は カ ン ジ ダ症 と した が 病 理 診 断 はHSV感 染 で あ っ た。 症 例2は47歳 の 男 性。AMLで 骨 髄 移 植 後 に 口 唇, 舌, 頬 粘 膜 に 多 発 性 の び らん, 白苔, 出血 を生 じた。 カ ンジ ダ 症 の 臨 床 診 断 で 生 検 を行 った が, 病 理 診 断 はHSV感 染 であ った。 免 疫 異 常 患 者 にお け るHSV感 染 の 臨床 症 状 は 一般 の患 者 に 比 べ か な り異 な った 症 状 を呈 す る ため, 診 断 に は 特 に 注 意 が 必 要 で あ る。 キ ー ワー ド: 単 純 ヘ ルペ ス ウ イ ル ス感 染, 白血 病, 免 疫 異 常 患 者 緒 言 日常 の 診 療 にお い て 遭 遇 す る代 表 的 な ウ イ ル ス感 染 症 に herpes simplex virus (以 下HSVと 略 す) が あ る。 成 人 の場 合 ほ とん どが 回 帰 感 染 で あ り, 発 症 か ら1∼2週 間 で 治癒 し重 症 化 す る こ と は まれ で あ る。 しか し, 白血 病 患 者 や 骨 髄 移 植 後 患 者 の よ う な 免 疫 力 の 低 下 状 態 に お け る HSV感 染 は 重 症 化 す る こ とが 多 く, 診 断 に 苦 慮 す る こ と が あ る。 今 回 わ れ わ れ は 白血 病 患 者 に 生 じたHSV感 染 症 の2例 を経 験 した の で報 告 す る。 症 例1 患 者, 54歳 女性。 主 訴, 歯 肉の 疼 痛。 既 往 歴, 慢 性 胃炎。 家 族 歴, 父, 母 高 血 圧 症。 現 病 歴, 2002年4月 こ ろ か ら労 作 時 の 動 悸, 息 切 れ が 出現 し, 同 年5月 か ら38℃の 発 熱 が 出 現 し た た め に, 近 医 を 受 診。 そ の 後 も 症 状 の 改 善 な く 血 液 検 査 に て bicytopenia の た め 当 院 血 液 内 科 に紹 介 受 診。 骨 髄 生 検 に て acute myeloid leukemia (M1) (以 下AMLと 略 す)
と診 断 され た。 同 年6月4日 よ り血 液 内科 にお い て寛 解 導 入 療 法 が 施行 され, 化 学 療 法13日 目 よ り歯 肉 の 疼 痛, 腫 脹 が 出現 した た め 口 腔 病 変 の 精 査 目的 に当科 紹介 とな った。 現 症: 全 身所 見, 顔 色 は 不 良 で, 38.5℃の 発 熱 を認 め た。 血 液 検 査 で は 白 血 球 数400/μl, 赤 血 球 数124×104/μl, 血色 素5.5g/dl, 血 小 板 数2.3×104/μlと 寛 解 導 入 療 法 施 行 後 の 骨 髄 抑 制 が 認 め られ た。 口腔 内所 見: 左 口蓋 粘 膜 の び らん と左 下 顎 臼歯 部 歯 肉周 囲 に発 赤 を伴 う 白色 病 変 が 認 め られ 接 触 痛 が あ っ た (写 真 1,2)。 臨床 診 断: 無 穎粒 球 症 に よ る壊 死 性 歯 肉炎。 処 置 お よび 経 過: ポ ピ ドン ヨ ー ドに よ る含 噺, 抗 生 剤 軟 膏 (塩 酸 ミ ノサ イ ク リ ン) の 塗布 をお こない経 過観 察 を行 っ た。 そ の 後, 骨 髄 抑 制 は改 善 し, 6月28日 よ り歯 肉 の 疼 痛 も消 失 した。 血 液 内 科 にお い て7月4日 よ り地 固め 療 法 が 開 始 され た。 地 固 め 療 法 中 に左 下 顎 第 二, 第 三 大 臼 歯 お よび左 上 顎 側切 歯 お よび 犬 歯 の 違 和 感 が 出現。 臨 床 診 断 は 左 下 顎 第 二, 第 三 大 臼 歯 の 辺 縁 性 歯 周 炎, 左 上 顎 側 切 歯, 犬 歯 の根 尖 性 歯 周 炎 で, 骨 髄 抑 制 の 改 善 後 に抜 歯 を施 行 し た。 抜 歯 後, 創 部 の 感 染 は 認 め られ ず 治癒 は良好 であ った。 8月16日 よ り地 固 め療 法2ク ー ル 開 始 と な っ た。 そ の 後 AMLの 再 燃 が 認 め られ, 10月1日 よ り再 寛解 導 入 療 法 が 開始 とな っ た。10月16日 頃 よ り発 熱 を生 じた た め 抗 生 剤 投 与 (MEPM 2g/day, AMK 400mg/day) が 開 始 され て い た が, 10月18日 (Day19) に左 上 顎 第 一 お よ び 第 二 小 臼 歯 相 当 部 頬 側 歯 肉 に 自 発 痛 が 出 現 し, 10月21日 (Day22) に, 同部 口蓋 側 歯 肉 に 紫 斑 な ら び に 接 触 痛 が 出 現 した た め 再 び 当科 を受 診 した。 病 変 部 か ら は緑 膿 菌 が 検 出 され, 抗 生 剤 が 追 加 投 与 (CLDM 1200mg/day) され た。 当科 で は, 口腔 内 の 洗 浄 を施 行 した が, そ の 後 も病 変 は拡 大 し咽頭 周 囲 まで 拡 大 した。10月22日 トイ レで 転 倒 し, 下 肢 を打 撲, そ の 後 同 部 に蜂 巣 炎 が 出 現 した。 全 身 状 自治 医科 大 学 歯 科 口腔 外 科 学 講 座 (主 任: 草 間 幹 夫 教 授) 〔受 付: 2003年9月16日, 受 理: 2004年6月1日 〕
12 早 坂 純 一 ・他 日口 粘 膜 誌 2004年 態 も急 激 に悪 化 し, DICを 併 発 した た めICUで の 管 理 と な った が, 感 染 源 は不 明 で あ っ た。 血 液 内科 担 当 医 か ら上 顎 病 巣 部 の 組 織 生 検 の 依 頼 を受 け, 真 菌 症 の 臨床 診 断 で生 検 を施 行 した (写 真3)。 生 検 時 の 血 液 検 査 所 見 は 白 血 球 数200/μl, 血 色 素6.8g/dl, 血小 板 数0.3×104/μl, CRP 26.7mg/dl, ク レ ア チ ニ ン0.86mg/dl, BUN 31mg/dl, 総 蛋 白4.1g/dl, ア ル ブ ミ ン1.4g/dl, AST 88mU/ml, ALT 60mU/ml, 血 糖202mg/dlで あ り, 生 検 は 表 面 麻 酔 後, 鋭 匙 で病 変 部 の 表面 を掻 爬 す る程 度 に と どめ た。 病 理 診 断: HSV1感 染。 病 理 組 織 学 的所 見: HE染 色 で は, 上 皮 は壊 死 に陥 っ て お り, 細 胞 間橋 が破 壊 され 胞 体 が 空 胞 化 し核 小 体 が 目立 つ 上 皮 細 胞 と, 多核 の細胞 を認 めた。 抗HSV1抗 体 を 用 い た 免 疫 組織 化 学 染 色 で はヘ ルペ ス ウ ィ ル ス に感 染 した 細 胞 は, 細 胞 ど う しが 融 合 して, 核 は 多核 で ス リガ ラ ス様 の形 態 を示 し, 核 内 に さ らに封 入体 が認 め られ た (写 真4, 5)。 そ の 後, 全 身状 態 は さ ら に悪 化 し, 敗 血 症 の た め11月3日 死 亡 した (図1)。 症 例2 患 者: 47歳 男 性。 既 往 歴: な し。 現 病 歴: 2000年5月 の 健 診 で 軽 度 の 貧 血 を指 摘 され, 2001年4月 に myelodysplastic syndrome (以 下MDSと 略 す) を発 症, 2002年2月 にAML発 症 し, 某 病 院 で 化 学 療 法 が 施 行 され た が, 寛解 に い た らず, 白血 球 数 の上 昇 傾 向 を示 した た め, 骨 髄 移 植 目的 に2002年5月20日, 当 院 血 液 内 科 に 転 院 とな っ た。2002年6月5日 骨 髄 移 植 (以 下BMTと 略 す) を施 行 し寛 解 した が, 7月 上 旬 よ りア デ ノ ウ ィル ス感 染 に よ る 出 血 性 膀 胱 炎 を 合 併 し, そ の 後 10月1日 (Day118) に は両 側 尿 管 皮 膚 ろ う 造 設 術 が 施 行 され た。11月22日 脳 膿 瘍 が 出 現。11月25日 頃 よ り口 腔 内 の 痺 痛 を認 め, 経 過 観 察 して い た が, 改 善 しない ため に 11月28日 当科 へ 紹 介 受 診 と な った。 現 症: 口 腔 内 所 見; 硬 口 蓋, 軟 口 蓋 粘 膜, 舌, 口 唇 の び らん, 黒 毛 舌 が 認 め ら れ た (写真6, 7, 8)。 臨床 診 断: 口腔 カ ンジ ダ症。 処 置お よ び経 過: ア ンホ テ リシ ンB (フ ァンギ ゾン シロ ッ プ(R)300mgを 精 製 水 で60mlに 調 整 し1日3回 含 噺), ポ ピ ドヨ ー ド含 漱 剤 で経 過 観 察 と した。 口腔 内 の真 菌培 養検 査 で, 真 菌 は検 出 さ れ な か っ た。 そ の後 病 巣 の拡 大 を認 め たた め, 血 液 内科 担 当 医 よ り生 検 の依 頼 を受 け, 血 液 内科 担 当 医 立 会 い の もと に 口唇, 舌 の生 検 を施 行 した。 生 検 時 の 血 液 検 査 所 見 は, 白 血 球 数3300/μl, 赤 血 球 数237× 写真1, 2 初診時口腔 内所見 左 口蓋粘膜のび らんお よび左下顎 臼歯部歯 肉周 囲に発赤 を伴 う白色病変が認め られ, 接触痛が出現 して いた。 写真1 写真2 写 真3 病 巣 拡 大 が あ り, 左 上 顎 口蓋 側 歯 肉 の 生 検 を 施 行 し た。
104/μl, 血 色 素7.8g/dl, 血 小 板 数2.4×104/ul, CRP 5.0mg/dl, ク レ ア チ ニ ン0.66mg/dl, BUN 10mg/dl, 総 蛋 白3.9g/dl, ア ル ブ ミ ン2.1g/dl, AST 58mU/ml, ALT 64mU/ml, 血 糖184mg/dlで あ っ た。 病 理 組 織 学 的 に HSV感 染 と 診 断 さ れ 抗 ウ イ ル ス 剤 (ゾ ビ ラ ッ ク ス(R)800 mg×4/day) を 投 与, 発 症 か ら2週 問 後 に は 口 腔 症 状 は 改 善 傾 向 を しめ し, 3週 間 後 には 口腔 病 変 は消 失, 疼 痛 も 消 失 した。 しか しなが ら全 身状 態 は そ の後 悪 化 し, 多 臓 器 不 全 の た め2003年1月6日 (Day215) 死 亡 した。 病 理 組 織 学 的 所 見: 採 取 され た組 織 は, 上 皮 が 完 全 に剥 離 しフ ィ ブ リ ン, 好 中球 か らな る炎 症 性 滲 出物 が 付 着 し球 菌 の 付 着 は認 め られ た が 真 菌 の 増 殖 は認 め ら れ な か っ た。 写真4, 5病 理 組織 所 見 HE染 色 で は上 皮 は壊 死 し, 細 胞 間橋 が 破 壊 さ れ胞 体 が 空胞 化 し核 小 体 が 目立 つ 上 皮 細 胞 と, 多 核 の 細 胞 が 認 め ら れた (矢印)。 免 疫 染 色 で はヘ ルペ ス ウ ィ ル ス に感 染 した細 胞 は, 細 胞 ど う しが融 合 して, 核 は 多核 で ス リ ガ ラス 様 の 形 態 を示 し, 9-核 内 に さ ら に封 入 体 が 認 め ら れ た (矢印)。 写真4 (HE染 色) 写 真5 (免疫 染 色) 図1 症 例1の 臨 床経 過
14 早 坂 純 一 ・他 日口粘 膜 誌 2004年 多 核 の 細 胞 で, 核 は ス リガ ラ ス様 を呈 し, 封 入体 様 の構 造 が あ り, HSV感 染 と 診 断 さ れ た (写 真9, 10)。 ま た Groccot 染 色 で 陽 性 細 胞 は認 め られず, カ ンジ ダ感 染 は 否 定 され た (図2)。 考 察 人 に対 す るヘ ルペ ス ウ ィル ス族 の感 染 症 と して は単 純 性 庖 疹, 水 痘 ・帯 状 庖 疹, Epstein-Barr virus (以 下EBV と略 す), Cytomegalovirus (以 下CMVと 略 す) の4種 が 重 要 で あ る が, 口腔 粘 膜 疾 患 と して病 変 を示 すの は主 に, 単 純性 庖 疹, 水 痘 ・帯 状 庖 疹 ウ イ ル スで あ る1)。 一 般 にヘ ル ペ ス ウ ィル ス は 初 感 染, 潜 伏 感 染 に入 り, その後, 発熱, 疲 労, 妊 娠, 日光 刺 激, 消 化 不 良, ス トレス, 外 傷, 免疫 能 の低 下 時 に ウ イル ス が 再 活 性 化 し発 症 す る こ とが 知 られ て い る1,2)。特 に 白血 病 や 骨 髄 移 植 後 の 患 者 で は 免 疫 力 が 極 端 に低 下 した状 態 に あ るため, ウイル スだ けで はな く種 々 の 感 染 症 に感 染 す る危 険 性 が 高 く, 重 症 化 す る こ とが 多 い とい わ れ る。 一 般 に 白血 病 患 者 で は, 穎粒 球 数 が1000/μl 以 下 に な る と感 染 頻 度 が 増 し, 500/μl以 下 に な る と重 症 感 染 や 致 死 的 な全 身 感 染 が 生 じや す く, ま た治 療 に よ る粘 膜 障 害 が 感 染 を助 長 させ る との 報 告 が あ る3)。38℃以 上 の 発 熱 が あ る場 合 で は, 80%が 何 らか の 感 染 に関 与 してい る こ とが 多 い と され るが, 穎 粒 球 減 少 に よ り感 染 部 位 の 炎 症 所 見 が 乏 しい こ とが 多 い よ うで あ る。 急 性 白血 病 で は病 原 体 別 で は, 細 菌 感 染 が 全 体 の 約80%, 真 菌 感 染 が 約10%, ウ イル ス や 原 虫 感 染 が 約1%, 混 合 感染 が約10%と の報 告 が あ る2)。一 方BMT後 の患 者 で は, 穎 粒 球 減 少 が 続 き生 着 後穎 粒 球 が 正 常 まで に 回 復 す る時 期, つ ま り前 治 療 開 始 17日 と移植 第8日 に感 染 の ピー クが あ る とい わ れ, ウ イ ル ス 感 染 の 他 に 細 菌, 真 菌 に よ る 菌 血 症, 敗 血 症 や Candida albicans に よ る 口 内炎 ・食 道 炎, 肺, 肝 膿 瘍 な どが 報 告 され て い る4)。 穎 粒 球 数 減 少 が 回 復 した 中 期 写 真6, 7, 8 初診 時 に 口 唇, 舌, 頬 粘 膜, 口 蓋 に び らん, 出 血, 黒毛 舌 が 認 め られ, 接触 痛 を伴 って い た。 写真6 写真7 写 真8
(30∼100日) で も リンパ 球 の 機 能 的 回 復 が 不 完 全 で, 液 性 免疫, 細 胞性 免 疫 が 不 完 全 とな る。 した が っ て, CMV, Adenovirus, EBV, Varicella-zoster virus (以 下VZV
と略 す) な どの ウ イ ル ス感 染 が生 じや す く, 移 植 後4ケ 月 以 降 で は, 重 症 感 染 症 合 併 の 危 険性 は 減 少 す るが, 免 疫 抑 制状 態 にあ る。 この 時 期 で は, 局 所 感 染 が 多 くな り, 細 菌 感 染 で は 黄 色 ブ ドウ球 菌, 肺 炎球 菌 な どの グ ラ ム陽 性 球 菌 が 多 く, 真 菌 感 染 で は カ ンジ ダ, ア ス ペ ル ギ ル スが 多 く, ウ イル ス感 染 で はVZVが 多 い との 報告 が あ る4-6)。 また, 今 回の 症 例 の よ うに 白 血 病患 者 やBMT後 の 患 者 の よ う な免 疫 力 低 下 が 起 きて い る患 者 で は, 種 々の 感 染 症 を併 発 して い る こ と もあ り7,8), 臨 床 診 断 が 困 難 と な る こ とが あ る。 また, 骨 髄 移 植 時 のHSV1再 発 に 関 す る 報 告 で は, 骨 髄 移 植 時 に移 植 片対 宿 主 病 予 防 に メ ソ トレキ セ ー ト (以下MTXと 略 す) が 投 与 さ れ る こ とが 多 い が, MTX 投 与 とHSV1の 再 発 には 相 関 関 係 は な い と され る9)。HSV 感 染 の診 断法 に は, 抗 体 検 査, ウ イル ス分 離, 抗 原 検 索, DNA検 査 等 が あ る10,11)。症 例1で は 病 理 組 織 学 的 にHE 染 色 の所 見 に加 え, 抗HSV1抗 体 を 用 い た 免 疫 組 織 化 学 染 色 でHSV1感 染 と確 定 診 断 され た。 症 例2で はHE染 色 で, 細 胞 は 多核 で, 核 が ス リガ ラス 状 を呈 し, 封 入 体 様 構 造 を認 め た こ とか らHSV感 染 と病 理 組 織 学 的 に 診 断 され た。 免疫 抑 制 状 態 に あ るHSV感 染 は, 免 疫 抑 制 状 態 で な い患 者 が 感染 した場 合 と比 べ る と, 症 状 が 重 篤 で あ り典 型 的 な症 状 を示 さ な い た め 臨 床 診 断 は 困 難 で あ る。 したが っ て, 血 清 学 的診 断 や病 理組 織 学 的 診 断 が 重 要 で あ る と考 え 写 真9, 10 病 理 組 織 所 見 Groccot 染 色 で は真 菌 の 増 殖 は 認 め られ ず, HE染 色 で は細 胞 は 多核 で, 核 は ス リ ガ ラ ス状 で 封 入体 様 の構 造 が認 め られ た (矢 印)。 写 真9 (Groccot 染 色) 写 真10 (HE染 色) 図2 症 例2の 臨 床 経 過
16 早 坂 純 一・他 日口 粘 膜 誌 2004年 る。 今 回 の2例 は全 身状 態 が極 め て 不 良 で あ っ たが 血 液 内 科 担 当 医 の 強 い 要 望 が あ り生 検 を施 行 しHSV感 染 と確 定 した。 今 回 の 症 例 で は 当 初 わ れ われ は真 菌 症 を第一 に疑 ったが, 生 検 の 結 果 ヘ ル ペ ス ウ ィ ルス 感 染 と診 断 され た。 最 終 的 に 2例 と も死 の 転 帰 を とっ た が, この よ う に免 疫 能 が 極 め て 低 下 して い る 状 態 で は 日常 外 来 で遭 遇 す る ヘ ル ペ ス 感 染 と は症 状 が か な り異 な るた め そ の 診 断 に は 充分 な 注 意 が 必 要 で あ る と考 え る。 結 語 今 回 わ れ わ れ は, 白血 病 に生 じたHSV感 染 の2例 を 経 験 した の で 報 告 した。 参考文献 1) 宮 崎 正: 口腔外科学, 第一版, 医歯薬 出版株 式会社, 東京, 635-638, 1988. 2) 亀 山忠光, 楠川仁悟: 単純ヘ ルペ スウ ィルス 顎 ・顔 面領 域 の単純ヘルペス ウィルス1型 による病 態 と治療 臨床 と研 究 76(10): 1882-1885, 1999. 3) 松 田 保, 中村 忍: 血液疾患 臨床 マニュアル, 初版1刷, 中外医学社, 東京, 1995, 290-298. 4) 高久史麿: 骨髄移植マニ ュアル, 初版1刷, 中外医学社, 東 京, 127-139, 1996. 5) 笠 倉 新 平: 造 血 幹 細 胞 移 植 ガ イ ド, 第1版 第1刷, メ デ ィ カ ル ・サ イ エ ン ス ・イ ン タ ー ナ シ ョ ナ ル, 東 京, 158-175, 2000. 6) 森 下 剛 久, 堀 部 敬 三, 山 田博豊, 森 島 泰 雄: 造 血 幹 細 胞 移 植 マ ニ ュ ア ル, 第1版 第1刷, 日本 医学 館, 東 京, 179-196, 1995. 7) 柿 木 嘉 平 太, 橘 良 哉, 米 島博 嗣他: 重 症 ヘ ル ペ ス 肝 炎 を 合 併 した と考 え ら れ た骨 髄 移 植 後 の1剖 検 例. 肝 臓 40巻10 号: 546-550, 1999.
8) Meyers JD, Flournoy N and Thomas ED: Infection with Herpes Simplex Virus and Cell-Mediated
Immunity after Marrow Transplant. J Infect Dis 142(3): 338-346, 1980.
9) Heimdahl A, Mattsson T, Dahllof G, Lonnquist B and Ringden O: The oral cavity as a port of entry
for early infections in patients treated with bone marrow transplantation. Oral Surg Oral Med Oral
Pathol 68(6): 711-716, 1989. 10) 吉 原 俊 博, 加 我 正 行, 小 口 春 久: PCR法 に よ る 唾 液 中 の 単 純 ヘ ルペ ス ウ ィル ス検 出 に 関 す る研 究. 小 児 歯 科 学 雑 誌 35 (5): 773-777, 1997. 11) 由 良義 明, 日下 淳: 現 在 の 口 腔 ヘ ル ペ ス ウ ィ ル ス 感 染 症 の 診 断. 四 国歯 誌 13(2): 253-258, 2001. 別 冊 請 求 先: 早 坂 純 一 〒329-0498 栃 木 県 河 内 郡 南 河 内 町 薬 師 寺3311-1 自治 医科 大 学 歯 科 口 腔 外 科 学 講 座
Abstract: Herpetic infection is a common disease but the symptoms are often severe in immunocompromised patients.
Case 1: A 54-year-old female complained of purpura and contact pain on the palatal gingiva after chemotherapy for relapse of acute myeloid leukemia. The lesion had rapidly enlarged within a few days. Our clinical diagnosis was candidiasis, but histopathological diagnosis was HSV infection.
Case 2: A 47-year-old male visited our clinic with multiple erosion, white plaque and mucosal bleeding on his lip, tongue and buccal mucosa after BMT for acute myeloid leukemia. Biopsy was performed based on a clinical diagnosis of candidiasis, however, histopathological diagnosis revealed HSV infection. The clinical features of HSV infection in these immunocompromised patients were significantly different from those seen in normal patients. Careful attention must be paid to the clinical diagnosis of oral mucosal lesion in immunocompromised patients.
Key words: herpes simplex virus infection, leukemia, immunocompromised patient
Reprint requests to Junichi HAYASAKA, Department of Dentistry, Oral and Maxillofacial Surgery, Jichi Medical School, 3311-1, Yakushiji, Minamikawachi-machi, Kawachi-gun, Tochigi-ken 329-0498, Japan.
