RNAポリメラーゼサブユニット5を介した転写活性化 機構と新規転写補助因子RMP
著者 村上 清史
著者別表示 Murakami Seishi
雑誌名 平成13(2001)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書
巻 1999‑2001
ページ 11p.
発行年 2002‑03
URL http://doi.org/10.24517/00050057
Creative Commons : 表示 http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/deed.ja
一学
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口１１
RNAポリメラーゼサブユニット5を介した 転写活性化機構と新規転写補助因子RMP
(課題番号:11480200)
平成11年度〜平成13年度科学研究費補助金(基盤(B)(2)) 研 究 成 果 報 告 書
平成14年3月
研 究 代 表 者 村 上 清 史
／全ﾔﾛ十螢捌久 研究所教授）
金沢大学附属図書館
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8011−05258−6
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は し が き
研 究 組 織
研 究 代 表 者 村 上 清 史 （ 金 沢 大 学 が ん 研 究 所 腫 瘍 分 子 科 学 ） 研 究 分 担 者 野 村 孝 弘 （ 金 沢 大 学 が ん 研 究 所 腫 瘍 分 子 科 学 ） 研 究 分 担 者 林 直 之 （ 金 沢 大 学 が ん 研 究 所 腫 瘍 分 子 科 学 ）
（研究協力者WeiWenxiang金沢大学大学院医学研究科大学院生）
研 究 経 費 平 成 平 成 平 成
度度度 年年年 １２３ １１１ 円円円 千千千 ００００００ ６２２ ４３３
研 究 の ま と め
我々は、B型肝炎ウイルス(HBV)X蛋白(HBx)の宿主標的としてRNAポリメ ラーゼサブユニット5(RPB5)を見い出した｡HBxは､RPBSと転写基本因子TFIIB と相互作用し、転写補助活性化能(coactivator)を示すことを見い出した(J.Biol.
Chem.,1998)。また､RPB5と結合しHBxに機能的に転写抑制補助能(corepressor) を示す新規蛋白RMP(RPB5‑mediatingprotein)を同定した(Mol・Cell.Biol.,1998)。
最近のRNAポリメラーゼII(PollI)の結晶モデルの報告は、RPB5が転写制御蛋 白との接触面として機能する可能性が提示された。
本研究の成果として、1）とRAP30とRAP74を用いてinvitroで再構成した 基本転写因子TFIIFが精製組み換え型RPB5と特異的に結合することを見い出 した。各々の欠損型変異蛋白を用いたinvivo及びinvitroの結合実験により、
RAP30とRPB5の中央部が両者の結合に寄与している結果を得た。RAP30の中
央部をアラニン置換でスキャンした結果､Y124とQ131残基がTFIIF中のRAP30
とRPB5結合に必須な残基として特定された。培養細胞内で内在性Polllは野 生型のRAP30を含むTFIIFと会合したがRAP30のY124A叉はQ131A変異を 持つTFIIFとは会合しせず､転写過程でのPolIIとTFIIFの会合にRAP30とRPBS
の結合が重要であることを示した(J.Biol.Chem.,2001).
2）精製組み換え型RPB5がinvitroで、2重鎖DNAセルロースカラムと特
異的に結合することを見い出した。この結合にはRPB5のexposedドメインが
必要であった。RPB5の中央部の集約型アラニン置換変異を用いた結果は、少 なくとも離れた2ケ所のアミノ酸配列が、次いで点置換アラニン変異を用いた 解析から、4アミノ酸残基がDNA結合能に必須である結果を得た。その内Tlll箸 者 寄 贈
及びSll3の2残基は分子の外側に位置し、DNAとの接触に直接寄与すると示
唆された。他の2つのバリン残基(V74,V82)は分子の内部にあり、分子構造の
維持を介してDNA結合に寄与していることが推定された。結晶モデルで2つのプロリン残基(P80,P120)の寄与が予測されたが、我々の解析ではこれらの残
基の影響を認めなかった。
3)RMPは細胞質と核に共に見い出された。RMPの欠損変異等を作成し、GFP 融合型を用いて、RMPの細胞内局在を検討した。C端側にある核移行シグナル
(NLS)とN端側に今回見い出したcoiledcoilドメインの細胞質局在シグナル
(CLS)の両者が､RMPの細胞内局在を決定している（投稿準備中)｡RMPのcoiled coilドメインを他の蛋白と融合させると、核蛋白のTFIIBの局在が細胞質に変 わるので、RMPのcoiledcoilドメインは独立して、CLS機能を示す。細胞内の coiledcoilドメインの結合パートナーの存在が示唆された。4)RPB5との相互作用の局面で、HBVX蛋白に拮抗する新規蛋白RMPの 機能解析を目的として、酵母Two‑hybrid法でRMPに相互作用する蛋白を選択 した。その結果、RMP自体が単離され、invitro及び培養細胞系でhomomeric な相互作用を確認した。繰り返し単離された候補cDNAは、DNAメチル化に 関わりcorepressor機能が報告されているクローンであった。培養細胞で異なる タ グ 標 識 し た こ の 蛋 白 と R M P を 発 現 さ せ た 系 で 、 両 者 の 特 異 的 結 合 が 認 め ら れた。両者の結合の転写への影響の検討が今後に残された（投稿準備中）。
HBVX蛋白(HBx)は細胞質及び核に存在し、宿主の多様な因子との相互する 多機能制御蛋白である。HBV関連肝細胞がんの発症にHBxの関与が示唆され ているが、その作用実態は明らかでない(Intervirol.,2000,J.Gastroenterol.,2001)。
HBxの核内標的であるRPB5は、活性化転写に重要な役割を担っていることが 酵母系で報告された。我々が見い出したRPB5のDNA結合能は配列非特異的 と推定される。このDNA結合能が、転写制御因子との相互作用によって修飾 される可能性の検討が残されている。更に、RPBSとTFIIF及びRPB5とHBx の結合は相互に競合的である予備的な結果があるので、HBxが転写の特定の段 階でTFIIFの作用を遅延させる可能性が推定される。
研 究 発 表
1）学会誌等で発表
l.T.Nomura,Y.Lmg,D.Doljsuren,S.Ohno,T.Yamashita,S.Murakami.Human HepatitisBvirusXproteinisdetectableinnucleioftransfectedcells,andactivefbr tranSactivation.(1999)Bioch伽.B叩ﾉりﾉS.批虹1453:330‑340.
2.Yul,DY.,Moon,HB.,Son,JK.,Jeong,SK.,Yu,SL.,Yoon,H.,Han,YM.,Lee,CS., Park,JS.,Lee,CH.,Hyun,BH.,Murakami,S､,Lee,KK.Incidenceof hepatocellularcarcinomainthetransgenicmiceexpressinghepatitisBvirusX‑
protein.(1999)、IHep"ol31:123‑132..
3.0hno,H,Kaneko,S,Lin,Y,Kobayashi,K,Murakami,S.HumanhepatitisBvirusX proteinaugmentstheDNAbindingofnuclearfactorfbrlL‑6throughitsbasic‑
leucinezipperdomain.(1999)｡IM2aJﾉかoﾉ.,58,11‑18.
4.S‑W.Kee,Y.M.LeeｼS‑K.Bae,S.Murakami,Y.Yun,K‑W.Kim.HumanHepatitis BVirusXproteinisapossiblemediatorofhypoxiainducedangiogenesisin hepatocellularcarcinoma.(2000)Bjoc/ie"z.BjOpIZys.Res.Co加加""s.,268:456‑461.
S・KenkichiMasutomi,ShuichiKaneko,NaoyukiHayashi,TatsuyaYamashita,
YukihiroShirota,KenichiKobayashi,andSeishiMurakami・TelomeraseActivity Reconstituted加リノ"owithPurifiedHumanTelomeraseReverseTranscriptaseand HumanTelomeraseRNAComponent.(2000)J:BjOﾉ.Che"@.,275:22568‑22573.6.Wei,W.,Dorjbal,D.,Lm,Y.,Qin,W.,Nomura,T.,Hayashi,N.,Murakami,S.
DirectinteractionbetweenthesubunitRAP30ofTFIIFandRNApolymerase subunit5(RPB5)whichcontributestotheassociationbetweenTFIIFandRNA polymerasell.J.Biol.Chem.,276:12266‑12273,2001.
7.Qin,W.,Yamashita,T.,Shirota,Y.,Lin,Y.,Wei,W.,Murakami,S.Mutational analysisofthestructureandfilnctionsofHepatitisCVirusRNA‑dependentRNA polymerase.Hapatology,33:728‑737,2001.
8.Arai,K.,Masutomi,K.,Khurts,S.,Kaneko,S.,Kobayashi,K､,Murakami,S.Two independentregionsofhumantelomerasereversetranscriptase(hTERT)are importantfbrtheiroligomerizationandtelomeraseactivity.J.Biol.Chem.Inpress,
2002.
9.Qin,W.,Luo,H.,Nomura,T.,Hayashi,N.,YamashitaY.,Murakami,S.Oligomeric interactionofHepatitisCVirusNS5BiscriticalfbrcatalyticactivityofRNA dependentRNApolymerase.J.Biol.Chem.,JBiolChem.,277:2132‑2137,2002.
10.Shirota,Y.,Luo,H.,Qin,W.,Kaneko,S.,Yamashita,T.,Kobayashi,K., Murakami,S.HepatitisCVirusNSSABindsRNA‑DependentRNAPolymerase NSSBandmodulatesRdRPactivity.J.Biol.Chem.Inpress,2002.
ll.S.Murakami・HepatitisBVirusXProtein:Strucmre,FunctionandBiology.
(1999)Intervirol.,42:82‑99.
12.Murakarni,S.HepatitisBVirusXprotein:Amultifimctionalregulatoryprotein.J Gastroenterol､36:651‑660,2001.
13.村上清史B型肝炎ウイルスX蛋白の発現と機能生化学71:1309‑1326.
（1999）
14.村上清史.B型肝炎ウイルス(HBV)の遺伝子制御(1999)p227‑233,ウイルス 肝炎一最新情報、メデイコピア39、亀田治夫、山中学、河合忠、飯野四郎編
15.DoljsurenD.,村上清史.(2000)B型肝炎ウイルス(HBV)Xタンパクに拮抗
する新規タンパクRMP.実験医学18:1137‑1141
16.増富健吉、村上清史.(2000)昆虫細胞発現系を用いたヒトテロメラーゼ 逆転写酵素(hTERT)の発現・精製。バイオインダストリー、17:35‑42.
17.村上清史。ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)の発現・精製とヒトテ ロメラーゼ活性の試験管内の再構成．教育通信、（前)｡23:24‑25,2001.
18.村上清史。ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)の発現・精製とヒトテ
ロメラーゼ活性の試験管内の再構成．教育通信、（後）。24:22‑23,2001.2）国内外の学会等発表
(1)D.DoIjsuren,Y.Lin,WX.Wei,T.Yarnashita,T.Nomura,N.Hayashi,S.
Murakami.RMP,anovelRNApolymrasesubunit5‑interactingprotein,couteracts transactivationbyhepatitisBvirusXprotein､2ndKanazawalnternationalSymposium
onCancer.1999.Feb､24atKanazawa.
(2)N.Hayashi,S.Murakami.STM1,whichencodesabindingproteinofG:G guadruplexDNA,isinvovedintelomerestructureandDNArepairinSaccharomyces cerevisiae.AmeetingonTelomereandTelomeraseatColdSpringHarborLaboratory.
(3)Y.Shirota,T.Yamashita,Q.Weiping,S.Kaneko,K.Kobayashi,andS.
Murakami.HepatitisCVirusNSSAbindsRNA‑dependentRNApolymerase(RdRP) NA5BandaugmentstheRdRPactivity.6thlnternationalSymp・onHepatitisCand relatedviruseSatWashington.
(4)S.Murakami,T.Yamashita,Y.Shirota,W.Qin,Y.Lin,TBS.Yen,S.Kaneko.
TranSactingactivityofhepatitisCvirusNSSB.6thlntemationalSymp.onHepatitisC andrelatedvirusesatWashington.
(5)W.Qin,T.Yamashita,Y.Shirota,S.Murakami.Effectofalaninescanning mutantsonthepropertiesofHepatitisCVirusNS5B.6thlntemationalSymp.on HepatitisCandrelatedviruSesatWashington.
(6)T.Yamashita,Kaneko.S.,Y.Shirota,M.Hirano,W.Qin,Y､,S.Murakami,The newregionwhichaffectssubcellularlocalizationofHepatitisCVirusNS5B.6th IntemationalSymp.onHepatitisCandrelatedvirusesatWashington.
(7)S.Murakami,W.Wei,Y.Yang,Y.Lm,T.Nomura,D.DoIjbal.
TransacctivationandcoactivatioonfunctionsofHepatitisVirusXprotein.Themolecular biologyofHepatitisBVirusesl999atSantaCmz.
(8)W.Wei,D.DoIjbal,Y.Lin,Y.Yang,S.Murakami.RNApolymerasesubunit5, oneofthetargetsofHBVXprotein,interactwithTFIIF・Themolecularbiologyof HepatitisBVirusesl999atSantaCruz.
(9)D.DORJSUREN,.WEI,Y.Lin,B・Dashnyam,N.Hayashi,andS.Murakami.
RNApolymerasesubunit5(RPB5)filnctionsinactivatedtranscriptionthrough interactionwithTFIIB.TranscriptionalregulationofeukaryoticcellsatColdSp血g HarborLaboratory.
(10)K・Masutomi,K.Kaneko,N.Hayashi,T.Yamashita,Y.Shirota,K.Kobayashi, S.Murakami.ReconstitutedtelomeraseactivityofpurifiedrecombinanthTERTand hTR・Mia血Symposiumatl999.
(11)S・Murakami.AmodulationmechanismoftranscriptionbyHepatitisBVirusX protein.Lectureatl999atFoodsandDrugsAdministrationatBethesda,USA.
(12)S.Murakami.MolecularfilnctionsofHepatitisCVirusproteins.Lectureatl999 atMedicalUmversityofMongolia.
(13）山下竜也、代田幸博、村上清史、金子周一。HCVNSSBの細胞内局在に 影響を与える領域の同定第35回日本肝臓学会総会パラレルシンポ。
(14）村上清史。B型肝炎ウイルス(HBV)X蛋白による転写の修飾。日本癌学 会シンポジュウム『感染症と発がん』
(15）村上清史、ウエイウエンシャン、野村孝弘、ドルジスレンドルジバルB 型肝炎ウイルスX蛋白のトランス活性化能と転写補助機能第58回日本癌学総 会．
(16）野村孝弘、ドルジスレンFルジバル、山下竜也、代田幸博､村上清史遺 伝子導入したヒトB型肝炎ウイルスX蛋白は核でも観察される。第58回日本 癌 学 会 総 会
( 1 7 ) W . W e i , D . D o l j b a 1 , N ・ H a y a s h i , T . N o m u r a , S . M u r a k a m i l n t e r a c t i o n o f g e n e r a l transcriptionfactorTFIIFandRNApolymerasesubunit5.第58回日本癌学会総会
(18)D.Dorjbal,B.Dashnyam,W.Wei,T.Nomura,S.MurakamiCorepression domainofRMPinhibitsHbxtransactivation.第58回日本癌学会総会
(19)W.Qin,T.Yamashita,Y.Shirota,S.Murakami.Mutationalanalysisofthe
propertiesofHepatitisCVirusNS5B第23回日本分子生物学会総会、
(20）林直之、村上清史．出芽酵母STMl遺伝子のS期完了からM期進行過 程における機能第23回日本分子生物学会総会
(21）村上清史、LinYong,WeiWenXiang,DoIjsurenDoIjbal・B型肝炎ウイルス X蛋白のcoactivator能とトランス活性化能第23回日本分子生物学会総会
(22)K.Masutomi,S.Kaneko,N.Hayashi,T.Yamashita,Y.Shirota,K.Kobayashi,S.
Murakami..Telomeraseactivityreconstitutedinvitro.2000MiamSymposiumon Biotechnology.Feb.3,2000.Miami,U.S.A.
(23)S.Murakami.StrucmreandfunctionofHepatitisCVirusRNA‑dependentRNA polymerase(RdRP)Lectureat2000atUniv.SouthCalifbrnia
(24)S.Murakami.StrucmreandfilnctionofHepatitisCVirusRNA‑dependentRNA polymerase(RdRP).InvitedLectureatFeb.5,2000atUniv.SouthCalifbrnia
(25)W.Qin,T.Yamashita,S.Murakami.MolecularCharacterizationofHCVRNA DependentRNApolymerase・InvitedlectureatFirstNationalConference66Mongolia towardsmolecularbiology''AtSept.9,2000atUlanbaataarMongolia.
(26)L.Delgermaa,B.Dashnyam,L・Delgennaa,T.Nomura,D.DoXjsuren,Wx.Wei, S.Murakami.FunctionandsubcellularlocalizationofRPB5‑mediatingprotein.Invited lectureatFirstNationalConferenceGGMongoliatowardsmolecularbiology''AtSept.9, 2000atUlanbaataarMongolia.
(27)K.Masutomi,K.Arai,andS.Murakami.Telomeraseactivityusingpurified recombinanthumantelomerasereversetranscriptase(hTERT).Pusan‑Kanazawa InternationalSymposiumSept.26,2000atPusan.
(28)S.Murakami.BiologicalFunctionandStructureofhumantelomerasereverse transcriptase.InvitedlecmeatGwanjuUniversityatSept.27inKorea.
(29)B.Dashnyam,L.Delgermaa,T.Nomura,D.Doljsuren,Wx.Wei,S.Murakami.
SubcellularlocalizationofRMP,whichcounteractsHBxtransactivation.Atthe6th
Asianconferenceontranscription.Oct.23‑27,2000,atBeijinChina.
(30)W.Qin,T・Yamashita,H.Shirota,H.Luo,S.Murakami.Molecular CharacteristicsofHCVNSSBRNADependentRNAPolymerase.7t'!Internatinal ConferenceonMolecularBiologyofHepatitisCVirusandrelatedviruses.
(31）増冨健吉、金子周一、荒井邦明、林直之、代田幸博、山下竜也、小林
健一、村上清史。組み換え型ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)の発現・精
製と触媒酵素の再構成。第59回日本癌学会総会(32）平野正明、山下竜也、代田幸博、野村孝弘、林直之、村上清史。C型 肝炎ウイルス(HCV)NSSB蛋白と核小体蛋白nucleolinの会合。第59回日本癌学 会 総 会
(33）秦偉平、村上清史。HCVNSSBRNA依存RNAポリメラーゼの2量体 化。第59回日本癌学会総会
(34)W.Wei,D.Dorjsuren,T.Nomura,S.Murakami.MutationsofRAP30,asubunit
ofTFIIF,defectsininteractionwithhumanRNApolymerasellsubunit5.第59回日 本 癌 学 会 総 会(35)Dasmyam,L.Delgermaa,D.DoXjsuren,T.Nomura,W.Wen,S.Murakami.
TworegionsofRNApolymeraseIIsubunit5‑mediatingprotein(RMP)areimportam fbrthesubcellularlocalization第59回日本癌学会総会
(36）林直之、村上清史。出芽酵母のテロメア領域複製に関与する遺伝子の 機能。第23回日本分子生物学会年会。
(37)W.Wei,D.Dorjsuren,Y.Lm,W.Qin,T.Nomura,N.Hayashi,S.Murakami.
HumangeneraltranscriptionfactorIIFandRNApolymerasellthroughbindingof RAP30andRPB5.第23回日本分子生物学会年会。
(38）荒井邦明、増富健吉、金子周一、小林健一、村上清史。ヒトテロメラー
ゼ逆転写酵素(hTERT)の多量体形成に関する検討。第23回日本分子生物学会年
会。
(39)W.Qin,T.Yamashita,Y・Shirota,T.Nomura,NHayaShi,H.Luo,S.murakami.
CharacterizationofHCVNSSBRNAdependentRNApolymerase(RdRP).第23回日
本分子生物学会年会。(40)B.Dasmyam,L.Delgermaa,D.Dorjsuren,T.Nomura,W.Wen,S.Murakami.
SubcellularlocalizationofRMP,aRNApolymeraseIIsubunit5‑MediatingProtem.B・
第23回日本分子生物学会年会。
(41)S.Murakami.StrucmreandFunctionsofHCVReplicatingEnzyme,NS5B､3rd
KanazawalnternationalSymposiumonCancer.Jan.10,2001atKanazawa.
(42)K.Arai,K.Masutomi,S.Kaneko,K.Kobayashi,S.Murakami.Analysisof homomericinteractionofhumantelomerasereversetranscriptase.Telomereand Telomerase.March29‑Aprill,2001．ColdSpringHarborLaboratory,USA.
(43)W.Wei,D.Doljsuren,Y.Lm,S.Murakami.DirectinteractionbetweenRPB5 andRAP30iscriticalfbrtlleassociationofRNApolymerasellandTFIIF・Mechanism ofeukaryotictranscriptionAug.29‑Sept22001.ColdSpringHarborLaboratory,USA.
(44)S.Zhang,W.Wei,LDergermaa,T.Le,S.Murakami.DNA‑bindingabilityof humanRNApolymerasellsubunit5(RPB5).Mechanismofeukaryotictranscription Aug.29‑Sept22001・ColdSpringHarborLaboratory,USA.
(45)W.Qin,H.Luo,T.Yamashita,T.Nomura,N.Hayashi,S.Murakami OligomerizationofHepatitisCVirusNonstructuralprotein5B(NS5B)iscriticalto
R N A D e p e n d e n t R N A p o l y m e r a s e . 8 t h l n t e r n a t i o n a l S y m p o s i u m o n H e p a t i t i s C V i r u s
andrelatedviruses・Sept.2‑5,atParisFrance.
(46)M.Hirano,W.Qin,S・Kaneko,T.Yamashita,Y.Shirota,T.Nomura,K.
Kobayashi,S・Murakami.InteractionbetweennucleolinandHepatitisCVirusNSSB affectssubcellularlocalizationofthetruncmtedNSSB.8(hlntemationalSymposiumon HepatitisCVirusandrelatedviruses.Sept.2‑5,atParisFrance.
(47)S.MurakarniHepatitisCVirusRNAreplicationenzyme.Kanazawa IntemationalSymposiumonCancer(mSC)III.Jan.11,2001atKanazawa.
( 4 8 ） ウ エ イ ウ エ ン シ ャ ン 、 デ ル ゲ ル マ ジ ュ フ サ ン ジ ャ フ 、 レ イ ツ イ 、 林尚之、野村孝弘、村上清史。剛Aポリメラーゼサブユニット5(RPB5)と RAP30の結合は、TFIIFと剛Aポリメラーゼ(Polll)の会合に関与する。第60 回日本癌学会総会。
( 4 9 ） チ ン ウ エ イ ピ ン 、 ル オ ホ ン 、 島 上 哲 朗 、 村 上 清 史 。 c 型 肝 炎 ウ イ ル
ス(HCV)非構造蛋白5B(NS5B)のオ'jゴマー化は剛A依存RNA合成酵素(RdRP)
活性に必須である。第60回日本癌学会総会．(50)荒井邦明、増冨健吉、フルツシラガルデイ、金子周一、小林健一、村 上清史。ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)の多量体形成に関する検討。第60 回日本癌学会総会。
(51)S.Zhang,W.Wei,LDergermaa,T.Le,N.Hayashi,S.Murakami.HumanRNA
polyerasellsubunit5(RPB5)exhibitsDNA‑bindingability.第24回日本分子生物
学 会 年 会
(52)HLuo,W.Qin,Y.Ma,T.Shimakami,N.Hayashi,S.Mmakami.Dimerization ofHepatitisCVirusNS5BiscriticalfbrcatalyticactivityofRNAdependentRNA polymerase.第24回日本分子生物学会年会
( 5 3 ） 林 尚 之 、 野 村 孝 弘 、 作 本 直 子 、 向 由 起 夫 、 金 子 嘉 信 、 原 島 俊 、 村
上清史。出芽酵母のproteinphosphataSeknock‑outse面eSを用いた細胞老化形質の
解析。第24回日本分子生物学会年会
(54）荒井邦明、増富健吉、フルツシラガルデイ、金子周一、小林健一、
上清史。ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)の多量体形成に関する検討。
24回日本分子生物学会年会
