膜上皮細胞のアドヘレンスジャンクション関連蛋白に対するモノクローナル抗体の作成に成功¹⁸^）し，

子宮内膜癌の細胞骨格や遺伝子解析で成果を上げた^19-22^）．生化学的には，子宮腺筋症での

MMP-7

の役割や異所性内膜細胞の特性²³^）など，卵巣での研究として，ヒト培養顆粒膜細胞の内分泌学的形態学的研究^24-28^）もなされ，

ヒト月経黄体でのプロスタグライジン（

PG

）産生，ラット下垂体でのゴナドトロピン量の性差も検討された．黄体研究が中心テーマとなり，ラット黄体のアラキドン酸遊離の研究，

PGF2α/GnRH

によるラット黄体細胞の変化が観察され，さらにラット黄体退縮での

apoptosis

や

GnRHa

の研究へと発展させた．この間にヒト羊膜細胞における

phospholipase D

活性が検討されたり²⁹^），生殖免疫学的に習慣性流産の治療としてのアロ刺激リンパ球から産生されるサイトカインの研究も行われた．

最近では，産科学的研究として，生理学的に子宮平滑筋の膜興奮性の研究³⁰^）があり，妊娠中毒症など妊娠に伴う合併症の発症前診断³¹^）を手がけている．その他，公衆衛生学との協力で，体脂肪分布と子宮筋腫の関連を疫学

的にも解析した³²^）．

B．現在の研究課題（表2）

平成

3

年に工藤教授が就任以来本年で

10

年経過したが，研究方面でも体制が整い，現在文部省科学研究費も多くのスタッフが獲得して財政的にも安定しつつあり，発表論文も英文論文が年々増加傾向にあり，質の高い論文が発表されている．

研究内容であるが腫瘍グループ，生殖グループ，そして周産期グループに分かれて活動を行っているが，近年の分子生物学の進歩によって各グループ間の研究内容の境界も薄れつつある．さらに，遺伝子治療が現実味を帯びつつある中で各グループ間の協力体制が今後さらに重要になってくるものと思われる．

腫瘍グループでは，電子顕微鏡を用いた細胞の形態学，

広汎性子宮全摘術における神経温存術式の開発，卵巣癌を中心に婦人科癌の遺伝子変化の解析，臨床的には腹腔鏡下骨盤リンパ節郭清を併用した新しい子宮癌の手術術式の検討，頸部腺癌のモノクローナル抗体

1C5

が認識する抗原の解析と婦人科癌の浸潤能と運動能について培養細胞での研究，子宮内膜癌の発癌や進展と細胞接着に関する研究が盛んに行われている．

生殖グループでは，日々の

ART

を含めた日常的不妊診療に加えて，黄体の退縮機序の研究を中心に様々な分子の解析を行い，さらに子宮内膜症の発生・進展についての臨床的また基礎的研究を行っている．

周産期グループでは，超音波診断機器による胎児の

well being

も含めた出世前診断，前期破水におけるマトリックスメタロプロテアーゼ，顆粒球エラスターゼ・癌胎児性フィブロネクチン，膣内細菌の関与についての研究，

妊娠中毒症の発生メカニズムとその発症予知の研究，妊娠糖尿病のスクリーニングに関する臨床研究，妊娠子宮平滑筋の膜興奮性に関するラット単離細胞を用いた電気生理学的検討などが研究されている．

C．将来展望（表3） 婦人科

札幌医科大学婦人科の最も特徴とする手術術式は腟式手術である．本手術は腹式手術に比較して腹部の手術創が全くなく，極めて低侵襲性の手術である．教室で現在行っている腟式手術は

1

）腟式単純子宮全摘出術，

2

）性器脱関連の疾患に対する形成手術，

3

）腟式準広汎性子宮全摘出術，

4

）腹膜外あるいは腹鏡下リンパ節廓清術並びに基靭帯切断術と腟式広汎性子宮全摘出術，

5

）腟式筋腫核出術でこれらの手術術式を一層発展させる必要がある．すなわち教室の特徴と存在意義を明らかにしていかなければならない重要な術式と考えている．

悪性腫瘍に対する治療法として根治性を高める事を目標にわが国では拡大手術を行う傾向にあるが，あまり拡大し札幌医科大学産婦人科学講座における代表的研究の過去，現在，将来

腫瘍グループ

・電子顕微鏡を用いた細胞の形態学

・広汎性子宮全摘術における神経温存術式の開発

・腹腔鏡下骨盤リンパ節郭清を併用した新しい子宮癌の手術術式の検討

・頸部腺癌のモノクローナル抗体1C5が認識する抗原の解析

・婦人科癌の浸潤能と運動能について培養細胞での研究

・子宮内膜癌の発癌や進展と細胞接着に関する研究

・卵巣癌・子宮内膜癌を中心に婦人科癌の遺伝子変化の解析 生殖グループ

・ ARTを含めた日常的不妊診療

・黄体の退縮機序の研究

・子宮内膜症の発生・進展に関する臨床的ならびに基礎的研究 周産期グループ

・超音波診断機器による胎児のwell beingも含めた出世前診断,

・前期破水におけるマトリックスメタロプロテアーゼ,顆粒球エラスターゼ,癌胎児性フィブロネクチン,

・膣内細菌の関与についての研究,

・妊娠中毒症の発生メカニズムとその発症予知の研究,

・妊娠糖尿病のスクリーニングに関する臨床研究,

・妊娠子宮平滑筋の膜興奮性に関するラット単離細胞を用いた電気生理学的検討

表2 現在の研究内容

(4)

ても治癒率に有意差がなく，むしろ拡大手術に伴い生涯にわたる合併症が問題になる．そのため術前化学療法などを併用して縮小手術を可能にする

neoadjuvant therapy

の臨床研究と治療法の確立が必要で，現在これらの臨床研究を開始した．これらの臨床研究の中で特に子宮頸部腺癌に対する化学療法として教室で開発した

PAM

療法の成果を期待したい．また低侵襲性の腹腔鏡下手術を悪性腫瘍でも可能な症例に対しては積極的に拡大していく方針である．

進行癌，再発癌に対して，現在化学療法が主であるが副作用の面からも，遺伝子治療の併用を考えて基礎的並びに臨床研究が必要となると考えている．更に，当教室で作成した子宮頸部腺癌を免疫組織化学的に鑑別診断するモノクローナル抗体

1C5

がある．この抗体が認識する抗原の解析が進展してきたために，今後は血清診断等幅広い利用が期待され，これらの研究を押し進め臨床応用に至る予定である．

産科・周産期科，生殖部門

生殖内分泌に関する患者さんの治療は，現在主に産科・

周産期科病棟で治療している．この入院治療体制は出産して喜んでいる人を不妊症で悩んでいる方が同居しなければならないという心理的問題があり，空間の利用法等解決しなければならない点が多い．しかしこれらの問題をなんとか改善して，不妊の患者さんでも妊娠，妊娠管理，分娩の一貫治療を目指して治療していく予定である．大学付属病

院に求められている生殖医療は自然に妊娠する症例は少なく，通常では妊娠が困難な婦人に健康な児の出生に関わる医療が主のように思われる．従って今後共，体外受精における顕微受精，凍結受精卵の胚移植等の補助生殖技術

（

ART

）をもちいた妊娠率の向上，不育症の治療，生産率の顕著な向上を目指した研究に基づいて，臨床成績を向上させていかなければならないと考える．特に教室では黄体機能に関する研究の基礎に立って，着床率の向上，不育症の治療に重要な黄体機能不全の治療で指導的な役割を果たすことを期待している．

大学付属病院の産科に求められているものは医療内容としては，合併症を有する

high risk

症例の治療や産科救急治療等が主体となっている．産科救急の他に，母体側としては，妊娠中毒症合併，糖尿病合併，妊娠糖尿病，自己免疫疾患，循環器疾患といった従来の合併症を有する妊婦の管理を行い，可能な限り出産まで導き，障害を持たない児の出生のための医療がより一層要求されている．従ってこれらの合併症に対処出来る内科的な医療知識と医療技術の修得が必要になろう．次に母体並びに胎児に直接関係する母子感染症の中で特に，最近若年者で増加している

AIDS

妊婦に対する対策をいつでも可能な状態にしておく必要がある．次に主に胎児側の医療が必要になる

intrauterine growth retardation

，胎児水腫，胎児奇形等の疾患について更なる治療が求められ，それらの

need

に向けて超音波等の画像診断の進歩と鏡視下の子宮内治療の進歩へ向けて，研究と臨床の発展に務める必要がある．

以上，札幌医科大学産婦人科学講座での研究内容の過去・現在・将来について，まとめた．今後，より飛躍的な研究の推進を医局員一同で推し進める所存である．最後になりますが，これまでの研究を行うに際しては，学内外の多くの研究協力者の存在なしには成し遂げられなかったことは明らかであり，深甚より感謝申し上げます．さらに，

これからの研究に際しましても，これまでにも増してご指導ご鞭撻をお願い申し上げる所存であります．

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今後の婦人科

1．膣式手術を代表とした各種低侵襲手術の開発

2．腹腔鏡下リンパ節廓清術や神経温存法を併用した広汎性子宮全摘出術

3．婦人科癌に対する手術・化学療法・放射線療法の集学的治療の開発

4．モノクローナル抗体1C5を用いた分子標的療法の研究 5．種々の特異的遺伝子を利用した遺伝子治療の基礎的並びに臨床

研究

今後の生殖・内分泌部門

1．胚移植等の補助生殖技術（ART）を用いた妊娠率の向上 2．不育症の治療,生産率の顕著な向上を目指した研究 3．黄体退縮研究の基く黄体機能不全の治療 今後の産科・周産期科

1．合併症を有するhigh risk症例の治療 2．産科救急治療

母体側としては

3．種々の合併症を有する妊婦の管理と同時に内科的な医療知識と医療技術の修得

4．母体並びに胎児に直接関係する母子感染症の対策,特にAIDS妊婦対策

胎児側としては

5．intrauterine growth retardation,胎児水腫,胎児奇形等の治療 6．上記に対する超音波等の画像診断,鏡視下の子宮内治療の研究

表3 今後の産婦人科講座での研究

(5)

51 札幌医科大学産婦人科学講座における代表的研究の過去，現在，将来

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札幌医科大学医学部産婦人科学講座寒河江悟

札幌医科大学産婦人科学講座における代表的研究の過去，現在，将来