Title 温度感受性ナノ磁性体を用いたセンチネルリンパ節の診断と温熱療法の開発
Sub Title Detection of sentinel lymph nodes by magnet resonance lymphography and hyperthermia therapy using thermo-responsive magnetic nanoparticles
Author 平岩, 訓彦(Hiraiwa, Kunihiko) Publisher Publication year 2010 Jtitle 科学研究費補助金研究成果報告書 (2009. ) Abstract MRIによるセンチネルリンパ節の同定は、空間分解能が高く、放射性物質が不要であることなど 、RI法や色素法に比してさまざまな長所が期待される。温度感受性鉄磁性体(サーママックス)は加 熱・冷却によって凝集・拡散が可逆性に変化する鉄磁性体であり、これを用いてMRIによるラッ トのセンチネルリンパ節の撮像が可能であった。凝集温度の設定によりセンチネルリンパ節を標 的とすることが可能と考えられた。 Notes 研究種目 : 若手研究(B) 研究期間 : 2008～2009 課題番号 : 20790938 研究分野 : 医歯薬学 科研費の分科・細目 : 外科系臨床医学・外科学一般 Genre Research Paper
URL http://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/detail.php?koara_id=KAKEN_20790938seika
様式 C-
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科学研究費補助金研究成果報告書
平成22 年 6 月 16 日現在 研究成果の概要（和文）： MRI によるセンチネルリンパ節の同定は、空間分解能が高く、放射性物質が不要であること など、RI 法や色素法に比してさまざまな長所が期待される。温度感受性鉄磁性体（サーママッ クス）は加熱・冷却によって凝集・拡散が可逆性に変化する鉄磁性体であり、これを用いて MRI によるラットのセンチネルリンパ節の撮像が可能であった。凝集温度の設定によりセンチ ネルリンパ節を標的とすることが可能と考えられた。 研究成果の概要（英文）：Newly developed thermo-responsive magnetic nanoparticles could be targeted to the sentinel lymph node by adjusting the temperature at which they aggregate, and that they could be used as a contrast agent for the sentinel lymph node mapping by magnet resonance imaging.
交付決定額 （金額単位：円） 直接経費 間接経費 合 計 2008 年度 2,700,000 810,000 3,510,000 2009 年度 600,000 180,000 780,000 年度 年度 年度 総 計 3,300,000 990,000 4,290,000 研究分野：医歯薬学 科研費の分科・細目：外科系臨床医学・外科学一般 キーワード：癌・低侵襲治療・ナノ磁性体 １．研究開始当初の背景 近年人口の高齢化が進み、高リスク合併症 さらには進行癌のため手術不適応となる症 例の増加が予想される。 ２．研究の目的 現時点では消化器癌に対しては侵襲の大 きい外科治療が主体である。また進行癌症例 研究種目：若手研究（B） 研究期間：2008∼2009 課題番号：２０７９０９３８ 研究課題名（和文） 温度感受性ナノ磁性体を用いたセンチネルリンパ節の診断と温熱療法 の開発
研究課題名（英文） Detection of sentinel lymph nodes by magnet resonance lymphography and hyperthermia therapy using thermo-responsive magnetic nanoparticles 研究代表者
平岩 訓彦（HIRAIWA KUNIHIKO） 慶應義塾大学・医学部・助教 研究者番号：１０３３８０４８
に対する抗癌剤投与は血管内投与が主体で あり、癌の転移で多く見られるリンパ行性を ターゲットとした抗癌剤は存在しない。低侵 襲で、リンパ節転移を制御する治療の開発が 必要である。 手術不適応となる症例に対して、生体にほ とんど侵襲を与えずに癌を診断・治療する方 法を開発することが本研究の目的である。 ３．研究の方法 センチネルリンパ節理論とは、腫瘍から直 接のリンパ流を受けるリンパ節をセンチネ ルリンパ節と定義し、ここに最初のリンパ節 転移が生じ、このセンチネルリンパ節に転移 が認められなければリンパ節転移は陰性で あると診断するものである。 近年、消化器癌に対してもその妥当性が検 証され、将来的にはセンチネルリンパ節転移 陰性例において広範囲リンパ節郭清の省略、 切除範囲縮小といった低侵襲治療導入の可 能性が示唆される。 しかし、特に食道癌ではセンチネルリンパ 節同定に至るまでの開胸操作そのものが過 大な侵襲となり、さらにセンチネルリンパ節 存在部位が頚部から腹部までと多種多様で 解剖学的位置関係からは予測困難であるこ とから、現行の術中迅速病理や RT-PCR によ るセンチネルリンパ節転移診断が外科的侵 襲軽減をもたらすとは限らない。特に腫瘍原 発巣が内視鏡下粘膜切除術（EMR）可能な大 きさであっても深達度が粘膜下層以深にま で及ぶ場合、そのリンパ節転移頻度が高率と なることから EMR は相対的適応となり外科的 切除即ち広範囲リンパ節郭清が標準的治療 となっているのが現状である。 そこでセンチネルリンパ節を標的とした 他の治療法を検討し、現在センチネルリンパ 節同定に使用している tracer に着目した。 最近の本邦の報告によるとセンチネルリ ンパ節への移行性、停滞性の面から tracer の粒子径は約 50 nm が最適であり、今回これ とほぼ同径（約 70 nm）のナノ磁性体「サー ママックス」に着目した。本磁性体は熱応答 性を有し、ある設定された温度以上に加熱す ると凝集するとともに、磁気回収が容易とな る。 MRI によるセンチネルリンパ節の同定は、 空間分解能が高く、放射性物質が不要である ことなど、RI 法や色素法に比してさまざまな 長所が期待される。 サーママックスをラット胸壁および腸間 膜に投与し、センチネルリンパ節への移行・ 集積が認められることを確認するとともに、 MRI を撮像する。 凝集した鉄磁性体は磁気応答性が良好で あり、外部からの交流磁場による誘電加温が 可能であることを確認する。 ４．研究成果 サーママックス（42℃凝集型）をラット胸 壁に投与し、腋窩センチネルリンパ節の造影 効果が MRI にて確認された。 胸壁・腸間膜への投与では、投与直後から 7 日後まで経時的観察を行ったが、低温凝集 タイプ（36 度で凝集）のサーママックスは投 与局所で体温によって凝集するためにリン パ管に流入せず、センチネルリンパ節へは移 行しなかった。
42℃凝集型サーママックスではセンチネ ルリンパ節へのサーママックスの移行が鉄 染色にて確認できた。24 時間後にてもサーマ マックスの停滞が確認できた。投与局所で凝 集しないサーママックスは、センチネルリン パ節への移行に適した径を有しているもの と考えられた。 さらに、55℃凝集型サーママックスを投与 したところ、センチネルリンパ節のみならず 二次リンパ節での磁性体の集積が認められ た。 したがって、凝集温度を調整することによ って磁性体の集積部位を調整することが可 能であると考えられた。 凝集した鉄磁性体は磁気応答性が良好で あり、外部からの交流磁場による誘電加温が 容易であることが期待できる。現時点で使用 されている抗腫瘍薬に、リンパ指向性を有し たものが存在しないことから、上述のごとく センチネルリンパ節へ移行・凝集したサーマ マックスが、センチネルリンパ節での転移を ターゲットとした次世代 DDS (drug delivery system)を担うものと考える。低温凝集タイ プは局所（腫瘍内）に停滞し、これに交流磁 場をかけることで局所の温熱療法が期待さ れる。高温凝集タイプはセンチネルリンパ節 へと移行するので、MRI を撮像することでリ ンパ節転移の診断を行う。さらに交流磁場を かけることで、センチネルリンパ節での温熱 療法が期待される。 しかし、今回の実験では外部からの交流磁 場による誘電加温は認められず、サーママッ クスの診断薬としての有効性は示されたが、 治療薬としての有効性は確認できなかった。
５．主な発表論文等
（研究代表者、研究分担者及び連携研究者に は下線）
〔雑誌論文〕（計 0 件） 〔学会発表〕（計 1 件） ① AACR 2008 annual meeting 2008 年 4 月 14 日
Detection of mesenteric sentinel lymph nodes by magnet resonance lymphography using thermo-resoponsive magnetic nanoparticles in rats
Kunihiko Hiraiwa, Masakazu Ueda, Koichi Aiura, Hiroya Takeuchi, Koichi Suda, Takashi Ando, Tomoyuki Irino, Takahisa Yoshikawa, Masaki Kitajima, Yuko Kitagawa. 〔図書〕（計0 件） 〔産業財産権〕 ○出願状況（計 0 件） ○取得状況（計 0 件） ６．研究組織 (1)研究代表者 平岩 訓彦（HIRAIWA KUNIHIKO） 慶應義塾大学・医学部・助教 研究者番号：１０３３８０４８ (2)研究分担者 なし (3)連携研究者 なし
