食経験の評価 ①喫食実績 による食経 験の評価 当該製品は、2 種類の機能性関与成分を含む清涼飲料である。当該製品には、モ ノグルコシルヘスペリジンが 178 mg、オルニチンが 400 mg 含まれる。モノグルコ シルヘスペリジンとオルニチンを共に配合した清涼飲料の販売実績はないため、 当該製品及び当該製品と類似する製品の喫食実績はないと判断した。一方、当該 製品に配合されている機能性関与成分の１つであるオルニチンについては、当該 製品と同等量を含む製品が販売されている。 以下に、参考情報としてオルニチンを当該製品と同等量含有する清涼飲料に関 する喫食実績を記載する。 「商品名：大人のキリンレモン」 販売者：キリンビバレッジ株式会社 摂取集団：日本全国、幅広い年齢層の男女 摂取形状：清涼飲料 オルニチンの含有量：1 本（500 ml）当たり 400 mg 販売期間：2010 年～2013 年 販売量：約 1.5 億本 健康被害情報：本品に起因する重大な健康被害の報告は無い。 「商品名：キリン アミノサプリ C」 販売者：キリンビバレッジ株式会社 摂取集団：日本全国、幅広い年齢層の男女 摂取形状：清涼飲料 オルニチンの含有量：1 本（555 ml）当たり 400 mg 販売期間：2012 年から発売され、現在も販売されている。 現在までの販売量：約 1.7 億本（2016 年 5 月 12 日時点） 健康被害情報：本品に起因する重大な健康被害の報告は無い。 「商品名：キリン ウコンとしじみ 900 個分のオルニチン（当初はキリン ウコン[ダ ブル]として販売していたが、2012 年に名称変更）」 販売者：キリンビバレッジ株式会社 摂取集団：日本全国、幅広い年齢層の男女 摂取形状：清涼飲料 オルニチンの含有量：1 本（100 ml）当たり 400 mg 販売期間：2010 年から発売され、現在も販売されている。
現在までの販売量：約 679 万本（2016 年 5 月 12 日時点） 健康被害情報：本品に起因する重大な健康被害の報告は無い。 既存情報を 用いた評価 ②２次情報 （データベースに情報が「あり」の場合：食経験に関する安 全性の評価の詳細を記載すること） （データベース名） ③１次情報 ・栽培エノキタケのオルニチン含量を測定した結果、乾物 100 g 当たりのオルニチン含量は、傘で 156 mg、柄で 469 mg であっ た1)。 ・クルマエビを 5、10℃中で保存したところ、筋肉中のオル ニチン含量は保存期間依存的に増加した。5℃保存では、1 日 目で 6 mg/100 g であったのに対して、13 日目で 422 mg/100 g であった。10℃保存では、1 日目で 8 mg/100 g であったのに 対して、6 日目で 408 mg/100 g であった2)。 以上、オルニチンはエノキタケなどの身近な食品に含まれ ているが、その食経験量は当該製品に含まれるオルニチン 400 mg に満たない。しかし、①「喫食実績による食経験の評価」 に参考情報として記載した通り、当該製品に配合されている オルニチンと同一、かつ同等量のオルニチンを含有する飲料 が日本国内で一定期間摂取されており、重大な健康被害が報 告されていないことからオルニチンの食経験による安全性の 評価は十分と判断した。 （参考文献一覧） 1. 広井勝ら 郡山女子大学紀要 エノキタケの遊離アミノ 酸含量について Vol.51 Page.163-168（2015）
2. Shin S J et al. Development of ornithine biosensor and application to estimation of prawn freshness. Anal Chim Acta Vol.364 No.1/3 Page.159-164（1998）
(その他） 安全性試験に関する評価 既存情報に よる安全性 ④２次情報 健康食品の安全性および有効性に関するデータベース（国 立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所）では、安全性
がなかったことが報告されている。 ・10 g 以上経口摂取した場合に、胃腸の不調 (腹痛、痙性胃 痛、下痢) が起こることがあるとの報告があるが、オルニチ ンに特異的なものではなく、アルギニンなどのアミノ酸を一 度に大量に摂取した場合に起こりうるものと同程度と考えら れる。 ・オルニチン代謝酵素の欠損を原因とする脳回転状網脈絡膜 萎縮症（GA：gyrate atrophy of choroid and retina）では 血中のオルニチン濃度が継続的に高く (600 µmol/L 以上) 、 網膜の萎縮が認められるため、オルニチンの摂取は避けるべ きである。また、尿素合成経路の代謝系に先天的な異常があ り高アンモニア血症を発症する HHH 症候群（高オルニチン血 症・高アンモニア血症・ホモシトルリン尿症症候群）や、脳 回転状網脈絡膜萎縮症患者の親類、網膜色素上皮細胞に障害 を持つ人のアミノ酸補給にも注意が必要である。 ・ヒトリンパ球での姉妹染色分体交換は 10 mg/L であったと いう報告がある。 GA 患者等のオルニチン摂取による安全性については⑤一次 情報の項目で考察を行う。 ヒトリンパ球における姉妹染色分体交換誘発に関して以下 に考察を行った。本作用はオルニチンに特異的な現象ではな く、他の 20 種のアミノ酸についても同頻度生じている （Wanjin Xing, Ri Na Mutation Research Vol.372 Page.75-78 （1996））。また、細菌を用いた復帰突然変異試験及びマウス 小核試験の結果が陰性であったことから、オルニチンの遺伝 毒性に問題はないと考えられた。 （データベース名） 国立健康・栄養研究所「健康食品」の安全性・有効性情報 ⑤１次情報 （ 各 項 目 は １ 次情報「あり」 の 場 合 に 詳 細 を記載） （調査時期） 2016 年 4 月 18 日～2016 年 5 月 9 日 （検索条件） 使用データベース：J-DreamⅢ(JSTPlus、JMEDPlus)、Web of Science、TOXNET
その他情報：ハンドサーチによる非公開資料 （検索した件数）
・J-DreamⅢ：オルニチン AND 安全性 40件、オルニチン AND 毒性 574件
・Web of Science：ornithine AND safety 175件、ornithine AND toxicity 1158件
・TOXNET：ornithine AND safety 90件（TOXLINE 90件）、 ornithine AND toxicity 557件（TOXLINE 535件、DART 22 件 ） ・その他情報：オルニチンの安全性に関わる非公開資料（自 社実施安全性試験報告書） 5件 （最終的に評価に用いた件数と除外理由） ・J-DreamⅢ 検索式：オルニチン AND 安全性 オルニチンの安全性と関 連性のないものを除外した結果 2 件となった。 検索式：オルニチン AND 毒性 オルニチンの安全性と関連 性のないもの及びin vitro試験で生体影響評価が困難である ものを除外した結果 3 件となった。 ・Web of Science
検索式：ornithine AND safety オルニチンの安全性と関 連性のないもの及び J-DreamⅢの検索情報と重複するものを 除外した結果 0 件となった。
検索式：ornithine AND toxicity オルニチンの安全性に 関連性のないもの及びin vitro試験で生体影響評価が困難で あるもの、J-DreamⅢの検索情報と重複するものを除外した結 果 0 件となった。
・TOXNET
検索式：ornithine AND safety オルニチンの安全性と関 連性のないもの及び J-DreamⅢの検索情報と重複するものを 除外した結果 0 件となった。
検索式：ornithine AND toxicity オルニチンの安全性に 関連性のないもの、in vitro試験で生体影響評価が困難であ るもの、J-DreamⅢ及び Web of Science の検索情報と重複す るものを除外した結果 0 件となった。
品に含まれるオルニチンと同様に、いずれも単一の低分子化 合物である。したがって、下記の安全性試験の情報を当該製 品の安全性評価に適用することは問題ないと考える。 脳回転状網脈絡膜萎縮症(以下、GA)は、極めて稀な眼科領 域の遺伝子疾患であり、長い年月を経て網膜機能に障害を引 き起こす。本患者はオルニチン代謝酵素（オルニチンアミノ トランスフェラーゼ：OAT）の欠損により、非常に高い血中オ ルニチン濃度を示す。また、HHH 症候群も極めて稀な遺伝子 疾患であり、ミトコンドリアのオルニチン輸送体が欠損して いるためにオルニチンサイクルが正常に回らず、高い血中オ ルニチン濃度を示す。本患者では、高アンモニア血症に起因 する昏睡や無気力等の症状を示す2)。 従って、これら患者及び健常人の眼科領域等に関する安全 性情報を精査した。その結果、健常人がオルニチン 400 mg を 含有する当該製品を摂取しても網膜の所見に異常が生じる可 能性はないと考えられた。また、HHH 症候群患者についても 同様である。一方、GA 患者はオルニチンの摂取を控えるべき であると考えられた。本考察は以下の①～⑤の根拠に基づく。 ①オルニチンの単回及び長期摂取により、健常人において 網膜変性が見られない2)、2-2)、5)。 ②オルニチンの単回摂取において、HHH 症候群患者で網膜 変性が見られない2)、2-4)。 ③健常人及び HHH 症候群患者において、高用量のオルニチ ン（100 mg/kg）摂取後 6～8 時間で、血漿中オルニチン濃度 が摂取前と同程度に低下している2)、2-2)、2-4)。 ④OAT 欠損マウスを用いた試験において、高いレベルの血 中オルニチン濃度が長期間（12 ヶ月間）持続することで、網 膜変性が惹起されている。2)、2-1)。 ⑤GA 患者においては、アルギニン制限食を与えて血中オル ニチン濃度を長期間持続的に抑制することで、網膜変性症状 の進行が遅くなっている2)、2-3)。 （文献情報の要旨） （1）49 週間反復投与毒性試験
6 週齢の雄 Brown Norway ラットに対して、4% L-オルニチ ン含有飼料（高オルニチン食）又は 4%カゼイン含有飼料（対 照食）を 49 週間自由摂取させた。食餌摂取量から算出した L-オルニチンの投与量は約 0.8 g/日であった。投与開始前、 投与開始から 49 週間後に理化学的検査を、投与開始前、投与 開始から 16、30、49 週後に血漿中オルニチン濃度の測定、網 膜電図の測定、投与開始から 49 週間後に両眼の病理組織学的 検査を実施した。その結果、血漿オルニチン濃度は 30 週間後 に最大で約 350 µmol/L（コントロール：約 50 µmol/L）まで 上昇したが、網膜に異常は認められなかった1)。 （2）OAT 欠損モデルマウスを用いた試験 OAT 欠損マウス及び野生型マウスの雄各 6 匹に対して、6 週 齢時より、アルギニン制限食または通常食を 12 ヶ月齢まで与 えた。6 週齢、9 週齢、4 ヶ月齢、8 ヶ月齢、12 ヶ月齢時に血 漿中オルニチン濃度の測定、6 週齢、4 ヶ月齢、6 ヶ月齢、12 ヶ 月齢時に網膜電図の測定、試験終了後（12 ヶ月齢時）に網膜 組織の観察を行った。OAT 欠損マウスは、6 週齢時に 1300 µmol/L 程度の血漿中オルニチン濃度を示したが、その後アル ギニン制限食に切り替えると、9 週齢以降血漿中オルニチン 濃度は、100-200 µmol/L と低値を示した。本動物を通常食条 件で継続飼育すると、血漿中オルニチン濃度は平均 1400 µmol/L 程度と高値を維持した。アルギニン制限食給餌条件下 では、野生型マウスと OAT 欠損マウスの網膜電図の振幅に 12 ヶ月齢時まで差は認められず、網膜の異常所見も認められ なかった。通常食給餌条件下では、野生型マウスと比較して OAT 欠損マウスの網膜電図の振幅は 4 ヶ月齢時以降低値を示 し、12 ヶ月齢時に網膜に異常所見を認めた。野生型マウスに おいては、いずれの飼料給餌条件においても網膜電図の振幅 に変化は認められなかった2)、2-1)。 （3）GA 患者における介入試験① GA 患者（9-51 歳の男女 7 人）、健常人（4 人の男女）に対 して、オルニチン 100 mg/kg を経口投与した。投与前及び投 与後 0.5、1、1.5、2、3、4、6 時間の血漿中オルニチン濃度 を測定し、試験終了後に眼科学的検査を行った。GA 患者では、 投与前の血漿中オルニチン濃度は約 1050 µmol/L であったの に対し、投与 1.5 時間後には最大で約 1850 µmol/L まで上昇
で上昇し、投与 6 時間後には投与前と同程度の濃度まで低下 した。また、眼科学的検査の結果、健常人に網膜の変性は見 られなかった2)、2-2)。 （4）GA 患者における介入試験② 男女 27 人の GA 患者を、アルギニン制限食を与える 17 人（平 均年齢：29.0 歳）のグループ、アルギニン制限食を与えない 10 人（平均年齢：44.5 歳）のグループに分けて 14 年間観察 した。試験開始 14 年後、血漿中オルニチン濃度、網膜電図の 測定、視野試験を実施し、2 つのグループで結果を比較した。 血漿中オルニチン濃度はアルギニン制限食を与えたグループ では平均で 338 µmol/L、アルギニン制限食を与えなかったグ ループは平均で 702 µmol/L となった。また、網膜電図の測定 及び視野試験の結果、アルギニン制限食を与えたグループで は与えなかったグループよりも網膜変性症状の進行が遅く なっていることが分かった2)、2-3)。 （5）HHH 症候群患者における介入試験 HHH 症候群患者 1 名にオルニチン 100 mg/kg を経口投与し た。投与前及び投与後 1、2、4、8 時間の血漿中オルニチン濃 度を測定し、試験終了後に眼科学的検査を行った。投与前の 血漿中オルニチン濃度は約 350 µmol/L であったのに対して、 投与後 2 時間後に一時的に 1100 µmol/L と高くなったが、8 時間後には投与前と同程度の濃度まで低下した。また、眼科 学的検査の結果、網膜の変性は見られなかった2)、2-4)。 （6）復帰突然変異試験 オルニチン塩酸塩について、ネズミチフス菌 Salmonella typhimurium TA98 、 TA100 、 TA1535 、 TA1537 及 び 大 腸 菌 Escherichia coli WP2uvrA の計 5 菌株を用いて、復帰突然変 異試験を行った。最高用量は 5000 µg/プレートとし、公比 2 で 5 段階の用量（313、625、1250、2500、5000 µg/プレート） を設定し、プレインキュベーション法により、代謝活性化あ
り及びなしの条件で処理を行なった。その結果、代謝活性化 系存在下および非存在下において、いずれの菌株についても 陰性対照の 2 倍以上の復帰突然変異コロニー数の増加が認め られず、オルニチン塩酸塩の復帰突然変異試験は陰性と判断 した3)。 （7）染色体異常試験 オルニチン塩酸塩について、チャイニーズハムスター肺由 来繊維芽細胞株（CHL/IU）を用いた染色体異常試験を実施し た。短時間処理法（6 時間）の代謝活性化系非存在下、代謝 活性化系存在下及び連続処理法（24 および 48 時間）により 検討した。いずれの処理法においても最高用量を 1686 µg/mL に設定した。その結果、染色体構造異常を持つ細胞の出現率 は、短時間処理法の代謝活性化系非存在下および存在下のす べての処理区において、陰性の判定基準である 5%未満を示し、 また連続処理法のすべての処理区においても陰性であった。 以上より、オルニチン塩酸塩の染色体異常試験は、陰性と判 断した3)。 （8）急性経口毒性試験 オルニチン塩酸塩のラットに対する急性経口毒性試験の結 果、LD50値は 10 g/kg である4)。 （9）長期過剰摂取試験 健常な成人男女計 16 名（平均年齢：47.9±2.9 歳）を対象 に、オルニチン塩酸塩錠 3.0 g/日（オルニチンとして 2.4 g/ 日）を 3 か月間摂取させるオープン試験を実施した。なお、 摂取前、摂取開始から 1、2、3 ヶ月後、摂取終了 1 ヶ月後に 理化学的検査、血液学的検査、血液生化学検査、血漿中オル ニチン濃度の測定を実施した。また、オルニチン塩酸塩 1.0 g （オルニチンとして 0.8 g）を経口投与後の薬物動態学的パ ラメータと網膜電図を用いた網膜機能の変化を試験前後で比 較した。その結果、被験食品の摂取により一過的に血漿中オ ルニチン濃度が上昇したが、試験期間中にオルニチンの蓄積 は認められず、健常者の網膜機能への影響は見られなかった。 また臨床上問題となる所見は認められず、被験食品に起因す る有害事象も認められなかった5)。
（10）復帰突然変異試験 オルニチンアスパラギン酸塩について、ネズミチフス菌
Salmonella typhimurium TA98、TA100、TA1535、TA1537 及び 大腸菌Escherichia coli WP2uvrA の計 5 菌株を用いて、復帰 突然変異試験を行った。最高用量は 5000 µg/plate とし、公 比 2 で 5 段階の用量（313、625、1250、2500、5000 µg/plate） を設定し、プレインキュベーション法により、代謝活性化あ り及びなしの条件で処理を行なった。その結果、代謝活性化 系存在下及び非存在下において、いずれの菌株において陰性 対照の 2 倍以上の復帰突然変異コロニー数の増加が認められ ず、オルニチンアスパラギン酸塩の復帰突然変異試験は陰性 と判断した6)。 （11）マウス小核試験 オルニチンアスパラギン酸塩について、マウス抹消血を用 いた小核試験を行った。オルニチンアスパラギン酸塩 500、 1000 及び 2000 mg/kg を 10 週齢 ICR 雄マウス（1 群 6 匹）に 2 回連続強制経口投与（24 時間間隔）し、最終投与 24 時間後 に抹消血塗抹標本を作製し、標本観察を行った。その結果、 いずれのオルニチンアスパラギン酸塩投与群の末梢血におい ても、小核出現率の増加及び全赤血球中の網赤血球比率の減 少は認められなかった。以上より、オルニチンアスパラギン 酸塩のマウス末梢血を用いた小核試験は陰性と判断した7)。 （12）28 日間反復投与毒性試験 オルニチンアスパラギン酸塩について、6 週齢の SD 系ラッ ト（一群雌雄各 6 匹）を用いた強制経口投与による 28 日間 反復投与毒性試験を実施した。オルニチンアスパラギン酸塩 の投与用量は 0、1000、2000 及び 3000 mg/kg/day とし、一 般状態の観察、理化学的検査、眼科学的検査、尿検査、血液 学的検査、血液生化学検査、病理組織学的検査を実施した。 その結果、いずれの投与群においても、被験物質摂取に起因 する異常は認められなかった。以上の結果から、本試験にお けるオルニチンアスパラギン酸塩の無毒性量は、雄雌ともに 3000 mg/kg/day 以上と判断した8)。
（13）ヒト過剰摂取試験 健常男女計 24 名[オルニチン摂取群：男女 12 名（平均年齢： 39.5±7.3 歳）、プラセボ摂取群：男女 12 名（平均年齢：40.1 ±8.0 歳）]を対象にヒト過剰摂取試験を実施した。オルニチ ンアスパラギン酸塩 1600 mg（オルニチンとして 800 mg）を 含有する試験食品又はプラセボ食品を 1 日に 3 包、4 週間（2009 年 6～8 月）連続摂取させる二重盲検二群間並行比較法により 実施した。試験開始前及び終了後に問診、理化学的検査、尿 検査、血液学的検査、血液生化学検査を行った。その結果、 臨床上問題となる所見は認められず、試験食品摂取に起因す る有害事象も認められなかった9）。 （14）13 週間反復投与毒性試験及び 5 週間回復試験 オルニチン塩酸塩について、6 週齢の SD 系ラット（一群雌 雄各 12 匹あるいは 18 匹）を用いた混餌投与による 13 週間 反復投与毒性試験及び 5 週間回復試験を実施した。オルニチ ン塩酸塩の混餌濃度は 0、1.25、2.5 及び 5.0%とした。投与 期間中のオルニチン塩酸塩の平均摂取量は、雄でそれぞれ 850.8、1694.9 及び 3444.8 mg/kg/day、雌でそれぞれ 973.3、 1961.5 及び 3985.7 mg/kg/day であった。回復試験はオルニ チン塩酸塩の 0 及び 5.0%混餌投与群（一群雌雄各 6 匹）につ いて、反復投与毒性試験終了後、5 週間通常飼料を給餌し、 変化の回復性を観察した。一般状態の観察、理化学的検査、 眼科学的検査、尿検査、血液学的検査、血液生化学検査及び 病理組織学的検査を実施した結果、いずれの投与群も、被験 物質に起因する異常は認められなかった。以上の結果から、 本試験におけるオルニチン塩酸塩の無毒性量は雄で 3444.8 mg/kg/day、雌で 3985.7 mg/kg/day 以上と判断した10)。 （参考文献一覧）
1. Sakamoto et al. Effect of Long-Term Treatment of L-Ornithine on Visual Function and Retinal Histology in the Rats Biol Pharm Bull Vol.38 No.1 Page.139-143 （2015）
2. Hayasaka et al. Retinal risks of high-dose ornithine supplements: a review. British Journal of Nutrition Vol.106 Page.801-811（2011）
Acad Sci U S A Vol.97 Page.1224–1229（2000） 2-2. Takki K, Simell O Genetic aspects in gyrate atrophy
of the choroid and retina with hyperornithinaemia. British Journal of Ophthalmology Vol.58 Page.907– 916（1974）
2-3. Kaiser-Kupfer et al. Use of Arginine-Ristricted Diet to Slow Progression of Visual Lossin Patients With Gyrate Atrophy. Arch Ophthalmol Vol.122 Page.982-984（2004）
2-4. Shih V E et al. Hyperornithinemia Hyperammonemia and Homocitrullinuria. Am J Dis Child Vol.117 Page.83– 92（1969）
（文献 2-1、2-2、2-3、2-4 は文献 2 の参考文献である） 3. Ishida et al. Genotoxicity and subchronic oral
toxicity of L-ornithine monohydrochloride. Regul Toxicol Pharmacol Vol.67 No.3 Page.360-371（2013） 4. 月 刊 フ ァ イ ン ケ ミ カ ル L － オ ル ニ チ ン 塩 酸 塩
（ L-Ornithine Monohydrochloride ） Vol.42 No.4 Page.61-62（2013）
5. 森田昌彦ら An Open-label Safety Trial of Kinetics and Metabolic Effects of Orally-administered L-ornithine Hydrochloride in Healthy Volunteers. 薬 理 と 治 療 Vol.41 No.8 Page.779-787（2013）
6. 最終報告書、オルニチン・アスパラギン酸塩の細菌を用 いる復帰突然変異試験 7. 最終報告書、オルニチン・アスパラギン酸塩のマウスを 用いる小核試験 8. 最終報告書、L-オルニチン L-アスパラギン酸塩のラット を用いる経口投与による 28 日間反復投与試験 9. 試験結果報告書、オルニチン含量食品過剰継続摂取にお ける安全性の検討試験-二重盲検二群間並行比較試験- 10. 最終報告書、L-Ornithine monohydrochloride のラット を用いた混餌投与による 13 週間反復投与毒性試験及び 5 週間回復試験
（その他） 参考文献一覧の海外で実施された研究について、筆頭著者の 所属する機関の国名を以下に記す。 参考文献 2-1．米国 参考文献 2-2. フィンランド 参考文献 2-3. 米国 参考文献 2-4. 米国 安 全 性 試 験 の 実 施 に よ る評価 ⑥in vitro 試 験及びin vivo 試験 ⑦臨床試験 （安全性試験を実施した場合、当該試験の報告資料を添付すること。ただし、文献と して公表されている場合には参考文献名を記載すれば、添付する必要はない。） 機能性関与成分の相互作用に関する評価 ⑧ 医 薬 品 と の 相 互 作 用 に 関 す る 評 価 （相互作用が「あり」の場合：機能性表示食品を販売することの適切性を詳細に 記載すること） ⑨ 機 能 性 関 与 成 分 同 士 の相互作用 （ 複 数 の 機 能 性 関 与 成 分 に つ い て 機 能 性 を 表 示 す る 食 品のみ記載） （相互作用が「あり」の場合：機能性表示食品を販売することの適切性を詳細に 記載すること）
安全性評価シート
食経験の評価 ①喫食実績 による食経 験の評価 （喫食実績が「あり」の場合：実績に基づく安全性の評価を記載） 当該製品は、2 種類の機能性関与成分を含む清涼飲料である。当該製品には、クエ ン酸が 2.7 g、モノグルコシルヘスペリジンが 178 mg 含まれる。クエン酸とモノ グルコシルヘスペリジンを共に配合した清涼飲料の販売実績はないため、当該製 品及び当該製品と類似する製品の喫食実績はないと判断した。 既存情報を 用いた評価 ②２次情報 モノグルコシルヘスペリジンは、ヘスペリジンに酵素反応 でグルコースを結合させることで、水溶性を高めた素材であ る。 また、モノグルコシルヘスペリジンは、経口摂取後、小腸 のα-グルコシダーゼによってヘスペリジンとグルコースに 加水分解されることから、ヘスペリジンと同様の体内動態と なると考えられるため、以下の調査ではモノグルコシルヘス ペリジンに加えて、代謝物であるヘスペリジンの安全性も評 価した。 1. 特定保健用食品 許可件数（消費者庁） モノグルコシルヘスペリジンを使用した特定保健用食品 は、11 品目（平成 9 年 10 月 21 日～平成 28 年 8 月 3 日）許 可されており、粉末清涼飲料、清涼飲料水、炭酸飲料、醤油 加工品に使用されている1)。 2. 食品安全委員会 食品安全委員会「特定保健用食品評価書 トリグリティー ミドルケア粉末スティック」（2011 年 6 月）に以下の記載が ある2）。 ・ヘスペリジンは水溶性が著しく低いため、グルコースを付 加して水溶性を高めた酵素処理ヘスペリジンが食品に用いら れており、既存添加物名簿に収載されている。 ・酵素処理ヘスペリジンは 1998 年より食品分野への供給が開 始され、2005 年には約 8t が国内流通しているものと推定さ れており、酢、錠剤タイプの食品、栄養飲料、果汁飲料、ゼ リー、缶詰等に 0.004～10％の範囲で配合されている。 ・フラボノイドの一種であるヘスペリジンは柑橘類に含まれており、柑橘類を介して摂取されている。また、果皮中に多 く含まれており、陳皮の成分として知られている。 なお、当該製品に用いる原料である酵素処理ヘスペリジン （糖転移ヘスペリジン）は上記特定保健用食品に用いられて いる原料と関与成分であるモノグルコシルヘスペリジンの含 有量及び製法は同等であるため、定性的に同等である。 3. 国立健康・栄養研究所「健康食品の安全性・有効性情報」 健康食品の安全性および有効性に関するデータベース（国 立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所）では、食経験 に関する評価として以下の記載がある3）。 ・ヘスペリジンはビタミン様物質であるビタミン P の一種で、 主に未熟な柑橘類に含まれるフラボノイドである。 ・ヘスペリジン、酵素処理ヘスペリジンは既存添加物であり、 強化剤として使用されている。 また、モノグルコシルヘスペリジンを使用した特定保健用 食品の情報が 3 件得られた3）。 ①ミドルケア粉末スティック 販売者：佐藤園（販売元：大正製薬株式会社） 許可年月：2011 年 12 月 食品形態：粉末清涼飲料 許可された実際の表示：本品は、血中中性脂肪を低下させる 作用のあるモノグルコシルヘスペリジンを含んでおり、脂肪 の多い食事を摂りがちな方、血中中性脂肪が高めの方に適し ています。 適切な利用法：1 日 1 包(4 g)を約 130 mL のお湯または水に 溶かしてお飲みください。 関与成分の含有量：1 包（4 g）当たり 340 mg ②スタイリースパークリング 販売者：伊藤園 許可年月：2012 年 4 月 食品形態：炭酸飲料 許可された実際の表示：本品は、中性脂肪を減らす作用のあ るモノグルコシルヘスペリジンを含んでおり、中性脂肪が高 めの方や、脂肪の多い食事を摂りがちな方に適しています。 適切な利用法：1 日 1 回 1 本を目安にお飲みください。 関与成分の含有量：1 本（500 mL）当たり 340 mg
許可年月：2013 年 4 月 食品形態、許可された実際の表示、適切な利用法、関与成分 の含有量は②と同じ 以上、酵素処理ヘスペリジンが食品添加物として約 18 年間食 品に利用されていること、当該製品と同等のモノグルコシル ヘスペリジンを含有する飲料として一定の販売実績があるこ とから、モノグルコシルヘスペリジンの食経験による安全性 の評価は十分であると判断できる。 注）更なる安全性を確認するため、③1 次情報の調査も実施 した。 （データベース名） 1. 特定保健用食品許可（承認）品目一覧（平成 9 年 10 月 21 日～平成 28 年 8 月 3 日) 2. 食品安全委員会 3. 国立健康・栄養研究所「健康食品」の安全性・有効性情 報 ③１次情報 ・ヘスペリジンは柑橘類に含まれており、特に果皮中に多い。 温 州ミ カン の成 熟果実 の部 位別 分布 では アルベ ド（ 3800 mg/100 g）＞じょうのう膜（950 mg/100 g）＞フラベド（830 mg/100 g）＞砂じょう（95 mg/100 g）＞果汁（50 mg/ 100 g） の順で、果実中のヘスペリジン含量の 70％近くが中果皮に集 中している1）2）。 温州ミカン 1 個当たりの可食部（砂じょう）は約 60～150 g である。上記の情報から、可食部に含まれるヘスペリジン量 を計算すると、約 57～142 mg となる。当該製品に配合される 178 mg のモノグルコシルヘスペリジンは体内で、最大 141 mg のヘスペリジンに代謝されると考えられる。このことから、 当該製品の摂取により体内で吸収されるヘスペリジンは温州 ミカン 1～3 個分の量と同程度であると考えられる。 注）更なる安全性を確認するため、以下④、⑤で安全性試験 に関する調査を実施した。
（参考文献一覧）
1. 湯本隆 酵素処理ヘスペリジンの特性と利用 食品と科 学 Vol.41 No.2 Page.90-94（1999）
2. 伊藤三郎編 果実の科学 朝倉書店 Page.130-143 （1991） （その他） 安全性試験に関する評価 既存情報に よる安全性 試験の評価 ④２次情報 1.食品安全委員会 食品安全委員会「特定保健用食品評価書 トリグリティー ミドルケア粉末スティック」（2011 年 6 月）に以下の記載が ある1）。 「トリグリティー」及び「ミドルケア粉末スティック」は関 与成分としてモノグルコシルヘスペリジン（1 日摂取目安量： 340 mg）を含む粉末清涼飲料形態の特定保健用食品であり、 食品安全委員会において安全性評価が行われている。モノグ ルコシルヘスペリジンを関与成分とした上記申請品につい て、申請者（株式会社佐藤園）から提出された資料の範囲に おいては安全性に問題ないと判断されている。 [in vitro及び動物を用いたin vivo試験] （1）復帰突然変異試験 酵素処理ヘスペリジンについて、Salmonella typhimurium TA98、TA100、TA1535、TA1537 株及び大腸菌 Escherichia coli WP2uvrA の計 5 菌株を用いて、5000 g/plate を最高用量とし た復帰突然変異試験が実施されており、S9Mix の有無に関わ らず、結果はすべて陰性であった1）。 （2）染色体異常試験 酵素処理ヘスペリジンについて、チャイニーズハムスター 肺由来の繊維芽細胞株（CHL/IU）を用いた染色体異常試験が、 5000 g/mL を最高用量とした短時間処理法（+/-S9Mix、6 時 間）及び連続処理法（-S9Mix、24 時間処理）で実施されてお り、結果はすべて陰性であった1）。 （3）小核試験 ICR マウス（一群雄 5 匹）に酵素処理ヘスペリジン 2000 mg/kg
（4）単回強制経口投与試験（ラット） Wistar ラット（雌雄各 5 匹）を用いた、強制経口投与（酵 素処理ヘスペリジン 2000 mg/kg 体重）による単回強制経口 投与試験が実施された。その結果、死亡例はなく、一般状態、 体重推移及び剖検所見に異常は認められなかった1）。 （5）28 日間反復経口投与試験（ラット） Wister ラット（一群雌雄各 5 匹）を用いた混餌投与（酵素 処理ヘスペリジン：0、100、2,000、15,000 ppm）による 28 日間反復経口投与試験が実施された。その結果、死亡例はな く、一般状態、体重増加量、摂餌量、尿検査、血液検査、剖 検による器官・組織の肉眼的観察、器官重量及び病理組織学 検査に異常は認められなかった1）。 （6）90 日間反復経口投与試験（ラット） Wister ラット（一群雌雄各 10 匹）を用いた混餌投与（酵 素処理ヘスペリジン：0、4,500、15,000 及び 50,000 ppm）に よる 90 日間反復経口投与試験が実施された。その結果、死亡 例はなく、一般状態、体重増加量、摂餌量、尿検査、血液検 査、剖検による器官・組織の肉眼的観察、器官重量及び病理 組織学検査に異常は認められなかった1）。 （7）催奇形性試験（ラット） SD ラット妊娠雌（一群 20 匹）の妊娠 6 日から 17 日に強制 経口投与（酵素処理ヘスペリジン：0、100、300、1,000 mg/kg 体重/日）した催奇形性試験が実施された。その結果、死亡例 はなく、母動物の妊娠期間の一般状態、体重増加量、摂餌量、 剖検及び器官重量に異常は認められなかった。また、妊娠黄 体数、着床数、胎児の生存数、性比、死亡胚・胎児数、胎盤 重量、外表検査、骨格検査及び内臓検査に異常は認められな かった1）。 （8）抗原性試験（遅延型皮膚反応試験：モルモット） GOHI モルモット雌（被検群 10 匹、対照群 5 匹）の肩部皮 膚（除毛）に酵素処理ヘスペリジン 5%水溶液を皮内注射し、
1 週間後に 50%水溶液を皮膚に閉塞貼付し感作を誘導した。さ らに、2 週間後に腹側部皮膚（除毛）に 5%水溶液を閉塞貼付 し 24 時間の惹起暴露を行った遅延型皮膚反応試験が実施さ れた。その結果、酵素処理ヘスペリジンの抗原性は認められ なかった1）。 [ヒト試験] （1）12 週間連続摂取試験① 健常者及び血清中性脂肪値が高め（血清 TG 値が 120～300 mg/dL）の成人男女 51 名[試験食品群：男女 25 名（平均年齢： 46.3±8.5 歳）、対照食品群：男女 26 名（平均年齢：45.4± 10.5 歳）]を対象に、酵素処理ヘスペリジン配合無糖茶（試 験食品：モノグルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合）又 は対照食品を 1 日 1 本、12 週間連続摂取させる二重盲検並行 群間比較試験を実施した。摂取開始前、摂取開始 4、8、12 週 間後、摂取終了 4 週間後に問診、理学的検査、尿検査、血液 学的検査、血液生化学検査を実施した結果、臨床上問題とな る所見は認められず、試験食品摂取に起因する有害事象も認 められなかった1）3）。 （2）12 週間連続摂取試験② 健常者及び血清中性脂肪値がやや高め（血清 TG 値が 120～ 200 mg/dL）の成人男女 85 名[試験食品群：男女 42 名（平均 年齢：45±12 歳）、対照食品群：男女 43 名（平均年齢：52± 10 歳）]を対象に、酵素処理スペリジン配合緑茶粉末（試験 食品：モノグルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合）又は 対照食品を 1 日 1 包 12 週間連続摂取させる二重盲検並行群間 比較試験を実施した。摂取開始前、摂取開始 4、8、12 週間後、 摂取終了 4 週間後に問診、尿検査、血液学的検査、血液生化 学検査を実施した結果、臨床上問題となる所見は認められず、 試験食品摂取に起因する有害事象も認められなかった1）4）。 （3）4 週間連続 3 倍過剰摂取試験① 健常者及び血清中性脂肪値が高め（血清 TG 値が 120～300 mg/dL）の成人男女 13 名（平均年齢：46.4±8.9 歳）を対象 に、酵素処理ヘスペリジン配合無糖茶（試験食品：モノグル コシルヘスペリジンとして 340 mg 配合）を 1 日 3 本、4 週間 連続摂取させる試験を実施した。摂取開始前、摂取開始 4 週
められなかった1）3）。 （4）4 週間連続 3 倍過剰摂取試験② 健常者（血清 TG 値が 30～120 mg/dL）の成人男女 9 名（平 均年齢：29.5±0.7 歳）を対象に、酵素処理ヘスペリジン配 合無糖茶（試験食品：モノグルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合）を 1 日 3 本、4 週間連続摂取させる試験を実施した。 摂取開始前、摂取開始 4 週間後、摂取終了 2 週間後に問診、 理学的検査、尿検査、血液学的検査、血液生化学検査を実施 した結果、臨床上問題となる所見は認められず、試験食品摂 取に起因する有害事象も認められなかった1）3）。 （5）4 週間連続 3 倍過剰摂取試験③ 健常者及び血清中性脂肪値がやや高め（血清 TG 値が 120～ 200 mg/dL）の成人男女 28 名（平均年齢：38±11 歳）を対象 に、酵素処理ヘスペリジン配合緑茶粉末（試験食品：モノグ ルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合）を 1 日 3 包、4 週 間連続摂取させる試験を実施した。摂取開始前、摂取開始 2、 4 週間後、摂取終了 2 週間後に問診、尿検査、血液学的検査、 血液生化学検査を実施した結果、臨床上問題となる所見は認 められず、試験食品摂取に起因する有害事象も認められな かった1）4）。 [米国実験生物学会連合における評価] ヘスペリジンについて米国食品医薬品庁（FDA）の依頼によ り米国実験生物学会連合（FASEB）において評価が行われてい る。in vitro及び動物を用いたin vivo試験として、ヘスペ リジン粗抽出物（オレンジ果実のアルベドから抽出した粗ヘ スペリジン粉末でヘスペリジン含量は 72%）又は精製ヘスペ リジン（ヘスペリジン含量は 80%以上）についての変異原性 試験、急性毒性試験、反復投与毒性試験（200 日、400 日）及 び生殖毒性試験並びにヒト試験として、ヘスペリジン剤（精 製ヘスペリジンとビタミン C を等量混合した製剤）又は精製 ヘスペリジンについての長期投与試験（5 年）及び高用量投 与試験の報告が確認され問題は認められなかったため、ヘス
ペリジンは極めて安全な食品成分であると結論している1)。 2. 国立健康・栄養研究所「健康食品の安全性・有効性情報」 健康食品の安全性および有効性に関するデータベース（国 立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所）では、安全性 に関する総合評価として以下の記載がある2）。 ＜一般＞ ・経口摂取の副作用として、腹痛、下痢、胃炎などの消化器 症状、頭痛が知られている。 ＜その他＞ ・ヘスペリジンやヘスペリジンを含む柑橘類などにアレル ギーのある人は摂取を避ける。 上記の経口摂取の副作用は、痔の患者に対して Daflon 500 mg（ジオスミン 450 mg、ヘスペリジン 50 mg 含む）を長期間 （6 週間～1 年間）経口摂取させた場合の情報である。二重盲 検試験において、Daflon 500 mg 摂取群とプラセボ摂取群の 上記の副作用発症者数は同程度であった5）6）7）。従って、ヘス ペリジンと上記副作用の発症に因果関係はないと考えられ る。 また、アレルギーの情報について引用元となる文献はな かった。また、J-DreamⅢで「ヘスペリジン AND アレルギー」、 PubMed で「hesperidin AND allergy」で検索したが、ヘスペ リジンのアレルギーに関する情報はなかった。 また、特定保健用食品「スタイリースパークリング」「スタ イリー炭酸水 レモン味」（伊藤園）の安全性に関する評価と して以下の記載がある2）。 【ヒト試験】 研究１： 対象：血清中性脂肪がやや高め(120～200 mg/dL)の成人男女 99 名。 方法：被験者を 2 群に分け、試験飲料を 1 日 1 回 1 本、12 週間摂取。試験飲料は、モノグルコシルへスペリジン 340 mg/ 本を含む飲料と、モノグルコシルへスペリジンを含まない飲 料を用いて行った。 結果：臨床検査値、自他覚症状において、試験飲料に起因す
正な健常者男女計 34 名。 方法：モノグルコシルへスペリジン 1,030 mg/本を含む飲料 を、1 日 1 回 1 本、4 週間摂取。 結果：臨床検査値、自他覚症状において、試験飲料に起因す る有害事象は見られなかった。 【動物・その他の試験】 糖転移ヘスペリジン (主成分モノグルコシルヘスペリジン) について、変異原性試験、急性毒性試験、反復投与毒性試験 を行った。その結果、いずれの試験でも毒性は見られなかっ た。 （データベース名） 1. 食品安全委員会 2. 国立健康・栄養研究所「健康食品」の安全性・有効性情 報 （2 次情報の内容を確認するために参考とした文献） 3. 湯浅麻奈美ら 糖転移ヘスペリジン配合無糖茶の血清脂 質に与える影響および安全性の評価 日本食品新素材研 究会誌 Vol.8 No.2 Page.125-143（2005）
4. 中川致之ら 糖転移ヘスペリジンを配合した粉末緑茶の 血清トリグリセライドに及ぼす影響と安全性の検討 健 康・栄養食品研究 Vol.11 No.2 Page.15-28（2008） 5. M.C. Misra et al. Randomized clinical trial of
micronized flavonoids in the early control of bleeding from acute internal haemorrhoids. British Journal of Surgery Vol.87 Page.868-872（2000） 6. M. Cospite et al. Double-Blind, placebo-controlled
evaluation of clinical activity and safety of Daflon 500 mg in the treatment of acute hemorrhoids. Angiology Vol.45 No.6 Page.566-573（1994）
7. C. Meyer et al. Safety and Security of Daflon 500 mg in Venous Insufficiency and in Hemorrhoidal Disease. Angiology Vol.45 No.6 Page.579-584（1994）
（その他）
参考文献一覧の海外で実施された研究について、筆頭著者の 所属する機関の国名を以下に記す。
参考文献 5. インド 参考文献 6. イタリア 参考文献 7. フランス ⑤１次情報 （ 各 項 目 は １ 次情報「あり」 の 場 合 に 詳 細 を記載） （調査時期） 2016 年 5 月 31 日～7 月 13 日 （検索条件） 使用データベース：J-DreamⅢ（JSTPlus、JMEDPlus）、Web of Science、TOXNET （検索した件数） ・J-DreamⅢ：ヘスペリジン AND 安全性 24 件、ヘスペリジ ン AND 毒性 61 件
・Web of Science：hesperidin AND safety 33 件、hesperidin AND toxicity 112 件
・TOXNET：hesperidin AND safety 17 件（TOXLINE 16 件、DART 1 件）、hesperidin AND toxicity 61 件（TOXLINE 54 件、DART 7 件 ） （最終的に評価に用いた件数と除外理由） ・J-DreamⅢ 検索式：ヘスペリジン AND 安全性 ヘスペリジン又はモノ グルコシルヘスペリジンの安全性と関連性のないもの及び 2 次情報として採用したもの、2 次情報の採用文献と同じ情報 であるものを除外した結果 4 件となった。 検索式：ヘスペリジン AND 毒性 ヘスペリジン又はモノグ ルコシルヘスペリジンの安全性と関連性のないもの及び学会 要旨を除外した結果 0 件となった。 ・Web of Science
検索式：hesperidin AND safety ヘスペリジン又はモノグ ルコシルヘスペリジンの安全性と関連性のないもの、2 次情 報及び J-DreamⅢでの検索情報と重複するものを除外した結 果 1 件となった。
検索式：hesperidin AND toxicity ヘスペリジン又はモノ グルコシルヘスペリジンの安全性に関連性のないもの及び Web of Science「hesperidin AND safety」での検索情報と重 複するものを除外した結果 0 件となった。
・TOXNET
検索式：hesperidin AND safety ヘスペリジン又はモノグ ルコシルヘスペリジンの安全性と関連性のないもの、2 次情 報及び Web of Science での検索情報と重複するものを除外し
情報及び Web of Science での検索情報と重複するものを除外 した結果 0 件となった。 （安全性の評価） 当該製品の機能性関与成分であるモノグルコシルヘスペリ ジンは食経験の評価「②2 次情報」で記載した通り、小腸の 酵素で分解されてヘスペリジンに変換されるため、ヘスペリ ジンと同様の体内動態となることから、ヘスペリジンは当該 製品の機能性関与成分であるモノグルコシルヘスペリジンと 同等であると考えられる。よって、下記の反復投与試験にお けるヘスペリジンの安全性試験情報は当該製品の機能性関与 成分の安全性評価に適用できると考えられる。また、下記の ヒト試験におけるモノグルコシルヘスペリジンは当該製品の 機能性関与成分と定性的に同等であり、当該機能性関与成分 の安全性評価に適用できると考えられる。 〔反復投与試験〕 15 匹の 5 週齢の SD ラットを 3 群に分け、それぞれコント ロール食、ヘスペリジン 5%含有食、ヘスペリジン 10%含有食 を 30 日間毎日混餌投与した。3 日ごとに摂餌量、1 週間ごと に体重を測定し、摂餌効率も求めた。試験期間中の体重増加 量、摂餌量、摂餌効率にヘスペリジン摂取による有意差は認 められなかった1）1-1）。 〔ヒト摂取試験〕 (1)正常高値血圧者から I 度高血圧者（収縮期血圧：130～159 mmHg、拡張期血圧：85～99 mmHg）で 20～69 歳の男女 112 名を対象に、糖転移ヘスペリジン配合減塩醤油タイプ調味 料 10 mL（試験食品：モノグルコシルヘスペリジンとして 17.9 mg 配合）又は対照食品を 12 週間連続摂取させるラ ンダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。摂取開始 前、摂取開始 4、8、12 週間後、摂取終了 4 週間後に血圧 の測定、摂取開始前、摂取開始 12 週間後に理学的検査、 尿検査、血液学的検査、血液生化学検査を実施した。その 結果、臨床上問題となる所見は認められず、試験食品摂取 に起因する有害事象も認められなかった2）。
(2)正常高値血圧者から I 度高血圧者（収縮期血圧：130～159 mmHg、拡張期血圧：85～99 mmHg）で 20～69 歳の男女 33 名 を対象に、糖転移ヘスペリジン配合減塩醤油タイプ調味料 30 mL（試験食品：モノグルコシルヘスペリジンとして 70 mg 配合）又は対照食品を 4 週間連続摂取させるランダム 化二重盲検並行群間比較試験を実施した。摂取開始前、摂 取開始 2、4 週間後、摂取終了 2 週間後に理学的検査、尿 検査、血液学的検査、血液生化学検査を実施した。その結 果、臨床上問題となる所見は認められず、試験食品摂取に 起因する有害事象も認められなかった3）。 (3)正常高値血圧者及び軽症高血圧者（収縮期血圧：130～159 mmHg、拡張期血圧：85～99 mmHg）で男女 167 名[試験食 品群：81 名（平均年齢：48.8±8.8 歳）、対照食品群：86 名（平均年齢：49.9±9.2 歳）]を対象に、糖転移ヘスペ リジン配合減塩醤油タイプ調味料 15 mL(試験食品：モノ グルコシルヘスペリジンとして 35 mg 配合）又は対照食品 を 12 週間連続摂取させるランダム化二重盲検並行群間比 較試験を実施した。摂取開始前、摂取開始 4、8、12 週間 後、摂取終了 4 週間後に血圧の測定、摂取開始前、摂取開 始 12 週間後に問診、理学的検査、尿検査、血液学的検査、 血液生化学検査を実施した。その結果、臨床上問題となる 所見は認められず、試験食品摂取に起因する有害事象も認 められなかった4)。 (4)正常からやや肥満（23≦BMI＜30）の男女 119 名（平均年 齢：45.0±7.8 歳）を対象に、糖転移ヘスペリジン 500 mg/2 粒（試験食品：モノグルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合）または対照食品を 12 週間連続摂取させるランダム 化二重盲検並行群間比較試験を実施した。摂取開始 2 週間 前、摂取開始時、摂取開始 4、8、12 週間後、摂取終了 4 週間後に問診、理学的検査、尿検査、血液学的検査、血液 生化学検査を実施した。その結果、試験食品摂取との因果 関係が否定できない有害事象として、肝機能検査値異常、 全身性の非特異的な皮疹、味覚鈍麻がそれぞれ 1 例認め られた。その他には臨床上問題となるような事象は認めら れなかった5）。 モノグルコシルヘスペリジンとの因果関係が否定できない 有害事象として、肝機能検査値異常、全身性の非特異的な皮
試験開始から 8 週間以上を経過して発症していること、本症 例以外に同様の症例が認められないことから試験食品との因 果関係が存在する可能性は非常に低いとしている。全身性の 非特異的な皮疹についても、試験開始から 11 週間以上を経過 して発症していること、摂取を継続する中で投薬治療により 軽快し、その後再発が認められなかったことから、試験食品 との因果関係が存在する可能性は非常に低いとしている。ま た、味覚鈍麻の症状は軽症であり、摂取を継続できているた め、重篤な有害事象ではないと考えられる。万が一、当該製 品の摂取により、これらの症状または他の体調の異変を感じ た場合は一旦摂取を中止し、速やかに医師に相談することが 望ましいと考える。 （参考文献一覧）
1. A. Garg et al. Chemistry and Pharmacology of The Citrus Bioflavonoid Hesperidin. Phytotherapy research Vol.15 Page.665-669（2001）
1-1. Kawaguchi K. et al. Hesperidin as an Inhibitor of Lipases from Porcine Pancreas and Pseudomonas. Biosci Biotechnol Biochem Vol.61 No.1 Page.102-104 （1997）
2. 高妻和哉ら 糖転移ヘスペリジン配合減塩しょうゆタイ プ調味料の正常高値血圧者とⅠ度高血圧者に対する効果 薬理と治療 Vol.38 No.4 Page.365-374（2010）
3. 高妻和哉ら 糖転移ヘスペリジン配合減塩しょうゆタイ プ調味料の正常高値血圧者とⅠ度高血圧者の過剰摂取時 の安全性 薬理と治療 Vol.38 No.4 Page.375-382（2010） 4. 高妻和哉ら Mono‐glucosyl hesperidin を含有する塩 分を低減したしょうゆ様調味料の正常高値血圧者および 軽 症 高 血 圧 者 に 対 す る 効 果 Prog.Med Vol.27 Page.2639-2647（2007） 5. 塙雅明ら 糖転移ヘスペリジン配合食品の長期摂取時の 体重および体脂肪低減効果 健康・栄養食品研究 Vol.11 No.3 Page.1-17（2008） （文献 1-1 は文献 1 の参考文献である）
（その他） 参考文献一覧の海外で実施された研究について、筆頭著者の 所属する機関の国名を以下に記す。 参考文献 1. インド 安 全 性 試 験 の 実 施 に よ る評価 ⑥in vitro 試 験及びin vivo 試験 ⑦臨床試験 （安全性試験を実施した場合、当該試験の報告資料を添付すること。ただし、文献と して公表されている場合には参考文献名を記載すれば、添付する必要はない。） 機能性関与成分の相互作用に関する評価 ⑧ 医 薬 品 と の 相 互 作 用 に 関 す る 評 価 各種データベースで調査した結果、モノグルコシルヘスペリジンの医薬品との 相互作用に関する報告はなかった。一方、代謝物であるヘスペリジンは in vivo 試験及びin vitro試験において、薬物代謝酵素や P 糖タンパク質活性を阻害する と国立健康・栄養研究所「健康食品」の安全性・有効性情報に記載されている。 本情報の引用論文 4 報の内容について以下に記載する。 〔in vivo試験〕 (1) 7～8 週齢の雄 SD ラットにヘスペリジン（0、 1、 5、 15 mg/kg）とともに、 ジルチアゼム 15 mg/kg を経口投与し、ジルチアゼム及び主要代謝物であるデ スアセチルジルチアゼムの血中濃度を測定することにより、ヘスペリジン併 用投与による上記 2 化合物の血中動態に対する影響を評価した。ジルチアゼ ムのみを投与した対照群と比較してヘスペリジン 5、15 mg/kg 併用投与群に おいて、ジルチアゼムの AUC、Cmax 及びバイオアベイラビリティーが有意に 増加した。また、デスアセチルジルチアゼムについては、対照群と比較して ヘスペリジン 5、15 mg/kg 併用投与群において AUC が、15 mg/kg 併用投与群 において Cmax が有意に増加した。以上の結果から、ヘスペリジン投与により CYP3A4 及び P 糖タンパク質が阻害されることにより、ジルチアゼムの腸管吸 収が促進された可能性、及び、小腸や肝臓での初回通過代謝が抑制された可 能性が考えられる1）。
により、ヘスペリジン併用投与による上記 2 化合物の血中動態に対する影響 を評価した。ベラパミルのみを投与した対照群と比較して、ヘスペリジン 3、 10 mg/kg 併用投与群において、ベラパミルの AUC、Cmax 及びバイオアベイラ ビリティーが有意に増加し、全身クリアランスが有意に低下した。また、ノ ルベラパミルについては、対照群と比較してヘスペリジン 3、10 mg/kg 併用 投与群において、AUC 及び Cmax が有意に増加した。以上の結果から、ヘスペ リジンにより CYP3A4 及び P 糖タンパク質が阻害されることにより、ベラパミ ルのバイオアベイラビリティーが上昇したのではないかと考えられる2）。 〔in vitro試験〕 (1) ラフレモンやポンデローサから単離されたヘスペリジンを含む 9 つの化合物 の P 糖タンパク質阻害活性について、細胞を用いた評価系により検討を行っ た。 試験① ローダミン 123 を保持させた多剤耐性ヒト白血病細胞株 CEM/ADR5000 細胞に 種々の濃度（0.032～32 μM）の各化合物を処理し、処理後の蛍光強度を測定 することで P 糖タンパク質阻害活性を求めた。その結果、ヘスペリジン処理 濃度依存的に P 糖タンパク質阻害活性が認められ、本阻害活性は、陽性対照 であるベラパミルと比較して有意に強い作用であった3）。 試験② Caco-2 細胞に種々の濃度のドキソルビシン単独処理又は柑橘由来化合物 20 μM を添加して処理し、細胞毒性を評価した。Caco-2 細胞に対する IC50値は ドキソルビシン単独処理の場合に対し、ヘスペリジンとの同時処理により有 意に低下した。以上の結果から、ヘスペリジンにより、P 糖タンパク質が阻害 されることが示された3）。 (2) 12 種の柑橘類由来未熟果実 50%エタノール抽出エキスについて、ヒト肝ミク ロソームを用いて CYP 阻害作用を評価した。その結果、いずれのエキスにつ いても、評価した分子種（CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9）に対して阻害作用を示 した。各エキスの成分分析を行ったところ、これら 12 種のエキス中 7 種にヘ スペリジンが含有されていた4)。 ＜機能性表示食品を販売することの適切性＞ 以上の結果から、モノグルコシルヘスペリジンの代謝物であるヘスペリジンに ついては薬物代謝酵素や薬物を細胞外へ排出する機能が知られている P 糖タンパ ク質を阻害し、併用した医薬品の血中濃度を高める可能性が示唆されたが、いず
れもin vitro試験や動物試験での結果であり、ヒトにおける医薬品との相互作用 に関する報告や臨床試験において有害事象は確認されていない。モノグルコシル ヘスペリジンについては、特定保健用食品等の販売実績や食品としての喫食実績 も十分にあり、ヒトにおける医薬品との相互作用に関する報告もないことから、 日常摂取の範囲であれば問題ないと評価した。なお、疾病に罹患している場合は 医師に、医薬品を服用している場合は医師・薬剤師に相談することが望ましい。 （参考文献一覧）
1. Young-Ah Choa et al. Effect of hesperidin on the oral pharmacokinetics of diltiazem and its main metabolite, desacetyldiltiazem, in rats. Journal of Pharmacy and Pharmacology Vol.61 Page.825–829（2009） 2. Yong-Ji Piao et al. Enhanced Bioavailability of Verapamil after Oral
Administration with Hesperidin in Rats. Arch Pharm Res Vol.31 No 4 Page.518-522（2008）
3. Michael Wink et al. Inhibition of P-glycoprotein activity by limonin and other secondary metabolites from Citrus species in human colon and leukaemia cell lines. European Journal of Pharmacology Vol.626 Page.139– 145（2010）
4. Iwaki M. et al. Comparative Evaluation of 12 Immature Citrus Fruit Extracts for the Inhibition of Cytochrome P450 Isoform Activities. Biol. Pharm. Bull. Vol.31 No.5 Page.925—930（2008）
⑨ 機 能 性 関 与 成 分 同 士 の相互作用 （ 複 数 の 機 能 性 関 与 成 分 に つ い て 機 能 性 を 表 示 す る 食 品のみ記載） （相互作用が「あり」の場合：機能性表示食品を販売することの適切性を詳細に 記載すること）
（１）製造者氏名、製造所所在地等 情報 製造者氏名又は製造所 名 株式会社日本キャンパッ ク 赤城工場 種類 □中間製品まで製造・加工 を行う 原材料又は中間製品から 最終的な容器包装に入れ る工程まで行う 製造所所在地 群馬県前橋市粕川町室沢 1171 届出者か否か ☐届出者 届出者以外 製造所固有記号で表示 される場合はその記号 CA （２）製造施設・従業員の衛生管理等の体制（以下の項目をチェック又は記載。重複可） ① GMP、HACCP、ISO 22000、FSSC 22000 に基づき、届出食品が製造されてい るか。 はい ☐いいえ 種類 ☐国内ＧＭＰ ☐米国ＧＭＰ （☐認証を受けている） ☐総合衛生管理製造過程 ☐都道府県等 HACCP ☐ISO 22000 FSSC 22000 承認書等発行者 FSSC 22000：ペリージョン ソン レジストラー 承認書等番号 FSSC 22000：C2015-00152-T ② 国外で製造される場合において、当該外国内で販売する食品 に対し、GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け ている場合であって、届出食品も当該基準により製造されて いるか。 ☐はい ☐いいえ ☐ＧＭＰ ☐ＨＡＣＣＰ 国名又は地域名 該当せず ③ ☐ ①及び②以外の場合 製造施設・従業員の衛生管理等の体 制について具体的に右欄に記載す
る。 ☐ ①又は②に該当し、さらに特に 記載したい事がある場合 右欄に記載する。 （３）規格外の製品の流通を防止す るための体制等 以下のいずれかにチェック （２）①の認証等に従い実施している。 ☐（２）②の基準に従い実施している。 ☐それ以外（取組状況について下記に記載する。） （４）その他特記すべき事項 なし
（１）製造者氏名、製造所所在地等 情報 製造者氏名又は製造所 名 キンキサイン株式会社 徳島工場 種類 □中間製品まで製造・加工 を行う 原材料又は中間製品から 最終的な容器包装に入れ る工程まで行う 製造所所在地 徳島県勝浦郡勝浦町大字 生名字屋敷 5 届出者か否か ☐届出者 届出者以外 製造所固有記号で表示 される場合はその記号 J （２）製造施設・従業員の衛生管理等の体制（以下の項目をチェック又は記載。重複可） ① GMP、HACCP、ISO 22000、FSSC 22000 に基づき、届出食品が製造されてい るか。 はい ☐いいえ 種類 ☐国内ＧＭＰ ☐米国ＧＭＰ （☐認証を受けている） 総合衛生管理製造過程 ☐都道府県等 HACCP ☐ISO 22000 FSSC 22000 承認書等発行者 総合衛生管理製造過程：厚 生労働大臣 FSSC 22000：SGS ジャパン 株式会社 承認書等番号 総合衛生管理製造過程：厚 生労働省発中厚 0820 第 3 号 FSSC 22000：JP13/030309 ② 国外で製造される場合において、当該外国内で販売する食品 に対し、GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け ている場合であって、届出食品も当該基準により製造されて いるか。 ☐ＧＭＰ ☐ＨＡＣＣＰ 国名又は地域名 該当せず
☐はい ☐いいえ ③ ☐ ①及び②以外の場合 製造施設・従業員の衛生管理等の体 制について具体的に右欄に記載す る。 ☐ ①又は②に該当し、さらに特に 記載したい事がある場合 右欄に記載する。 （３）規格外の製品の流通を防止す るための体制等 以下のいずれかにチェック （２）①の認証等に従い実施している。 ☐（２）②の基準に従い実施している。 ☐それ以外（取組状況について下記に記載する。） （４）その他特記すべき事項 なし
（１）製造者氏名、製造所所在地等 情報 製造者氏名又は製造所 名 ジャパンフーズ株式会社 種類 □中間製品まで製造・加工 を行う 原材料又は中間製品から 最終的な容器包装に入れ る工程まで行う 製造所所在地 千葉県長生郡長柄町皿木 203-1 届出者か否か ☐届出者 届出者以外 製造所固有記号で表示 される場合はその記号 KJ （２）製造施設・従業員の衛生管理等の体制（以下の項目をチェック又は記載。重複可） ① GMP、HACCP、ISO 22000、FSSC 22000 に基づき、届出食品が製造されてい るか。 はい ☐いいえ 種類 ☐国内ＧＭＰ ☐米国ＧＭＰ （☐認証を受けている） 総合衛生管理製造過程 ☐都道府県等 HACCP ISO 22000 FSSC 22000 承認書等発行者 総合衛生管理製造過程：厚 生労働大臣 ISO 22000：一般社団法人 日本能率協会 FSSC 22000：一般社団法人 日本能率協会 承認書等番号 総合衛生管理製造過程：厚 生労働省発関厚 1222 第 2 号 ISO 22000：JMAQA-F075 FSSC 22000：JMAQA-FC028 ② 国外で製造される場合において、当該外国内で販売する食品 ☐ＧＭＰ ☐ＨＡＣＣＰ
に対し、GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け ている場合であって、届出食品も当該基準により製造されて いるか。 ☐はい ☐いいえ 国名又は地域名 該当せず ③ ☐ ①及び②以外の場合 製造施設・従業員の衛生管理等の体 制について具体的に右欄に記載す る。 ☐ ①又は②に該当し、さらに特に 記載したい事がある場合 右欄に記載する。 （３）規格外の製品の流通を防止す るための体制等 以下のいずれかにチェック （２）①の認証等に従い実施している。 ☐（２）②の基準に従い実施している。 ☐それ以外（取組状況について下記に記載する。） （４）その他特記すべき事項 なし
（１）製造者氏名、製造所所在地等 情報 製造者氏名又は製造所 名 日本果実工業株式会社 山口工場 種類 □中間製品まで製造・加工 を行う 原材料又は中間製品から 最終的な容器包装に入れ る工程まで行う 製造所所在地 山口県山口市仁保下郷 1771 届出者か否か ☐届出者 届出者以外 製造所固有記号で表示 される場合はその記号 KN、N1 （２）製造施設・従業員の衛生管理等の体制（以下の項目をチェック又は記載。重複可） ① GMP、HACCP、ISO 22000、FSSC 22000 に基づき、届出食品が製造されてい るか。 はい ☐いいえ 種類 ☐国内ＧＭＰ ☐米国ＧＭＰ （☐認証を受けている） ☐総合衛生管理製造過程 ☐都道府県等 HACCP ☐ISO 22000 FSSC 22000 承認書等発行者 FSSC 22000：SGS ジャパン 株式会社 承認書等番号 FSSC 22000：JP11/030109 ② 国外で製造される場合において、当該外国内で販売する食品 に対し、GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け ている場合であって、届出食品も当該基準により製造されて いるか。 ☐はい ☐いいえ ☐ＧＭＰ ☐ＨＡＣＣＰ 国名又は地域名 該当せず ③ ☐ ①及び②以外の場合 製造施設・従業員の衛生管理等の体 制について具体的に右欄に記載す
る。 ☐ ①又は②に該当し、さらに特に 記載したい事がある場合 右欄に記載する。 （３）規格外の製品の流通を防止す るための体制等 以下のいずれかにチェック （２）①の認証等に従い実施している。 ☐（２）②の基準に従い実施している。 ☐それ以外（取組状況について下記に記載する。） （４）その他特記すべき事項 なし
（１）製造者氏名、製造所所在地等 情報 製造者氏名又は製造所 名 株式会社ニッセー 種類 □中間製品まで製造・加工 を行う 原材料又は中間製品から 最終的な容器包装に入れ る工程まで行う 製造所所在地 第 7 工場： 静岡県焼津市利右衛門 1-1 届出者か否か ☐届出者 届出者以外 製造所固有記号で表示 される場合はその記号 Q （２）製造施設・従業員の衛生管理等の体制（以下の項目をチェック又は記載。重複可） ① GMP、HACCP、ISO 22000、FSSC 22000 に基づき、届出食品が製造されてい るか。 はい ☐いいえ 種類 ☐国内ＧＭＰ ☐米国ＧＭＰ （☐認証を受けている） ☐総合衛生管理製造過程 ☐都道府県等 HACCP ☐ISO 22000 FSSC 22000 承認書等発行者 FSSC 22000：SGS ジャパン 株式会社 承認書等番号 FSSC 22000：JP13/030223 ② 国外で製造される場合において、当該外国内で販売する食品 に対し、GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け ている場合であって、届出食品も当該基準により製造されて いるか。 ☐はい ☐いいえ ☐ＧＭＰ ☐ＨＡＣＣＰ 国名又は地域名 該当せず ③ ☐ ①及び②以外の場合 製造施設・従業員の衛生管理等の体 制について具体的に右欄に記載す
る。 ☐ ①又は②に該当し、さらに特に 記載したい事がある場合 右欄に記載する。 （３）規格外の製品の流通を防止す るための体制等 以下のいずれかにチェック （２）①の認証等に従い実施している。 ☐（２）②の基準に従い実施している。 ☐それ以外（取組状況について下記に記載する。） （４）その他特記すべき事項 なし
（１）製造者氏名、製造所所在地等 情報 製造者氏名又は製造所 名 株式会社日本キャンパッ ク 利根川工場 種類 □中間製品まで製造・加工 を行う 原材料又は中間製品から 最終的な容器包装に入れ る工程まで行う 製造所所在地 群馬県邑楽郡明和町矢島 900-1 届出者か否か ☐届出者 届出者以外 製造所固有記号で表示 される場合はその記号 T （２）製造施設・従業員の衛生管理等の体制（以下の項目をチェック又は記載。重複可） ① GMP、HACCP、ISO 22000、FSSC 22000 に基づき、届出食品が製造されてい るか。 はい ☐いいえ 種類 ☐国内ＧＭＰ ☐米国ＧＭＰ （☐認証を受けている） 総合衛生管理製造過程 ☐都道府県等 HACCP ☐ISO 22000 FSSC 22000 承認書等発行者 総合衛生管理製造過程：厚 生労働大臣 FSSC 22000：ペリージョン ソン レジストラー 承認書等番号 総合衛生管理製造過程：厚 生労働省発関厚 0629 第 1 号 FSSC 22000：C2015-00210-T ② 国外で製造される場合において、当該外国内で販売する食品 に対し、GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け ている場合であって、届出食品も当該基準により製造されて いるか。 ☐ＧＭＰ ☐ＨＡＣＣＰ 国名又は地域名 該当せず
☐はい ☐いいえ ③ ☐ ①及び②以外の場合 製造施設・従業員の衛生管理等の体 制について具体的に右欄に記載す る。 ☐ ①又は②に該当し、さらに特に 記載したい事がある場合 右欄に記載する。 （３）規格外の製品の流通を防止す るための体制等 以下のいずれかにチェック （２）①の認証等に従い実施している。 ☐（２）②の基準に従い実施している。 ☐それ以外（取組状況について下記に記載する。） （４）その他特記すべき事項 なし
