MR Contrast Agents: Past, Recent Trends, and Prospects
Akihiro Tanimoto, M.D. and Sachio Kuribayashi, M.D. Summary
Non-specific extracellular gadolinium chelates have been widely used in contrast-enhanced MR imaging. These agents distribute into the intravascular and interstitial spaces and differentially alter tissue contrast through relatively selective enhancement of pro-ton relaxation based on differences in compartmentation, distribution, and residence times of the pharmaceutical. They also allow the evaluation of physiological parameters, such as the status or presence of the blood-brain-barrier or renal function.
NICHIDOKU-IHO
Vol. 50 No. 1 114–132 (2005) Department of Diagnostic Radiology, Keio University School of Medicine
放射線診療の過去・現在・未来
造影剤
2．MRI造影剤の過去・現在・未来
慶應義塾大学医学部 放射線診断科
谷本 伸弘，栗林 幸夫
Meanwhile, liver-specific MR contrast agents have been developed as the first tissue-specific pharmaceuticals to include superparamagnetic iron oxide (SPIO) particles and hepatobiliary paramagnetic agents. SPIO particles are phagocytosed by reticuloendothelial cells in the liver, resulting in negative enhancement of the liver parenchyma on T2- or T2*-weighted imag-ing. Hepatobiliary paramagnetic agents are partially taken up by hepatocytes, yielding positive sustained enhancement of the liver parenchyma on T1-weighted imaging. These agents have been demonstrated to improve the detection and characteriza-tion of hepatic neoplasms, and are expected to simplify the existing multi-step diagnosis in liver imaging.
Numerous magneto-pharmaceuticals have been studied as potential tissue-specific MR contrast agents. A wide variety of vector and carrier molecules, including antibodies, peptides, proteins, polysaccharides, liposomes, and cells, have been devel-oped to deliver magnetic labels to specific sites. Macromolecular MR contrast agents (blood pool agents) will be beneficial for improving the quality of MR angiography, for quantitating capillary permeability, and for myocardial perfusion imaging. The permeability of macromolecular tracers may also provide tissue uptake information for both contrast and chemotherapeutic drugs. Dedicated blood pool agents will be available within the next few years. Contrast-enhanced lymphography after inter-stitial or intravenous injection will be another major step forward in diagnostic imaging. Ultra small SPIO (USPIO) particles have been evaluated in multicenter clinical trials for lymph node MR imaging, and the clinical impact is taken up for discus-sion. It is likely that USPIO and gadolinium chelates will augment the MRI of atherosclerotic plaques, a systemic inflamma-tory disease of the arterial wall. Thrombus-specific agents based on gadolinium-labeled peptides are on the doorstep. Gd-por-phyrins also can be used as a dual probe for MRI contrast agents and as a radiation sensitizer for neutron capture therapy. This may facilitate tumor detection and treatment planning and potentially improve the safety and efficacy of radiation therapy. Expectations for these new tumor-, pathology-, and receptor-specific agents are high.
A series of recent studies indicate that MRI cell tracking has great potential for the evaluation and optimization of stem and progenitor cell therapy. MR tracking of magnetically labeled cells following transplantation or transfusion could determine the distribution of these cells and monitor therapeutic effect. Up to now, SPIO particles appear to be the contrast agent of choice to label stem cells, owing to their biocompatibility and strong effects on proton T2* relaxation. Cell-tracking research has been per-formed in disease models of the central nervous system and the infarcted myocardium. With its excellent spatial resolution and the ability to track labeled cells over prolonged periods of time, MRI cell tracking is likely to become an important technique.
Technical advances in MR imaging will further facilitate the exploitation of tissue-specific MR contrast agents. The past history, recent trends, and prospects of MR contrast agent development are outlined in this review.
はじめに
M R I 造 影 剤 と し て 最 初 に 上 市 さ れ た G d - D T P A （Magnevist®；日本シエーリング）をはじめとする非特異 性（細胞外液性）ガドリニウム（Gd）造影剤の使用件数は、 世界で数千万例に達している。また最初の臓器特異性造 影剤である超常磁性酸化鉄（s u p e r p a r a m a g n e t i c i r o n oxide：SPIO）製剤（以下、SPIO）も臨床に使用されるよ うになって 7 年余が経過し、その臨床的有用性も確立し つつある。このほか、現在承認待ちの肝細胞特異性造影 剤Gd-EOB（ethoxybenzyl）-DTPAをはじめ、血液プー ル造影剤やリンパ節特異性造影剤などが臨床応用に向け て研究開発が進んでいる。2004年 5 月に京都で開催さ れたISMRM（International Society for Magnetic Reso-nance in Medicine：国際磁気共鳴医学会）での造影剤関 係のトピックスは、従来のMRIと一線を画する再生医療 に関する話題であり、いよいよMRIが単なるmorphol-ogyの壁を越えて、cell biologyやbiochemistryと融合し て医学に貢献することが現実化しつつあるといえよう。 本稿ではMRI造影剤の歴史と開発状況、今後の可能性に ついて言及する。MRI造影剤の歴史
最初のMRI造影剤である細胞外液性Gd錯体Gd-DTPA の人体への使用は、1984年のLaniadoらの健常ボランテ ィアへの投与報告が最初とみられる1）。爾来、類薬のGd 錯体であるG d - H P - D O 3 A（P r o H a n c e®；エーザイ）、 Gd-DTPA-BMA（Omniscan®；第一製薬）、Gd-DOTA （ M A G N E S C O P E®； 栄 研 化 学 ）、 g a d o b u t r o l （G a d o v i s t®；日本シエーリング）、g a d o v e r s e t a m i d e（OptiMARK®；Mallinckrodt）の開発が進み、MRI装置
の進歩とともに急速に臨床使用が拡大した。浸透圧、粘 度などに造影剤間で相違はあるものの、体内動態、造影 効果、副作用頻度には大差がなく、本質的には同じ細胞 外液性造影剤である。MR高速撮像法と細胞外液性Gd造 影剤を併用し経時的に病変の造影効果を観察するdynamic MRIの臨床応用は、1986年にNiendorfらが脳腫瘍に、 Ohtomoらが肝腫瘍に用いた報告が始まりである2、3）。 またGdを用いたMR灌流画像（perfusion imaging）への 可能性は早くから示され4）、T2*effectによるcerebral blood flowの定量化が試みられた5）。細胞外液性Gd造影 剤の造影効果の動態解析は、ある種の生理学的パラメー タを評価するのに有用であり、なかでも腫瘍組織のan-giogenesisやmicrovessel densityの定量化が報告されて いる6）。さらに躯幹部のMR angiography（MRA）への応 用は呼吸停止下高速スキャンを用いたPrinceらによって 開かれた7）。また急性心筋梗塞において、機能性合胞体 である心筋細胞の細胞膜破綻が、梗塞心筋の遅延造影効 果に関与していることは興味深い8）。細胞外液性Gd造影 剤の開発は、類薬の 2 倍濃度の1.0M-gadobutrolにてひ とまず終了した。1.0M-gadobutrolはbolus投与により T2*susceptibility perfusion imagingやMRAにおける造 影能の向上が期待されている9、10）。 一方、細胞外液性造影剤とは異なるコンセプトの造影 剤も、早くから開発が行われていた。特に肝特異性造影 剤の研究が進んでおり、magnetiteは1978年にはすでに MRI造影剤としての可能性が示されていた11）。肝網内系 を標的としたSPIOとしての応用は、米国Harvard大学 Massachusetts General HospitalのStarkらが臨床治験の 初期成績を報告したのが最初である12）。その後米国、欧
州、アジアで相次いで認可されたFeridex®（栄研化学）
［EndoremTM（Advanced Magnetics）］は肝の画像診断に
おける有用性を確立したが、最近はb o l u s 投与できる Resovist® Inj.（日本シエーリング）に置き換わりつつあ る。常磁性体では肝細胞特異性造影剤Fe-EHPGの開発 が細胞特異性造影剤の最初の試みである13）。 組織特異性MRI造影剤の開発は1990年代に種々試み られた領域である。薬剤を組織特異的に到達させる方法 論（targeting strategy）を、シンチグラフィ以上の空間分 解能をもつMRIに適用すべく、組織特異性MRI造影剤 の研究が精力的になされた。しかしいずれも実用化には 至らず、PETの台頭と普及もあって一時研究が下火とな ってしまったが、最近は再び精力的に研究が進められて いる。
MRI造影剤開発の現況
（表 1）
1．肝特異性造影剤 大きく網内系に貪食されるタイプと、肝細胞に取り込 まれるタイプがある。1）超常磁性酸化鉄SPIO（superparamagnetic iron oxide） 製剤
にFeridex®、2001年にResovist® Inj.が上市された。 おのおの、直径 5nm程度の酸化鉄coreがdextran、 carboxydextranで被覆され集簇した形状をもち、粒 子径はおのおの100∼250nm、57nmである。SPIO 粒子は血中のopsoninと結合して、投与量の約80％ が肝網内系Kupffer細胞に貪食される。Kupffer細胞 内ではSPIOはlysosome顆粒に集積してclusterを形 成し、大きいclusterは局所磁場を擾乱してT2*を短 縮し、肝の信号強度を低下させる。また小さいclus-terは水分子のmagnetic centerへの接近を容易とし、 T1およびT2を短縮する。T2*、T2短縮効果は非常 に強力で、通常はT2*、T2強調画像で使用して肝の 信号低下を得ることで腫瘍の検出能を向上させる。 SPIOはT1短縮効果もGd系造影剤より強く、短いTE のパルス系列を用いれば肝の信号増強が得られる 14）。肝の信号強度低下あるいは上昇が起こる結果、 腫瘍−肝コントラストを向上させ肝腫瘍の診断に寄 与する。SPIO造影MRIにおけるパルス系列の最適 化に関しては機種と磁場強度により多少の相違はあ るが、基本的にはT2強調fast SE、T1強調gradient echo（GRE）、T2*強調GREの 3 つの組み合わせが推 奨される。 SPIOの臨床的有用性については数多くの報告があ る。転移性肝癌ではSPIO併用MRIは最も効果的な 非侵襲的診断法であり、造影剤としてSPIOは第一選 択といえよう（図 1）。肝転移の検出能において、 S P I O 造影M R I はd u a l p h a s e d y n a m i c C T より優 れ15）、ほぼCTAP（CT during arterial portography）
に匹敵する16）。手術を前提とした場合には、SPIO造
影MRIはCTAP の特異度（supecificity）の低さを補 う17）。当院手術例での検討では、SPIO造影MRIは
CTAP + CTHA（CT-hepatic arteriography）と比較 して感度（s e n s i t i v i t y ）は匹敵し、特異度と正確度 （accuracy）はやや優れていた18）。このほか、胆道系 腫瘍も転移性肝癌と同様に網内系が欠如しているの で、その広がり診断にもSPIO造影MRIが期待され る。 肝細胞癌に関しては、小さい多血性肝細胞癌の検 出能はGd-dynamic MRIの方がSPIO造影MRIより優 れるという報告が多い19、20）。治療を急ぐべき多血性 肝細胞癌を診断するという意味では、Gd-dynamic MRIに先んじてSPIO造影MRIを選択するケースは 開発動向 標的 薬剤 国内 海外 細胞外液 Gd-DTPA (Magnevist) A A Gd-DOTA (MAGNESCOPE) A A Gd-DTPA-BMA (Omniscan) A A Gd-HP-DO3A (ProHance) A A Gadoversetamide(OptiMARK) C*1 A Gadobutrol (Gadovist) B*2 A
肝網内系 Ferumoxides (Feridex, Endorem) A A Ferucarbotran (Resovist Inj.) A A 肝細胞 Gd-BOPTA (MultiHance) B*1 A Gd-EOB-DTPA (Primovist) B A Gd-DTPA-DeA C*2 E MnDPDP (mangafodipir) E A AG-USPIO E D MION-ASF E D 血液プ−ル MS-325 (Gadofosveset) D C B22956/1 E C Gadomer-17 D C P-792 (Vistarem) E D
Ferumoxtran-10 (Combidex, Sinerem) E B NC 100150 (Clariscan) E B
SH U 555C E D
VSOP E D
Plaque Gadofluorines E D
Ferumoxtran-10 (Combidex, Sinerem) E B リンパ節 Ferumoxtran-10 (Combidex, Sinerem) E B
Gadofluorines E D Gd-DTPA-PGM E D Gd-carrying liposome E D 腫瘍 Gd-porphyrins D D MION-MoAb E D Gd-DTPA-9.2.27 E D 膵 MnDPDP E A MION-CCK E D 心筋 MnDPDP E A MION-antimyosin E D
炎症 Ferumoxtran-10 (Combidex, Sinerem) E B MION-IgG 細胞追跡 Ferumoxides (Feridex) D D Ferucarbotran (Resovist) D D その他 Glucose感応薬 Ｄ Ｄ pH感応薬 Ｄ Ｄ 遺伝子発現 Ｄ Ｄ
消化管 Ferric ammonium citrate(FerriSeltz) A A
MnCl2 (LumenHance) E C OMP C*2 B A：発売中，B：治験終了，C：治験中，D：研究段階， E：研究未施行 *1：承認申請後中止，*2：開発中止 表 1 MRI造影剤の種類
少ない。肝硬変では網内系機能の低下によりSPIOの造 影効果も低下する21）。細胞外液性造影剤では、肝硬変の 有無に造影効果が影響されず、dynamic studyにて腫瘍 血流情報が得られる点が有利である。しかしAP-shunt によるdynamic study上の偽病変の否定に、SPIOは有効 である22）。相補う情報を得るために、同一検査日にGd とS P I O の両者を使用することも試みられている2 3 ）。 Angio-CT（CTAPおよびCTHA）では、sensitivityは高い が偽陽性も多く、specificity、positive predictive value （PPV）が低いことが知られ、specificityの高いSPIO併 用MRIは病変の有無の確認に有用である。肝細胞癌の診 断 に お け るS P I O 併 用 M R I と A n g i o - C T の 比 較 で は 、 S P I O は A n g i o - C T と 同 等 の s e n s i t i v i t y と 、 よ り 高 い specificityを示している18、24）。 SPIOは多血性肝細胞癌においてはproblem-solving m o d a l i t y としての役割が大きい。このほか、S P I O は vascularityの高くない肝細胞癌の検出や、腺腫様過形成 （adenomatous hyperplasia：AH）・限局性結節性過形成 （focal nodular hyperplasia：FNH）など網内系を保持し ている肝腫瘤の質的診断に有用である。SPIO造影T2* 強調画像はKupffer細胞機能の低下を鋭敏に反映するの で25）、肝硬変ではT2強調画像よりT2*強調画像にて信号 低下が起きにくい26）。同様の考え方を応用し、T2、T2* 強調画像の造影パターンをみることでAHと高分化肝細 胞癌の鑑別に役立つ可能性がある27）。 Resovist® Inj.は急速静注が可能であり、市場でも点 滴投与のF e r i d e x®から移行がほぼ完了した。T 1 強調
GREにてdynamic MRIを施行すると、perfusion phase の少なくとも30秒間は肝臓の信号増強が起こるが、時 間経過とともに肝は黒化に転ずる14）。肝細胞癌などの多 血性腫瘍がGd製剤のdynamic MRIと同様にSPIOの急速 静注により高信号として描出されるかについては否定的 である。これに対し、Resovist® Inj.静注によるEPI-per-fusion imagingが報告されており、SPIOの弱点であっ た腫瘍の血流情報が得られる可能性が示されている28）。 このほか、SPIOは脾臓にも取り込まれその信号強度 を低下させるので、悪性リンパ腫29）、転移性脾腫瘍、脾 過誤腫、副脾などの診断に有用性が期待される。また最 近、SPIO（Feridex®）をセンチネルリンパ節の診断に応 用する試みがなされている3 0 ）。乳癌症例で乳房内に SPIOを局注すると、リンパ流に乗ったSPIOは腋窩リン パ節のうちセンチネルリンパ節にまず流入する。SPIO が流入したリンパ節は磁力センサーないしMRIで同定可 能である。また後述するように、SPIOでラベルした細 胞の体内追跡など、多彩な用途に応用されている。 図 1 SPIOによる微小肝転移の診断（75歳・男性，大腸癌肝転移） A CTAPにてS4に微小な灌流欠損が認められる（矢印）． B SPIO造影T2*強調画像（FSPGR 130/9/60˚）にて，径 3mmの転移巣（矢印）が網内系欠損域として 描出されている． A B
2）USPIO（ultrasmall SPIO）
USPIOは後述するMR lymphographyやMRAのみなら ず、肝臓にも用途が期待される造影剤である。肝臓で は、粒子径が小さいために緩徐に肝網内系に貪食され る 。 U S P I O で は r 2 / r 1 比 が1 . 6 ∼ 1 . 7 と 低 い（ r 2 ： 3 5 ∼ 53mM−1・sec−1、r1：20∼24mM−1・sec−1）。Feridex®や
Resovist® Inj.と比較してT2短縮効果がやや弱いためT2 強調画像での肝臓の黒化が軽度である一方、T1短縮効 果が強力となる。T1強調GREでは肝と肝内血管信号を 増強するなどの、T1短縮効果を狙いとした使用が容易 である31、32）。肝血管腫では造影剤の血液プール効果に よりT1強調GREで著明な信号増強、T2強調画像で信号 低下を示し、転移性肝腫瘍や肝細胞癌との鑑別に有用で ある33）。米国での第 2 相用量設定試験では20애mol Fe/ kgが至適用量とされている34）。 3）常磁性肝細胞特異性造影剤（paramagnetic hepato-cyte-specific agent） Gdベースの常磁性肝細胞特異性造影剤には、承認申 請中のGd-EOB-DTPA（Primovist™；Schering AG）、臨
床 治 験 が 終 了 し た G d - B O P T A（ M u l t i H a n c e®； Bracco）、Gd-DTPA-DeAがある。Gd-EOB-DTPA、 Gd-BOPTAは欧州で発売されているが、本邦で今後の 承認の可能性があるものは現時点でGd-EOB-DTPAの みとなっている。これらはGd-DTPA 類似の基本骨格 に、ベンゼン環と脂溶性の基が付加された構造式を有し ている。脂溶性が高まることによって細胞膜通過性が亢 進し、肝細胞内に取り込まれやすくなる。肝臓に取り込 まれ胆汁排泄される比率はGd-EOB-DTPAが約50％35）、 Gd-BOPTAが約 4％36）、Gd-DTPA-DeAが約90％であ る37）。肝細胞特異性造影剤は胆汁中と尿中に排泄される ので、高度の肝機能障害があっても尿中排泄される代償 が働く。sinusoidに到達した造影剤は濃度勾配に従った 受動拡散により血管内皮間を透過した後、抱合胆汁酸・ 脂肪酸の能動輸送、あるいは濃度勾配に従う有機陽イオ ン・アルブミン結合陰イオンなどの受動輸送により肝 細胞膜を通過して肝細胞に取り込まれる38）。受動輸送 の過程では、有機陰イオントランスポーターのひとつで ある多選択トランスポーターO A T P 1（o r g a n i c a n i o n transporting polypeptide 1）の関与が疑われている39）。 肝細胞内ではミクロソーム分画の薬物代謝酵素により水 酸化され、次いでグルクロン酸抱合・硫酸抱合をうけて 適度な水溶性をもち胆汁中に排泄される。肝細胞内に集 積したGd-BOPTAとGd-EOB-DTPAが毛細胆管へ輸送 される過程はATP（アデノシン三リン酸）依存の能動輸送 により起こり、cMOAT（canalicular membrane organic anion transporting polypeptide）の関与が考えられてい る40）。 このほか、本邦では臨床治験に至っていないが、ビタ ミ ン B 6 類 似 の 構 造 を し た M n D P D P（ m a n g a f o d i p i r trisodium）が欧米で発売されている41）。これはビタミン B6の触媒活性形である補酵素pyridoxal-5’-phosphateの 2 つの連結形を示すキレート剤DPDPを用いることで、 肝細胞の膜輸送系に認識される42）。MnDPDPは投与量 が5애mol/kgと少量であるが、副作用の頻度がやや高いこ と、点滴投与であることなど、臨床的耐容性の面でGd ベースの肝細胞特異性造影剤より使いにくい点がある。 肝細胞特異性造影剤は、投与後早期相から平衡相にか けては細胞外液性造影剤同様にdynamic studyによる血 流 情 報 の 評 価 が 可 能 で あ る 。 さ ら に 肝 胆 道 分 布 相 （hepatobiliary phase）では正常肝実質に造影剤が取り込 まれ肝臓を高信号化することで、腫瘍−肝臓コントラス トを高め診断能が向上する43、44）。本邦での臨床治験の 結果、至適臨床投与量はGd-BOPTAが0.1mmol/kg、 Gd-EOB-DTPAが0.025mmol/kgとなった。肝細胞特異 性造影剤は蛋白結合率が高いために、血漿中ではGd-DTPAよりr1（T1緩和度：T1 relaxivity）が高い。血漿中 r 1 はG d - D T P A で4.9mM−1・sec−1に対しGd-BOPTAで
6.9mM−1・sec−1、Gd-EOB-DTPAで8.7mM−1・sec−1であ
る45、46）。Gd-BOPTAは臨床投与量が0.1mmol/kgと細胞 外液性Gd系造影剤と同一であるから、dynamic MRIで は細胞外液性Gd系造影剤に同等以上の造影効果が期待 できる。またGd-BOPTAは肝胆道分布相（投与後40∼ 120分）での撮像が付加的診断情報を与える47、48）。しか し、治験機構当局にはGd-DTPAよりやや高い副作用発 現率（約 6％）を凌駕する臨床的有用性と判断されず、 Gd-BOPTAの申請は中断している。 多血性肝細胞癌に対しては、dynamic studyが可能 で、かつ肝胆道分布相での腫瘍検出の向上が期待される 肝細胞特異性造影剤がSPIOより有用である可能性があ る。ただしGd-EOB-DTPAは投与量が少ないため、① dynamic MRI動脈相での造影効果がGd-DTPAより劣る 可能性があること、② 血中半減期が短くなり、血管腫 と他腫瘤との鑑別に重要な、遅延相における造影剤の血 管腫内poolingが弱い可能性があること、には注意を要
する。また肝胆道分布相で低信号に描出される結節が高 分化肝細胞癌であるとすれば、肝硬変患者の「癌の早期 発見」に大変有用である。ただし高分化肝細胞癌では Gd-EOB-DTPA投与後の肝胆道分布相にて、周囲肝組 織より強く造影される現象が報告されている49）。一方自 験例では、AHで周囲肝よりやや低信号を示した症例も 経 験 し て い る 。 良 性 腫 瘍 で あ る F N H も G d E O B -DTPA44）やMnDPDP50）を取り込み、周囲肝より強く造影 される。肝胆道分布相における腫瘍の造影様式と分化度 との間にはoverlapが多々みられ、発育様式やdoubling timeなど生物学的悪性度との関連も含め、今後のさらな る検討が必要である。肝細胞特異性造影剤は非特異的造 影効果を併せ持つので、間質を豊富に含む転移性肝癌で は腫瘍内の造影効果が遷延する可能性がある。転移性肝 癌に対してはS P I O による診断がより単純かもしれな い。包括医療時代を迎え、肝細胞特異性MRI造影剤の評 価と肝画像診断の簡略化は今後の課題である。 肝 細 胞 特 異 性 造 影 剤 は 肝 機 能（ h e p a t i c f u n c t i o n a l reserve）診断への応用が可能と期待されている。ラット の急性、慢性肝障害におけるGd-EOB-DTPAの造影効 果の検討では、急性肝障害では正常群に比して早期の造 影効果が有意に低く、慢性肝障害では早期造影効果が低 いだけでなく後期に造影効果が遷延した51）。肝葉を部分 的に虚血に至らせて肝代謝能を測定した実験的報告もあ り、肝切除を踏まえた部分肝機能診断が可能となれば臨 床的意義は大きい52）。またMR胆道造影として胆道シン チグラフィやDICの代替となる可能性をもつ。 4）肝細胞特異性USPIO このほか研究中の肝細胞特異性造影剤に、SPIOにア シアロ糖蛋白を結合させて肝細胞膜に存在するgalac-tose receptor経由で肝細胞内に取り込まれるタイプの 造影剤があり、肝腫瘍の診断法として研究されてい る5 3 、 5 4 ）。 ま た 肝 予 備 能 検 査 法 で あ る9 9 mT c - G S A
（galactosyl human serum albumin）シンチグラフィと同 様に、肝機能診断への可能性が示されている54、55）。 2．血液プール造影剤 1）血液プール造影剤とは 血液プール造影剤とは、血中滞留時間を長くして血管 腔の描出能向上その他を目的として開発された造影剤群 である。血液プール造影剤は高分子化により、腎からの 排泄遅延と、水分子との回転相関時間の延長によるr1増 大が起こる。 現在、造影MRAでは細胞外液性Gd造影剤を急速静注 し、bolus trackingあるいはtest injection法によりdy-namic MRIを行う方法が最も普及し、アーチファクトが 少なく美しい画像が提供されている。高い血中滞留性に よりMRA撮像のimaging window（至適撮像時間の幅）を 広げ、高い血中relaxivityにより細小血管の描出能を向 上させる。最近は機器の進歩に伴い、より高速により広 範囲のMRAが撮像可能となってimaging windowの問題 はなくなり、高いrelaxivityによる細小血管の描出が血 液プール造影剤の主目的となっている。今後はparallel imagingの普及によりtime-resolved MRAのような時間 分解能が向上したMRAへの応用も期待される。 血液プール造影剤はMRAのほか、多彩な用途に応用 が期待されている。高分子性を利用して組織のcapillary 量と透過性の差をMRIで検出できる。Gd-DTPAのよう な低分子造影剤では正常組織でも血管透過性が非常に高 いため、正常−異常組織間での差を検出しにくい。これ に対し、分子量数千∼数万程度の高分子造影剤は正常組 織では毛細管を透過しないが、異常組織ではある程度透 過性が亢進するため透過しうる。組織の造影効果を測定 して組織のcapillary量と透過性を定量した結果、slow-growingの腫瘍はrapid-growingの腫瘍に比較して組織 のcapillary量、透過性ともに有意に低いことが示された 初期の報告がある56）。腫瘍の血管新生能、ひいては悪性 度を推定することが可能になると期待される。また放射 線療法は抗ガン剤の組織到達に影響を与えるが、血液プ ール造影剤を用いてcapillary透過性を定量化することに より、capillary透過性を亢進し組織内の抗ガン剤の濃度 を最も高めるには放射線療法後何日目が適切か、を推定 可能という57）。 このほか、心筋虚血をみるためのperfusion studyと梗 塞心筋を観察するために遅延造影相で汎用されている細 胞外液性Gd製剤に対し、血液プール造影剤を用いて、 実験的に興味深い結果が示されている。正常心筋は血液 プール造影剤により投与早期に造影されるが、血流途絶 した梗塞心筋は造影されない。再灌流（虚血）心筋は徐々 に造影され、wash-outも緩徐である58）。正常心筋はより 早期に造影される59）。血液プール造影剤と再灌流心筋の 造影パターンには造影剤の分子量による相違があるが、 血液プール造影剤の応用により虚血があっても透過性が 亢進していない心筋、透過性が亢進した心筋、壊死心筋
を鑑別できる可能性が示された。非侵襲的な心筋障害の 程 度 と 範 囲 の 診 断 は 、 急 性 心 筋 梗 塞 に お い て P C I （percutaneous coronary intervention)による再灌流治療
効果を判定するにあたり期待される。 2）血液プール造影剤開発の現況 血液プール造影剤は、血中で蛋白結合するタイプ、 Gd化合物の重合体（polymeric Gd-complex）、および USPIOに分類される。 ① 蛋白結合タイプ この範疇の造影剤として最初に開発されたのはMS-325（Gadofosveset）で、血中アルブミンと可逆的結合を して高いr1（30mM−1・sec−1以上）と長い血中半減期を示 す60）。MRAではbolus投与のfirst passと平衡状態での良 好な造影効果が報告されている61、62）。一方では投与直 後では74％が蛋白と結合していないfree型のMS-325で あるため造影効果が弱く、またfree型は血管外に漏出す るためbackgroundが造影されMRA造影能に不利に働 く、という指摘もある63）。このほか、Gd-BOPTAは蛋 白結合能が高いために、血中でのr1がGd-DTPAより高 いので、MRAに応用してより細部の描出能の向上が得 ら れ て い る6 4 ）。 ま た B 2 2 9 5 6 / 1（ g a d o c o l e t i c a c i d trisodium）はGd-DTPAに胆汁酸（deoxycholic acid）を 結合させた誘導体で、高い蛋白結合能による高r1と血中 滞留性により、45分の間冠状動脈の良好な描出が報告 されている65）。今後は、black blood法やtrue-FISP法を 用いた冠状動脈MRAとの比較もなされるであろう。 ② Gd重合体 Gd重合体として最初に開発されたのは、Gd-DTPAが a l b u m i n と 共 有 結 合 し て 高 分 子 化 し た a l b u m i n G d -DTPAであったが、安定性と水溶性の面で劣り実用化に は至らなかった66）。その後dextranやpolylysineと結合し たGd重合体が開発されたが、合成過程にて分子量が一 定しない欠点と、排泄経路の問題があり、これも実用化 しなかった67、68）。新たに血液プール造影剤として開発 されてきたのがdendrimerで、dendritic（樹枝状）なcas-cade polymerが多数結合した構造をしており、高分子 化、分子量の安定性、高い分子内Gd濃度、水溶性すべ てを満たしている69）。現在有望視されているdendrimer としてGadomer-17がある70）。1 分子に24個のGdイオン を含み分子量が約35,000Daと、腎糸球体濾過を可能と しつつ高分子化による十分な血中滞留性と高いr1を達成 している。通常のMRAへの応用だけでなく71）、冠状動 脈MRAへの応用が既に健常ボランティアに対し試みら れ良好な描出能が示されている72）。また前述したように 血液プール造影剤のこのほかの役割として、心筋虚血範 囲の評価や73）、腫瘍のcapillary透過性を評価することで 放射線療法の効果をモニタリングしたり、腫瘍と瘢痕組 織を鑑別する可能性が実験的に報告されている74、75）。 こ の ほ か 、 P - 7 9 2（ V i s t a r e m™； G u e r b e t ）は 分 子 量 5,000Da以下と小さいが血中で集合体を形成する性質が あり、25mM−1・sec−1以上と高いr1を示す76、77）。いまだ 動物実験であるがP-792を心筋perfusion imagingに用い ることにより、細胞外液性Gd造影剤より心筋虚血を描 出するimaging windowが延長し有用であった78）。また 呼吸停止・呼吸同期プロトコルの冠状動脈MRAともに 描出能が向上した79）。心臓MRIに有望な造影剤として期 待されている。 ③ USPIO U S P I O は、肝を標的としたS P I O よりはr 2（T 2 緩和 度：T2 relaxivity）が小さいがr1が大きく、また粒子径 が小さいため血中滞留時間が長いので血液プール造影剤 としての使用が可能である。USPIOとしてferumoxtran-10（Sinerem®、Combidex®；Advanced Magnetics）、
N C 1 0 0 1 5 0 、 S H U 5 5 5 C 、 V S O P（ v e r y s m a l l superparamagnetic iron oxide particle）などが知られて いる80– 83）。MRAでの造影効果はdose に依存し、25∼ 50애mol Fe/kg程度が必要とされる。bolus投与でのfirst pass MRAでは、細胞外液性Gd造影剤によるMRAと比 肩する造影能が得られている83）。またUSPIO投与後平 衡状態でのMRAでは、健常ボランティアのnavigator echo併用MRAで肺動脈末梢までの良好な描出能が報告 されているが80）、末梢動脈における50％以上狭窄の描 出能は従来の細胞外液性Gd造影剤によるMRAを凌駕し ないという多施設臨床試験の報告もある81）。このほか、 USPIOは腎動脈、冠状動脈MRAへの応用や84）、下肢深 部静脈血栓症による肺塞栓症に対し、下肢静脈から肺動 脈MRAの連続的撮像にUSPIOを応用したという報告が なされている85）。 細胞外液性Gd造影剤、常磁性体の血液プール造影剤 と比較して、USPIOの特徴は決して血管外に漏出しな い点である。このことは特に腎・肝など実質臓器内分岐 のMRAには有利に働くかもしれない。 ④ その他の血液プール造影剤
新しいタイプの造影剤として、ヒトの赤血球内にGd-DTPAを導入したものの研究がされている86）。通常の赤 血球と比較して、電顕上は形態的にほとんど変化なく 5 日以上も安定であり、またヘモグロビン濃度も変化しな い。容易に作製可能で、従来の造影剤と比較しても抗原 性や網内系への取り込みがなく、動態が通常の赤血球と 同様であるため、極めて生理的に組織血流量を定量でき る可能性をもつ。 3．リンパ節特異性造影剤 1）陽性造影剤 現在研究中のリンパ節を陽性造影する常磁性造影剤 Gadofluorine Mは、マクロ環構造をもつ分子量1,530の Gdキレート剤である87）。perfluorooctyl鎖を加えること で水溶性と脂溶性を併せ持ち、溶液中でmicelles（ミセ ル）を形成する87）。r1は水溶液・血液中ともに15mM−1・ sec−1程度と差がない。静注後15分で正常リンパ節の造 影が始まり、60∼90分で造影効果は頂点に達する。24 時間で造影効果は大きく減じ、7 日以内に1/3は尿中、 2/3は便中に排泄される87）。Gadofluorine Mの静注によ るリンパ節の造影機序は 2 通り考えられている。ひとつ は静注された造影剤が毛細血管内皮間隙からゆっくり間 質腔に漏出してリンパ管内に入り、その後は急速にリン パ 節 に 到 達 し て 貪 食 さ れ る 非 特 異 的 な 経 路 で8 8 ）、 GadofluorineやGd-DTPA-PGM（polyglucose-associated macrocomplex）が緩徐に取り込まれる部分である。第 2 に、リンパ節内毛細血管内皮間隙から直接リンパ節の髄 洞に漏出して取り込まれる経路で、これがUSPIOと同 様にGadofluorineにより早期からリンパ節が造影される 主な機序となっている89）。腫瘍リンパ節では早期からの 造影効果はみられないが、24時間後にはおそらく血管 透過性が亢進した腫瘍血管からの緩徐な漏出のために腫 瘍や壊死が軽度造影される87）。一方Gadomer-17の静注 では、リンパ節内での血液プール効果主体のためにリン パ節造影効果が弱く、適さないことが判明している87）。 このほか、陽性造影剤を組織内に局所注入して所属リ ンパ管・リンパ節を造影するinterstitial MR lymphog-raphyが試みられており、Gadomer-17やGadofluorine M、Gadofluorine 8、Gd-DTPA-PGM、Gd-carrying liposomeなどが試みられている90–94）。Gadofluorine 8は Gd3+がperfluorochemicalsと結合したマクロ環構造をも ち、水溶性と脂溶性を併せ持つG d 製剤で、分子量は 1,180Daである。Gadofluorine Mと同様に液体中ではミ セルを形成する91）。後述のUSPIOでは皮下注後12∼24 時間で最大の造影がみられるのに対し、Gadofluorine 8 では短時間に造影検査が施行できる。Gd-DTPA-PGM はdextranとpoly-L-lysineの重合体であるPGMをGd-DTPAでラベルした製剤で、皮下注および静注投与が試 みられている92、93）。PGMはラットにて静注投与量の63 ％がリンパ節に集積するという93 ）。Gd-carrying lipo-someはgadobutrolをliposomeで包んだ平均径約180nm の造影剤で、組織内投与によるリンパ系の造影を目的と している94)。また細胞外液性Gd造影剤Gd-DOTAを皮下 注して、リンパ管とリンパ節を健常ボランティアで描出 した報告がなされている95）。この方法は非常に簡便で、 primary lymphedemaやlymphoceleなどリンパ管流の障 害の診断に役立つ可能性がある。これらinterstitial MR lymphographyは、センチネルリンパ節の描出に有用と 思われ、今後の展開が期待される。 2）陰性造影剤 USPIOによるMR lymphographyは、リンパ節内のマ クロファージによる貪食が造影機序の主体である。 USPIOの基本的構造はSPIOと同様である。酸化鉄粒子 （酸化第一鉄FeOと酸化第二鉄Fe2O3の混合物の結晶）か らなる径が 5 n m 程度のc o r e を、d e x t r a n やc a r b o x y -dextranなどの生分解性高分子で被包化した微小粒子が 多数集簇し結合して粒子化したもので、平均粒子径は 30nm以下である。USPIOでは、肝のKupffer細胞によ る認識が弱く取り込みが少ないため、血中半減期が84 ∼200分と長くリンパ節や骨髄の細網内皮系の貪食細胞 あるいは機能組織球などに相対的に多く取り込まれる 88）。また、USPIOの比較的長い血中半減期と高いr1を利 用した、血液プール造影剤としての応用については前述 した。 既 に 海 外 で は 長 期 間 に わ た り U S P I O（ S i n e r e m®、 Combidex®）の治験が行われてきており、頭頸部癌、肺 癌、前立腺癌などの転移リンパ節診断における有効性が 示されてきた96–99）。頭頸部など高次機能の集中している 領域では、不要なリンパ節廓清が回避できる可能性があ る100）。骨盤臓器悪性腫瘍でもMR lymphographyは廓清 の目安を与える可能性がある96）。また肺癌の縦隔リンパ 節転移の診断にUSPIOを応用してsensitivity 92％、 specificity 80％を得ており、stagingにおいて付加的情 報が得られる可能性が示されている97）。 最近、米国での多施設第 3 相臨床治験における、全身
悪性腫瘍のリンパ節転移診断の詳細な報告がされた99）。
リンパ節全体では、単純MRIでリンパ節短径が10mm超 を転移と判断するsize criteriaにてsensitivity 54％、 specificity 82％、accuracy 68％で、size criteriaに読 影者の主観を加えた判定ではsensitivity 91％、specific-ity 51％、accuracy 71％であり、読影者の主観的判定か らはより小さいリンパ節を転移と判定する傾向があっ た。一方U S P I O 造影M R I では、P P V が 2 0 ％ 改 善 し 、 sensitivity 85％、specificity 85％、accuracy 85％と いずれも改善した。部位別では、頭頸部癌にて単純MRI のsize criteriaがsensitivity 46％、 specificity 92％、 accuracy 69％で、読影者主観を加えてsensitivity 84 ％、 specificity 76％、accuracy 80％に対し、USPIO造 影MRIでのsensitivity 96％、 specificity 87％、accuracy 93％と改善した。乳癌も頭頸部癌と同様の傾向であっ たが、肺・縦隔および腹部骨盤悪性腫瘍では、単純MRI のsize criteriaおよび読影者主観が、高いsensitivityと 低いspecificityを示した。USPIO造影MRIは腹部で80％
以上のsensitivity、specificity、accuracyを示したが、 肺・縦隔ではsensitivity 81％、specificity 63％、accu-racy 73％と他部位よりやや低い成績であった。患者単 位（患者が少なくとも 1 つの転移リンパ節をもつかどう かの判定）では、specificityが単純MRIのsize criteriaで 60％、読影者主観が39％に対しUSPIO造影が75％、ac-curacyがsize criteriaで69％、読影者主観で66％に対 しUSPIO造影が80％で改善したが、sensitivityは単純 M R I s i z e c r i t e r i a が7 7 ％、読影者主観が9 0 ％に対し USPIOが84％で、改善しなかった。ちなみに本治験で 読影者の判定に用いられたガイドライン（表 2）は、かつ て盛んに行われた足背からのリンパ管造影における良 性・悪性リンパ節の造影パターンに類似しており興味深 い。MRIでも、いまだ熟練した読影医の形態学による診 断が重要であることの示唆に富む。USPIO静注後、リ ンパ節群の間で造影程度に不均一があることも報告され ており、全身のリンパ節検索についての問題点と思われ る96）。USPIOの皮下注も試されているが101）、造影され
No. Post dose Description Diagnosis #1 No blackening of node or node is Metastatic
hyperintense to surrounding tissue; heterogeneous or homogenous architecture
#2 Node has central high signal with Metastatic darkening along the peripheral rim;
heterogeneous architecture
#3 Partial darkening whereby more than Metastatic 50% of the node has area of high
signal intensity; heterogeneous architecture
#4 Less than 50% of node has high signal Possibly intensity; heterogeneous architecture Metastatic #5 Node having an overall dark signal other Non-metastatic
than a central or hilar area of fat seen on T1 sequence; heterogeneous architecture
#6 Node having an overall dark signal with Non-metastatic speckles of subtle granularities;
homogenous architecture
#7 Node having an overall dark signal Non-metastatic intensity; homogenous architecture
fat fat
表 2 USPIOによるリンパ節の造影パターン
リンパ節のMRI上の評価をシェーマ化したもの．かつての足背リンパ管造影の読影基準と類似している． （Anzai Y, et al: Evaluation of neck and body metastases to nodes with ferumoxtran 10-enhanced MR imaging:
ないリンパ節があること、局所に酸化鉄による色素沈着 が起こることが問題点である。またUSPIOは腫瘍性リ ンパ節には取り込まれず、炎症性リンパ節には取り込ま れることから、10mm以上の腫大リンパ節のcharacter-izationに期待される102、103）。ただし悪性リンパ腫のリン パ節と炎症との鑑別、またリンパ節内脂肪沈着と腫瘍と の鑑別が問題となる。リンパ節の微小転移発見には、体 動・磁化率アーチファクト低減と空間分解能の向上が重 要である。 欧州での頭頸部癌におけるUSPIOの第 3 相多施設臨 床試験では、短径10mm以上のリンパ節について、sen-sitivity 88％、specificity 77％以上であったという。偽 陽性は炎症によるもの、偽陰性は微小転移が検出されな かったことによる。造影前MRIが予想外に高いsensitiv-ityとnegative predictive value（NPV）を示しており、 USPIOではこれらは改善しなかった104）。MR lymphog-raphyの臨床的意義と診断的限界を、対象部位ごとに把 握することが必要であろう。リンパ節によるUSPIOの 貪食は非常に緩徐で、リンパ節の十分な低信号化を得る た め に は 2 4 ∼ 4 8 時 間 後 の 撮 像 が 必 要 で あ る 。 ま た 50애mol Fe/kgという比較的大量の鉄負荷も無視できな い。一方Gadofluorinでは、有効投与量がGdベースで 0.025mmol/kgと少量であり、造影効果も15分で得られ ることが利点である。 4．動脈硬化プラーク（plaque）造影剤 動脈硬化plaqueのMRIは、double IR法によるblack blood imagingなどを用いて頸動脈や冠状動脈に応用さ れてきている105–107)。plaqueは、器質化して潰瘍や剥離 を作りにくい安定plaque（stable plaque）と、柔らかく血 栓形成や剥離をきたしcardiovascular eventsを引き起こ しやすい不安定plaque（vulnerable plaque）に大きく分類 できる。plaque量（負荷burden）、組成（lipidicかfibrous か）、炎症の程度を定量化できれば、vulnerable plaque を同定し、plaqueへの治療効果のモニタリングに応用可 能である。 Plaqueの成因としては、LDL cholesterolの内皮への 流入と、血管内皮の破綻からの血中単球の内皮への接 着・流入という大きく 2 つの機序が関与すると考えられ ている108）。LDLは内皮内で酸化され、一方単球は内皮 内でマクロファージとなって、酸化修飾されたLDLを 貪食し、泡沫細胞となる。酸化修飾LDLは細胞毒性を 発揮しマクロファージのapoptosisを引き起こし、内膜 平滑筋細胞によるcollagenの過剰産生と相まって、内皮 に脂質coreとfibrous capを有するplaqueが完成する。 plaque形成の過程において、vulnerable plaqueは多くの マクロファージを含むので、USPIOを取り込む。比較 的大量（∼1mmol Fe/kg）のUSPIOを静注すると数日後に plaqueの信号低下が起こることを利用して、plaqueの性 質を鑑別する試みがなされている109、110）。plaqueだけで なく、炎症の存在する多発性硬化症plaqueや脳梗塞、脳 腫瘍にもUSPIOは取り込まれ、その造影範囲は細胞外 液性Gd造影剤とはやや異なるという110）。脳病変への集 積の機序として、血管透過性の亢進によって間質腔へ放 出されたU S P I O がマクロファージに貪食される経路 と、血液中で単球に取り込まれたUSPIOが脳の病変部 へ達する経路が推定される。 静 注 に よ る M R l y m p h o g r a p h y に 検 討 さ れ て い る Gadofluorine Mは、動脈硬化plaqueへの応用も試され ている（図 2）。特にlipid豊富なplaqueに親和性が高く、 静注後 1 時間でplaqueが造影されており、vulnerable plaque の早期発見に期待される111）。USPIOとは異な り、Gadofluorine Mはplaque内膜下のマクロファージ が豊富な部分には入らない。より深い層の泡沫細胞や debrisが多い部に入り、レーザー治療でのポルフィリン 体が親和性を示す部と類似性があるが、詳細は不明であ る112）。
MR plaque imagingにおいても、MR lymphography においても、陰性造影剤であるUSPIOとGadofluorine に代表される陽性造影剤とを比較していずれが優れてい るのか。陽性造影剤は静注後比較的短時間で撮像できる 点が使いやすいが、安全性などクリアされなくてはなら ない問題も多く、結論はまだ先である。 5．腫瘍特異性造影剤 造影剤を腫瘍へ到達させる方法として、ポルフィリン 誘導体など腫瘍親和性物質とモノクローナル抗体の応用 が考えられる113）。ポルフィリン誘導体は生体内にて高 い水溶性と安定性を示し、光過敏症を抑えつつ腫瘍細胞 のミトコンドリアに高い親和性を示すことにより、造影 剤として、また殺腫瘍効果を狙いとして開発されてき た 。 M n T P P S［ m a n g a n e s e m e s o t e t r a k i s（ 4 -sulfonatophenyl porphyrin）］、Gd-hematoporphyrinや
Gd-TCP（gadolinium-tetra-carboranylmethoxyphenyl-porphyrin）、gadolinium mesoporphyrinなどが研究さ れている113–115）。特にGd-TCPは中性子捕獲療法におけ る放射線増感剤としての用途も期待される。しかしポル フィリンは壊死部にも取り込まれるため、拡張した間質 腔に漏出する機序も考えられ、真に腫瘍特異性があるか どうかには疑問も投げかけられている115、116）。 モノクローナル抗体を結合した造影剤も長年研究され てきている117–119）。腫瘍特異性という意味では最も選択 性が高いはずであるが、高い抗体量が必要とされ、実用 化へはいまだ遠い。最近では、黒色腫に対する抗体を Gd-DTPAと結合させたGd-DTPA-9.2.27が高い腫瘍親 和性と造影効果を示している1 1 3 ）。腫瘍親和性造影剤 は、癌と周囲炎症の境界や癌周囲の小さな転移巣などが 発見できる可能性や、特定部位あるいは多チャネルコイ ルによるwhole-body MRIと組み合わせ、全身の腫瘍ス クリーニングに用いられる可能性がある。今後はPETや 拡散強調画像による悪性腫瘍の検出との比較検討もなさ れなければならない。 6．その他の組織特異性造影剤 1）膵imaging 肝細胞特異性造影剤MnDPDPが正常膵を強く造影す る現象が知られている120）。Mn2+イオンはミトコンドリ アに親和性が強く、実験的にはミトコンドリアが豊富な 肝、膵、心筋、消化管粘膜などに優位に分布する121、122）。 膵の造影機序として、おそらく遊離したMn2+がミトコ ンドリアの豊富な膵にも取り込まれることが推定され る。癌はほとんど造影されないので強いコントラストが 生じ、小膵癌の検出に期待される。ただし慢性膵炎で も造影効果が低下し、炎症と癌との鑑別は容易でな い123）。helical CTと比較してのMnDPDPの優位性は、 主に微小肝転移の検出にある123、124）。一方、膵内分泌腫 瘍に取り込まれ、微小なinsulinomaの局在診断には有用 と考えられる1 2 5 ）。このほかc h o l e c y s t o k i n i n にM I O N ［ m o n o c r y s t a l l i n e i r o n o x i d e n a n o c o m p o u n d （nanoparticles）］を結合させた膵特異性造影剤が研究さ れたが、今後の発展は不明である126）。 2）心筋imaging 心筋では、Mn2+イオンはタリウムイオンと同様にカ ルシウムチャネルを介して正常心筋細胞内へ能動的に取 り込まれ、数時間心筋細胞内に残存する。MnDPDPが 心筋viabilityの評価への応用に期待されている127、128）。 またMION-antimyosinがSPECT以上の解像力で心筋梗 塞の範囲を描出できると報告されている129）。 3）副腎・その他のimaging 副腎ではMnDPDPによる腺腫と転移性腫瘍の鑑別能 の向上が報告されている1 3 0 ）。このほか、G d D O 3 A -cholesterolが副腎皮質を造影し、髄質腫瘍や転移性副腎 腫瘍との鑑別に有効と期待された131）。炎症巣に対して はMION-IgGが研究された132）。最近は滑膜の炎症巣の マクロファージを描出するのにUSPIOが応用されてい る133 ）。神経をターゲットにした造影剤［MION-WGA
（wheat germ agglutinin）］も研究され、早期の末梢神経 伝達異常を検出できる可能性がある134）。
組織特異性MRI造影剤に必要な条件として、高い組織 特異性（h i g h t i s s u e s p e c i f i c i t y）、高い組織内緩和度 （high tissue relaxivity）、安全性（safety）などが挙げら れる。核医学に比較して、MRIの優位性は高い画像コン トラストと空間分解能にあったが、最近ではPETとCT との融合画像が普及しつつあり、PETの空間分解能の問 題はかなり解決されている。組織特異性MRI造影剤開発 の最大のネックは、核医学と比較して薬剤量あたりの検 出感度が低いことである。診断に必要な画像コントラス
図 2 Gadofluorine Mによるplaque imaging（Schering AG 社提供）
ウサギにGadofluorine M（100애mol/kg）静注後24時間のIR画像． plaqueが白く描出されている．
（Weinmann HJ, et al: Tissue-specific MR contrast agents. Eur J Radiol 46: 33–44, 2003より転載）
トを得るのに十分な量の造影剤がターゲットに集積する 必要があるが、組織特異性MRI造影剤により明瞭で客観 的な造影効果を得るのに必要なdoseは、mol数換算でシ ンチグラフィのおよそ105∼106倍である。したがって、 MRI造影剤には高いreceptor親和性と造影剤 1 分子あた りの高いrelaxivity、および細胞内外での優れた生分解 性が要求される。高分子ポリマーにGdを多数個結合さ せ、1 分子あたりのr1を高めるか、SPIOなどhigh r2の 物質を用いることは、合目的であるといえる。例えば、 94,200個のGd3+を273nmのperfluorocarbon emulsion 粒子に閉じ込め、粒子molあたり106オーダーという極 めて高いr1、r2が実験的に達成されている135）。安全性 がクリアされれば、1.5テスラの商用機でも分子映像法 （molecular imaging）への応用を狙った十分な造影効果 が期待できよう。 7．細胞追跡画像（cell tracking） 種々の組織に分化するpotentialをもつ幹細胞を、既存 のFeridex®、Resovist® Inj.ないし新たに開発したSPIO
でラベルして、生体内での幹細胞の動態を追跡する方法 が数多く研究されている。再生医療のモニタリングに用 いるcell trackingとして期待されている。 細胞のSPIOラベリングには種々の方法があり、細胞 とS P I O をi n c u b a t i o n して細胞貪食を利用する方法か ら、HIV由来tat-peptideを介する方法が報告されてい る136）。SPIOでラベルした細胞を局所注入した後の信号 低下を経時的に観察する方法が、神経系137）、心筋138）で 報告されている。またSPIOでラベルした細胞を静注し た後の動態を肝臓と腎臓でモニタリングする方法も報告 されている139）。ちなみに細胞 1 個をどの程度の鉄量で ラベルすれば信号の低下としてMRI上で検出可能かを検 討した研究がされている。撮像条件により決定するSNR （signal-to-noise ratio）との関係で要求される鉄量は変 化するが、FIESTA（fast imaging employing steady state acquisition）を使用した場合は 1 細胞あたりfmol （femtomole：10∼15mole）のオーダーの鉄が必要であ る140）。一方、in vitroにて、Feridex®によるラベリング
は間葉系幹細胞の骨・脂肪織への分化は抑制しないが軟 骨への分化を抑制するという報告があり、一連の研究 への一種の警告とも受け取れる141）。
8．細胞内環境の画像化（chemical exchange depen-dent saturation transfer：CEST）
生体内環境や生体内物質を造影剤でprobeして画像化 する試みが行われており、pHに感応するタイプの造影 剤、glucose濃度に感応する造影剤などが開発されてい る142–144）。pH感応型造影剤は高分子にGdイオンが結合 した構造をもち、pHが低くなると陰電荷を示して分子 構築が変化し、水分子の結合が可能となって造影効果を 発揮する。pH = 7（生理的pH）では電荷が消失して水分 子が遊離し、造影効果が消失する。腫瘍組織は一般に周 囲健常部よりもpHが低いとされ、腫瘍特異的な造影効 果が得られる可能性がある。glucose感応型造影剤も同 様にglucoseの存在下で構造が変化し、水分子へのアク セスが可能となって造影効果を発揮する。生体内分子と 自由水との化学交換飽和移動（chemical exchange de-pendent saturation transfer：CEST）を反映する造影剤 のコンセプトは、細胞内・生体内代謝と種々の病態を画 像化できる可能性をもつ145）。造影剤の未来像のひとつ かもしれない。 9．Molecular imagingとのかかわり 細胞・分子レベルの生物学的過程を画像化する方法で ある。核医学の領域では、すでに種々のペプチドが細胞 を標的としたimagingに用いられている。腫瘍細胞は細 胞接着因子である糖蛋白integrinをreceptorとして基底 膜に接着する。alpha（v）beta3 integrinは腫瘍細胞の転 移に必要な血管内皮基底膜への接着とangiogenesisに関 与する。一方、細胞基底膜には細胞接着に関係する fibronectinやvitronectin、collagenがあり、これら蛋白 に発現しているペプチドにRGD（tripeptide arginine-glycine-aspartic acid）がある。glycosylated RGD-con-taining peptide（RGD-peptide）を腫瘍のintegrinに対す るPET tracerとして応用する試みがされている146）。また 血栓を標的としたimaging147）、lymphomaで発現する somatostatin receptorを標的としたimagingなどが報告 されている148）。これら小ペプチドに高いrelaxivityの造 影剤を結合させることは十分可能であり、molecular MR imagingへの可能性が考えられる。 画像化から一歩進んで、疾患の基礎概念を分子レベル の変化として捉え、遺伝子治療のvectorや、遺伝子発現 （gene expression）の画像化へ応用することが期待され ている。またtransferrinを結合させたMIONを担体とし
て、腫瘍に発現するtransferrin receptorをMR画像化す ることが実験的に示されている149）。
10．消化管造影剤
消化管造影剤により、消化管とこれに接した臓器・病 変 の 区 別 が 容 易 と な る 。 現 在 臨 床 使 用 さ れ て い る FerriSeltz®（大塚製薬）（ferric ammonium citrate）は、
通常用量では常磁性を示す第二鉄イオンの働きで上部消 化管内容をT1強調画像で高信号化する陽性造影剤であ る。最近はもっぱら、2 倍程度の高用量で用いてheavy T 2 強 調 画 像 に て 消 化 管 内 容 を 低 信 号 化 さ せ 、 M R cholangiopanceatography（MRCP）の画質を改善する使 用法が一般的である150）。このほか、海外では塩化マン ガン溶液がLumenHance®の名で開発が進んでいる151）。 本邦では開発が中断しているが、消化管内容を低信号 化 す る 陰 性 経 口 造 影 剤 と し て 、 高 分 子 ポ リ マ ー に SPIOを吸着させたOMP（oral magnetic particle）があ る152、153）。水溶液中で高いT2緩和効果を発揮しその信 号強度を低下させる。消化管内容が黒化するために、病 変の描出率向上のみならず消化管内容からの蠕動による アーチファクトが軽減することが期待される。注腸で使 用して、下部大腸癌の進達度診断を向上させ、またGd 造影による消化管壁の造影効果の明瞭化なども期待でき る。経口造影剤はあくまで、診断の信頼度を増すことに おける役割が大きい。
MRI造影剤の将来
MRI造影剤の開発は、化学・薬学的研究から始まり免 疫学、分子生物学など多様な分野を包含した研究領域と なってきている。またMRI機器の進歩も、造影剤の有用 性と必要性を高め、その研究開発を促進する。核医学の 世界ではmolecular imagingという用語が用いられるよ うになって久しいが、同義語としてはMRIでは実用化し ていない。ただ、肝特異性造影剤は網内系細胞のlyso-someや肝細胞のreceptorなど、細胞の特定のターゲット を画像化している点では、一種のmolecular imagingと いえるであろう。また核医学では既にgene expression や細胞内代謝をprobeする試みがされているが、これら がMRIの進むべき方向かどうかの見極めには、今しばら くの基礎研究が必要である。 10年後には、おそらくわれわれはUSPIOやblood pool agentをはじめとする新しい造影剤をいくつか手にして いるであろう。そのときにMRIはどのようなtoolとして 使用されているか、興味は尽きない。さらに何年か後に は、多くの取捨選択を経て生き残ったある種の組織特異 性MRI造影剤が日常的に使用されているかもしれない。 ただし核医学に取って代わり使用されているMRI造影剤 は数少なく、臨床的には相変わらず細胞外液性Gd造影 剤が汎用されていると予測する。現在まで数十年間も汎 用されているX線ヨード造影剤の安全性・有用性・臨床 的耐容性を鑑みるに、ヨード造影剤に比肩する以上の Gd-DTPAがそれほど偉大な発明であったと思うからで ある。 【参考文献】1）Laniado M, Weinmann HJ, Schorner W, et al: First use of GdDTPA/dimeglumine in man. Physiol Chem Phys Med NMR 16: 157–165, 1984
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