創薬化学Ⅰ 第1回
創薬化学Ⅰ‐第1回
本 • 本日のメニュー • シラバスシラバス • 学習教材 • 化学と仲良くなるために あなたならどうする? あなたならどうする 1シラバスと教材
シラバスと教材
バ • シラバス 10.カルボン酸→12.アミン→11.α位の反応 全15回、講義と演習、ひょっとするとSGD? 中間テストなし 中間テストなし 期末テスト95%、演習や課題など5% 自己学習教材 • 自己学習教材 http://www1.jiu.ac.jp/~naka/S1‐2011/shakyo.pdf 2目的(ビジョン)と目標
目的(ビジョン)と目標
的 ビジ おぼ げなも 構わな • 目的(ビジョン)・・・おぼろげなもので構わない • 目標・・・具体的なゴール目標 具体的なゴ ル(行動)(行動) • 例えば・・・ 患者さんから信頼される薬剤師になるために 患者さんから信頼される薬剤師になるために 鎮痛薬の特徴を説明できるようになる！ • あなたが化学を学ぶのはなぜですか? 3(有機)化学は薬学をつなぐ
(有機)化学は薬学をつなぐ
なぜ が 重 なる • なぜDNAが二重らせんになる? • タンパク質の二次構造はどうしてできるタンパク質の二次構造はどうしてできる?? • クスリは受容体にどのように結合する? 水素結合 ・・・水素結合 • なぜアミド型局所麻酔薬は作用時間が長い?なぜアミド型局所麻酔薬は作用時間が長 • 古い油脂はなぜ酸価が高い? 脂肪酸合成やβ酸化はなぜ炭素 個ず • 脂肪酸合成やβ酸化はなぜ炭素2個ずつ? ・・・有機化学反応(創薬化学Ⅰで学ぶ)( ) 4(有機)化学は薬学をつなぐ
(有機)化学は薬学をつなぐ
5化学と仲良くなるために
化学と仲良くなるために
「あ 仲良くな た な た き • 「あの人と仲良くなりたいな・・・」と思ったとき あなたならどうします? • 「あの人と仲良くなって下さい」と言われたとき あなたならどうします? あなたならどうします? 6その1：名前を知る
その1：名前を知る
名 式な名前 • IUPAC名(正式な名前?) • 慣用名慣用名(ニックネ ム?)(ニックネーム?)構造式⇔化合物名
構造式⇔化合物名
命名 う • 命名してみようIUPAC名
IUPAC名
炭素数 官能基名 換基名 • 炭素数＋官能基名(＋置換基名) ① 主官能基を見分ける ① 主官能基を見分ける ② 主官能基を含み最も長い炭素数を数える ③ 置換基を見分ける ④ できるだけ小さくなるように番号を付ける ④ できるだけ小さくなるように番号を付ける 9慣用名
慣用名
• エチレン ethylene• tert‐ブチルアルコール tert‐butyl alcoholtert ブチルアルコ ル tert butyl alcohol
• p‐クレゾール p‐cresol • ホルムアルデヒド formaldehyde • アセトアルデヒドアセトアルデヒド acetaldehydeacetaldehyde • ベンズアルデヒド benzaldehyde • アセトン acetone 10
その2：性質・性格を知る
その2：性質・性格を知る
ど な 応がお る • どんな反応がおこるか? • 何性か何性か?? 酸性、中性、塩基性 11どこで反応がおきる?
どこで反応がおきる?
応 • 反応とは 結合が切れたり、結合ができたりすること！ • どんな反応がおこる? 12反応のおこりやすいところ
反応のおこりやすいところ
結合 れ す • 結合の切れやすいところ 電気陰性度の偏り、σ結合とπ結合気 • プラスとマイナスの間 プラスイオン マイナスイオン π結合 プラスイオン、マイナスイオン、π結合、 δ＋、δ－ 13どこで結合が切れやすいか?
どこで結合が切れやすいか?
どの結合が最も切れやすい? • どの結合が最も切れやすい? • どこがδ＋or δ－ 14官能基
官能基
水 溶 た き 水に溶かしたとき • カルボン酸・・・酸性カルボン酸 酸性 • 炭酸・・・酸性 • フェノール・・・酸性 • アルコール 水・・・中性アルコ ル、水 中性 • アルデヒド、ケトン・・・中性 • アミン・・・塩基性相対的な性質
相対的な性質
塩 水素 水を ぜる • 塩化水素と水を混ぜると・・・ • 水と臭化メチルマグネシウムを混ぜると・・・ • 相手によって酸にも塩基にもなる！ • 相手によって酸にも塩基にもなる！まとめ
まとめ
学 仲良くなるた • 化学と仲良くなるために・・・ • 名前を知りましょう！名前を知りましょう！ • 性格を知りましょう！ • 相手により性格が変わることを知りましょう！ 17創薬化学Ⅰ 第2回
創薬化学Ⅰ‐第2回
本 本日のメニュー • 先週の復習先週の復習 化学と仲良くなるために・・・ カルボン酸とその誘導体（ ） • カルボン酸とその誘導体（p.308‐p.312） 命名法 18IUPAC名
IUPAC名
炭素数 官能基名 換基名 • 炭素数＋官能基名(＋置換基名) ① 主官能基を見分ける ① 主官能基を見分ける ② 主官能基を含み最も長い炭素数を数える ③ 置換基を見分ける ④ できるだけ小さくなるように番号を付ける ④ できるだけ小さくなるように番号を付ける 19構造式⇔化合物名
構造式⇔化合物名
命名 う • 命名してみよう 20宿題の答え合わせ
宿題の答え合わせ
• 電気陰性度の差が大きい結合は切れやすい • 電気陰性度の大きい方がδ－ 単結合よりも多重結合 • 単結合よりも多重結合 21カルボン酸とその誘導体
カルボン酸とその誘導体
ボ 酸 • カルボン酸 酸性！ • カルボン酸誘導体 ・・・カルボン酸から創られるもの ・・・カルボン酸から創られるもの 中性！ 22身の回りのカルボン酸たち
身の回りのカルボン酸たち
O O O O R NH2 OH H3C O CH3 O CH3 CH3 H3C OH O 酢酸 アミノ酸 酢酸イソブチル ケイヒ酸エチル (シナモンのにおい) COOH HO COOH HO COOH H3C O アミノ酸 (バナナのにおい) (シナモンのにおい) COOH HO COOH H3C OH クエン酸 酒石酸 (ワインにはいっている) 吉草酸 (足のにおい) COOH CH3 O CH3 OH O COX PGE2 3 HO OH NSAIDs 非ステロイド抗炎症薬 O CH3 O O OH O キ COOH CH3 アスピリン ロキソニン アラキドン酸脂肪
脂肪
グ グ ド • トリアシルグリセロール（トリグリセリド、TG） 脂肪酸とグリセリンのトリエステル O O O CH3 パルミチン酸 O O O CH3 CH3 パルミトレイン酸 オレイン酸 • 古い油脂は酸価（酸性）が高い！ 水と反応し 脂肪酸とグリセリンに分解する 水と反応し、脂肪酸とグリセリンに分解する • 詳しくは次回以降！仲良くなる第一歩・・・命名法1
仲良くなる第
歩・・・命名法1
ボ 酸
カルボン酸（carboxylic acid）
• 鎖状カルボン酸 アルカン名＋oic acid鎖状カルボン酸 アルカン名＋oic acid • 2個ある場合 アルカン名＋dioic acid • 環に直結したカルボン酸 環の名前＋carboxylic acid 環の名前 y 25
仲良くなる第一歩・・・命名法2
仲良くなる第
歩・・・命名法2
ボ 酸塩 物 カルボン酸塩化物（acyl chloride） • 鎖状カルボン酸塩化物鎖状カルボン酸塩化物 アルカン名＋oyl chloride 環に直結したカルボン酸塩化物 • 環に直結したカルボン酸塩化物 環の名前＋carbonyl chloride 26仲良くなる第一歩・・・命名法3
仲良くなる第
歩・・・命名法3
ボ 酸無水物 カルボン酸無水物（anhydride） • 対称な鎖状カルボン酸無水物対称な鎖状カルボン酸無水物 アルカン名＋oic anhydride 対称な環に直結したカルボン酸無水物 • 対称な環に直結したカルボン酸無水物 環の名前＋carboxylic anhydride 27仲良くなる第一歩・・・命名法4
仲良くなる第
歩・・・命名法4
エステル（ester） • 鎖状エステル鎖状エステル 酸素置換基名 アルカン名＋oate 環に直結した ステル • 環に直結したエステル 酸素置換基名 環の名前＋carboxylate 28仲良くなる第一歩・・・命名法5
仲良くなる第
歩・・・命名法5
ド アミド（amide） • 鎖状アミド アルカン名＋amide鎖状アミド アルカン名＋amide • 環に直結したアミド 環の名前＋ b d 環の名前＋carboxamide • 窒素に置換基があるアミド窒素に置換基があるアミド N‐置換基名 アミドの名前 29仲良くなる第一歩・・・命名法6
仲良くなる第
歩・・・命名法6
ニトリル（nitrile） • 鎖状ニトリル アルカン名＋nitrile鎖状ニトリル アルカン名＋nitrile • 環に直結したニトリル 環の名前＋ b l 環の名前＋carbonitrile 30もっと仲良くなるために・・・
もっと仲良くなるために・・・
慣 名 慣用名（p.309）• 酢酸（酢酸（acetic acid）：acetacetic acid）：acetyl clorideyl cloride,
acetic anhydride, ethylacetate, acetamide
ギ酸（f d） • ギ酸（formic acid） • 安息香酸（benzoic acid）安息香酸（ ） • コハク酸（succinic acid） 酸（ ） • マロン酸（malonic acid） • シュウ酸（oxalic acid）シュウ酸（oxalic acid）
まとめ
まとめ
ど が変 する を意識 う • どこが変化するかを意識しよう • 命名も反応も同じ命名も反応も同じ • 類似と相違が大事 • マクマリー p.312 問題10・1, 10・3を解き方を ながら解 よう 示しながら解いてみよう！創薬化学Ⅰ 第3回
創薬化学Ⅰ‐第3回
本 本日のメニュー • カルボン酸の構造カルボン酸の構造 カルボニル基＋水酸基 カルボン酸の性質 • カルボン酸の性質 水素結合 求核アシル置換反応 酸性 酸性 • カルボン酸の酸性に影響を与えるもの 33カルボン酸の構造
カルボン酸の構造
ボキ 基 • カルボキシ基 • カルボニル基と水酸基が直結しているカルボニル基と水酸基が直結している • 電荷の偏りはどうなっているか？ • 電気陰性度に注目 34カルボン酸誘導体の構造
カルボン酸誘導体の構造
ボ 基 • カルボニル基＋ヘテロ原子 • どこで切れやすいか？どこで切れやすいか？ 35カルボン酸の性質(p 312～)
カルボン酸の性質(p.312～)
① 水素結合をする ① 水素結合をする(p.313) 沸点が高くなる 水に溶けやすくなる ② 求核試薬で置換される ② 求核試薬で置換される ⇒求核アシル置換反応(p.318, 次回以降) ③ 酸性である(p.314) 36水素結合をする！
水素結合をする！
酸素 結合 た水素がある 水素供与体 • 酸素に結合した水素がある・・・水素供与体 • 酸素（非共有電子対）がある・・・水素受容体酸素（非共有電子対）がある 水素受容体 • 沸点が高くなる(p.313) 二量体になる O H O 水素結合 二量化する！ ⇒二量体になる ⇒本来の分子量より重くなる O H H3C O H O O CH3 水素結合 • 水に溶けやすい ⇒水と水素結合する 水素結合 ⇒水と水素結合する 37アミドも水素結合をする
アミドも水素結合をする
第 級 ド 第 級 ド 水素結合をする • 第1級アミド、第2級アミドは水素結合をする • αヘリックス、βシートに重要(p.513, p.514) 38カルボン酸は酸性！
カルボン酸は酸性！
を る物質 を酸 う • H+を出せる物質のことを酸という （ブレンステッド‐ローリーの定義） • アルカリと反応して、H2Oと塩が生成する • 塩化水素、硫酸、硝酸(鉱酸)より弱い酸 炭酸 より強 酸 • 炭酸、フェノールより強い酸 • 幅広い酸性度(p.314, 表10・2)幅広い酸性度(p.314, 表10 2)アルコールとカルボン酸
アルコールとカルボン酸
なぜ 酸性が強 なぜアルコールより酸性が強いのか？ • そのその1：O H結合の切れやすさ1：O‐H結合の切れやすさアルコールとカルボン酸
アルコールとカルボン酸
なぜ 酸性が強 • なぜアルコールより酸性が強いのか？ その2：共役塩基(H( +を除いた部分)の安定性) カ ボ 酸は共役塩基が共鳴 きる • カルボン酸は共役塩基が共鳴できる ⇒安定！ 41共役塩基が安定だとなぜ酸性？
共役塩基が安定だとなぜ酸性？
役塩基が安定 たくさ • 共役塩基が安定＝たくさん！ • 共役塩基がたくさん＝H共役塩基がたくさん H がたくさん！+がたくさん！ • H+がたくさん＝酸性が強い！ 42いろいろな酸の強さ(p 314)
いろいろな酸の強さ(p.314)
表10 2は覚えましょう！ • 表10・2は覚えましょう！ • p.20表1・4、p.244表8・1も覚えましょう！p p 43酸性度に影響する要因
酸性度に影響する要因
脂肪族 ボ 酸 場合 脂肪族カルボン酸の場合 • 電子を引きつける原子、置換基が結合する電子を引きつける原子、置換基が結合する ⇒酸が強くなる 電子を与える原子 置換基が結合する • 電子を与える原子、置換基が結合する ⇒酸が弱くなる • 効果はカルボキシ基に近いほど強い 44脂肪族カルボン酸の例
脂肪族カルボン酸の例
有機 学概説 • マクマリー有機化学概説 p.314 • ウォーレン有機化学 上ウォ レン有機化学 上 p.196p 196 45酸性度に影響する要因
酸性度に影響する要因
芳香族 ボ 酸 場合 芳香族カルボン酸の場合 • 電子を引きつける原子、置換基が結合する電子を引きつける原子、置換基が結合する ⇒酸が強くなる 電子を与える原子 置換基が結合する • 電子を与える原子、置換基が結合する ⇒酸が弱くなる 46芳香族カルボン酸の例
芳香族カルボン酸の例
• http://www2.lsdiv.harvard.edu/labs/evans/pd f/evans_pKa_table.pdf/ _p _ p 参考 • 芳香族化合物の求電子置換反応の反応性と 比較しよう( 155 156) 比較しよう(p.155, 156)まとめ
まとめ
水素結合をする • 水素結合をする • カルボン酸は酸性カルボン酸は酸性 • 電子求引基、電気陰性度の大きい原子に置 換すると酸性は強くなる 換すると酸性は強くなる創薬化学Ⅰ 第4回
創薬化学Ⅰ‐第4回
本 本日のメニュー • カルボン酸の合成法カルボン酸の合成法 多くは既に習っていた！ カルボン酸の反応① • カルボン酸の反応① 酸としての反応 • カルボン酸の反応② 求核アシル置換反応 求核アシル置換反応 置換反応が元になっている！ 49酸化と還元
酸化と還元
有機 合物 お • 有機化合物において・・・ • 酸化(oxidation)とは酸化(oxidation)とは 「O(酸素)が増える」または「H2(水素)が減る」 還元( d )とは • 還元(reduction)とは 「O(酸素)が減る」または「H2(水素)が増える」 雑)酸化酵素 オキシダ ゼ( id ) 雑)酸化酵素：オキシダーゼ(oxidase) 還元酵素：レダクターゼ(reductase) 50有機化学Ⅰの復習
有機化学Ⅰの復習
• アルコール、アルデヒド、ケトン、カルボン酸 の関係をまとめると・・・ • 第1級アルコール アルデヒド アルデヒド カルボン酸 • 第2級アルコール ケトン ケトン • 第3級アルコール 51カルボン酸
カルボン酸
ボ 酸 個 酸素 結合 • カルボン酸は2個の酸素と結合 • アルデヒド、アルコールはアルデヒド、アルコ ルは1個の酸素と結合1個の酸素と結合 実際には・・・ • カルボン酸は3個、アルデヒドは2個、アル コールは1個の酸素と結合しているルは 個の酸素と結合して る 52カルボン酸は酸化度が高い！
カルボン酸は酸化度が高い！
合成法① • 合成法① 酸化度の低いものを酸化するとできる！ ≒還元では出来ない • 合成法② • 合成法② 同じ酸化度のものから合成する！ ≒カ ボ 酸誘導体から合成する ≒カルボン酸誘導体から合成する • 合成法③合成法③ より酸化度の高いものから合成する 53酸化して合成する
酸化して合成する
芳香族 酸 • アルカン(芳香族)の酸化(p.160, p.316) • アルケンの酸化(アルケンの酸化(p 115p.115)) • アルコールの酸化(p.251, p.316) • アルデヒドの酸化(p.277, p.317) • 過去に勉強済み！ 復習 おきま う 復習しておきましょう 54カルボン酸誘導体から合成する
カルボン酸誘導体から合成する
ボ 酸誘導体 加水分解 • カルボン酸誘導体の加水分解(p.330) 加水分解) H) 22Oを加え二つ以上に分かれる • ニトリルは2段階の反応(p.317, p.337)トリルは 段階の反応(p , p ) H2Oの付加によるアミドの生成&加水分解酸化度の高いものから合成する
酸化度の高いものから合成する
は 個の酸素と結合 • CO2は4個の酸素と結合 • 二酸化炭素とGrignard試薬の反応(p.317)g (p ) 3 3 3 3 参考)ケトンとGrignard試薬の付加反応(p 292) 3 3 参考)ケトンとGrignard試薬の付加反応(p.292)カルボン酸の反応：その①
カルボン酸の反応：その①
試薬が塩基性 場合 酸 働く 試薬が塩基性の場合・・・酸として働く • NaOH, NHNaOH, NH33(p.314, p.324)(p.314, p.324) • Grignard試薬(CH3MgBr):求核性＆塩基性 3 3 3 3 57 3 3カルボン酸の塩は求核性！
カルボン酸の塩は求核性！
＋ 求核性を持 • RCOO－Na＋は求核性を持つ ハロゲン化アルキルと反応し、エステルが生ゲン化ア キ 反応 、 テ 成する。(p.324) 3 3 3 3 問)この反応は何反応？ 58カルボン酸の反応：その②
カルボン酸の反応：その②
試薬が中性 酸性 場合 • 試薬が中性～酸性の場合・・・ 求核試薬と置換する((求核アシル置換反応)) • アルコール+酸(Fischerエステル合成, p.324) • SOCl2(p.323) 3 3 2 59 3 3切れやすい結合＆δ
＋とδ
－切れやすい結合＆δ
＋とδ
中性 酸性 れ す 結合 • 中性～酸性で切れやすい結合は・・・ カルボニル基の炭素と水酸基の酸素 なぜ 中性 酸性 は酸と 働かな • なぜ、中性～酸性では酸として働かない？ 60反応機構を考える(p 318)
反応機構を考える(p.318)
ボ 酸類 応 求核 換 応 • カルボン酸類の反応は求核アシル置換反応 • 求核アシル置換反応は付加反応＋脱離反応求核アシル置換反応は付加反応＋脱離反応 H3C C Cl O H3C C Cl O H CC OCH O CH3O Cl 脱離反応 • カルボニル炭素の混成に注目！ H3C Cl OCH 3 H3C OCH3 四面体中間体 付加反応 脱離反応 カルボニル炭素の混成に注目！ • アルデヒド・ケトンと比べよう！ 付加反応 中和反応 61 付加反応 中和反応カルボン酸の還元は2段階
カルボン酸の還元は2段階
ボ 酸 る還 • カルボン酸のLiAlH4による還元(p.322) • 求核アシル置換反応＋求核付加反応求核アシル置換反応＋求核付加反応 カルボン酸→アルデヒド→第1級アルコール 62まとめ
まとめ
ボ 酸 酸 働く • カルボン酸は酸として働く • カルボン酸は求核アシル置換反応がおこるカルボン酸は求核アシル置換反応がおこる • カルボン酸の還元は置換反応＋付加反応創薬化学Ⅰ 第5回
創薬化学Ⅰ‐第5回
本 本日のメニュー • カルボン酸誘導体と水の反応カルボン酸誘導体と水の反応(加水分解)(加水分解) 酸塩化物、酸無水物、エステル、アミド 反応のおこり易さ 反応のおこり易さ 基本は求核アシル置換反応 • カルボン酸誘導体とアルコールの反応 • カルボン酸誘導体とアミンの反応 • カルボン酸誘導体とアミンの反応 • カルボン酸誘導体とLiAlH4の反応カルボン酸誘導体
カルボン酸誘導体
ボ 酸誘導体 何性 • カルボン酸誘導体は何性？ ほぼ中性 • カルボン酸と塩基性試薬の場合・・・ カルボン酸は酸性だから中和反応がおこる！ カルボン酸は酸性だから中和反応がおこる！ • カルボン酸と中性～酸性試薬の場合・・・ 求核アシル置換反応がおこる！ • 中性のカルボン酸誘導体はどんな反応？ • 中性のカルボン酸誘導体はどんな反応？ 65とにかく求核アシル置換反応
とにかく求核アシル置換反応
• カルボン酸誘導体は試薬が塩基性でも中性 でも酸性でも求核アシル置換反応がおこる • 求核アシル置換反応がおきた後で付加反応 がおこることもある がおこることもある。 エステル・アミドの還元 テ と 試薬の反応 来週 エステルとGrignard試薬の反応(来週) 66カルボン酸誘導体の加水分解
カルボン酸誘導体の加水分解
典 的な求核 換 応 • 典型的な求核アシル置換反応 塩基性、中性、酸性どの水溶液でも進行！ • 例えば酸塩化物の場合(p.326) 3 他 誘導体は 参照 3 3 3 3 • 他の誘導体はp.328, p.330, p334参照 • どの条件がもっとも速く進む？どの条件がもっとも速く進む？ 67求核性が高い方が速く進む
求核性が高い方が速く進む
負電荷が求核性を持 • OH－は負電荷が求核性を持つ！ • HH22Oは非共有電子対が求核性をもつ！Oは非共有電子対が求核性をもつ！ • 求核性≒塩基性だから・・・塩基性が速い！ 3 OH H 68 3 3 H 中性 2 3 3同じ反応でも速さは違う(p 319)
同じ反応でも速さは違う(p.319)
酸塩 物 酸無水物 ド • 酸塩化物、酸無水物、エステル、アミド 構造が異なる。反応のおこりやすさは？ • 脱離基比較：Cl－, R’COO－, R’O－, R’R’’N－ 脱離基 共役酸 酸性 順 • 脱離基の共役酸の酸性の順 SNN2反応の脱離基と同じ考え方(p.219)(p ) 69反応性＝エネルギー(？)
反応性＝エネルギー(？)
基本的 応は ネ ギ 高 方から • 基本的に・・・反応はエネルギーの高い方から 低い方へ進行する • 反応性が高い ＝エネルギーが高い エ ネ 高 ≒不安定 • エネルギーが高いと小さい ネ ル ギ ｜ エネルギ が高いと小さい 活性化エネルギーで十分 エネルギ が低いと大きい 反応座標 • エネルギーが低いと大きい 活性化エネルギーが必要 70生理化学：ATPとアセチルCoA
生理化学：ATPとアセチルCoA
デ 酸 • ATP：アデノシン三リン酸(p.564) 高エネルギーリン酸結合二つ リン酸無水物とエステル • アセチルCoA(p.565)：酢酸のチオエステル 反応性高い・・・OHよりSHの方が酸性！相互変換(p 319)
相互変換(p.319)
• 一般に、エネルギーの高い方から低い方へ 反応は進行する。だから・・・ • 反応性の高いものから低いものは合成できる 酸塩化物 酸塩化物 酸無水物 エステル アミドカルボン酸誘導体とカルボン酸塩
カルボン酸誘導体とカルボン酸塩
酸塩 物 酸無水物 • 酸塩化物は酸無水物に！(p.327) O O O O O O H C O O Cl C CH3 O + Na H C O O C O Cl CH3 H C O C CH3 Na Cl + + • 他の酸無水物の作り方・・・加熱脱水 73カルボン酸誘導体とアルコール
カルボン酸誘導体とアルコール
酸塩 物 酸無水物 • 酸塩化物(p.326)、酸無水物(p.328)はアル コールと反応してエステルに！ • 副生する酸を取り除くために塩基を併用 ステルは違う ステルに！( ステル交換) • エステルは違うエステルに！(エステル交換) 74カルボン酸誘導体とアミン
カルボン酸誘導体とアミン
酸塩 物 酸無水物 • 酸塩化物(p.326)、酸無水物(p.328) 、エステ ルはアミンと反応してアミドに！ • 副生する酸を取り除くために塩基を併用 HCl 75複数の求核剤がある場合(p 328)
複数の求核剤がある場合(p.328)
求核性を持 官能基が複数ある き • 求核性を持つ官能基が複数あるとき・・・ • 求核性の強い官能基から反応する求核性の強い官能基から反応する • 求核性の強い≒塩基性の強い 76カルボン酸誘導体とLiAlH
カルボン酸誘導体とLiAlH
4 • エステルとLiAlH4でアルコール(p.331) エステル→アルデヒド→アルコール • 求核アシル置換反応＋求核付加反応 C O O H3C CH3 C H O H3C HO CH3 LiAlH4 + OH LiAlH4 C H OH H3C HO CH3 H + 77カルボン酸誘導体とLiAlH
カルボン酸誘導体とLiAlH
4 ド • アミドとLiAlH4でアミン(p.334) アミド→イミン(イミニウムイオン)→アミン( ) • (準)求核アシル置換反応＋求核付加反応 O H C NH2 O LiAlH4 C NH H + Al(OH)3 C NH2 OAlH3 H LiAlH4 2 H C NH2 H H C NH2 OH H 78 Hまとめ
まとめ
• 酸塩化物、酸無水物、エステル、アミドの反応 は求核アシル置換反応 • 反応性は以下の順番 酸塩化物＞酸無水物＞エステル＞アミド 酸塩化物＞酸無水物＞エステル＞アミド • LiAlH4によるエステルの還元は第1級アルコー ル、アミドの還元はアミンが生成する創薬化学Ⅰ 第6回
創薬化学Ⅰ‐第6回
本 本日のメニュー • 先週の残り・・・カルボン酸誘導体と先週の残り カルボン酸誘導体とLiAlHLiAlH44 • エステルとGrignard試薬の反応 • ニトリルの反応 加水分解・・・求核付加＋求核アシル置換 加水分解 求核付加 求核アシル置換 LiAlH4との反応・・・付加反応×2 Grignard試薬との反応・・・付加反応 Grignard試薬との反応 付加反応 • エステルの加水分解（補足）カルボン酸誘導体とLiAlH
カルボン酸誘導体とLiAlH
4 • エステルとLiAlH4でアルコール(p.331) エステル→アルデヒド→アルコール • 求核アシル置換反応＋求核付加反応 81カルボン酸誘導体とLiAlH
カルボン酸誘導体とLiAlH
4 ド • アミドとLiAlH4でアミン(p.334) アミド→イミン(イミニウムイオン)→アミン( ) • (準)求核アシル置換反応＋求核付加反応 82エステルとGrignard試薬(p 332)
エステルとGrignard試薬(p.332)
試薬 第 級 • エステルとGrignard試薬で第3級アルコール エステル→ケトン→第3級アルコール • 求核アシル置換反応＋求核付加反応 83ニトリルの合成
ニトリルの合成
求核 加 応 る方法 • 求核付加反応による方法 • 求核置換反応による方法求核置換反応による方法(p.214, 335)(p 214 335) • 第1級アミドの脱水による方法 84ニトリルの加水分解
ニトリルの加水分解
を加水分解する ボ 酸 • ニトリルを加水分解するとカルボン酸(p.336) ニトリル→アミド→カルボン酸 • 求核付加反応＋求核アシル置換反応 2 85 3 2 異性化ニトリルとLiAlH
ニトリルとLiAlH
4 第 級 • ニトリルとLiAlH4で第1級アミン(p.337) ニトリル→イミンアニオン→第1級アミン • 求核付加反応×2 2 2 86 3 4ニトリルとGrignard試薬
ニトリルとGrignard試薬
試薬 • ニトリルとGrignard試薬でケトン(p.337) • 求核付加反応＋イミンの加水分解求核付加反応＋イミンの加水分解 3 3 3 3 3 3 3 + 3 3 + 3 3エステルの加水分解【酸性】
エステルの加水分解【酸性】
• 酸性条件では可逆的である。酸性条件では可逆的である。 pKa 15.74 pKa 15.54 求核試薬と反応 求核試薬と反応 • 平衡を右に傾けるには？ 求核試薬と反応 求核試薬と反応 エ • H2Oを増やす！ • アルコールを増やすと・・・ エ ネ ル ギ アルコ ルを増やすと • 反応は左へ進む！ ギ ｜ • フィッシャーエステル合成 反応座標エステルの加水分解【塩基性】
エステルの加水分解【塩基性】
塩基性条件 逆的 ある • 塩基性条件では不可逆的である。 求核試薬と反応 酸として働く 3 エ ネ ル ル ギ ｜ 89 反応座標まとめ
まとめ
第 級 • エステルとLiAlH4で第1級アルコール • アミドとLiAlHアミドとLiAlH44でアミンでアミン • ニトリルとLiAlH4で第1級アミン • エステルとGrignard試薬で第3級アルコール • ニトリルとGrignard試薬でケトンニトリルとGrignard試薬でケトン • エステル加水分解は条件で異なる 90まとめ カルボン酸とその誘導体
まとめ‐カルボン酸とその誘導体
ボ 酸 酸性 れ 外 中性 • カルボン酸は酸性、それ以外は中性 • カルボン酸に限らず、カルボン酸に限らず、電子求引基or電気陰性電子求引基or電気陰性 度の大きい原子が置換すると酸性up↑ カルボン酸は塩基性条件では酸として働く • カルボン酸は塩基性条件では酸として働く • カルボン酸&誘導体はカルボン酸 誘導体は求核アシル置換反応求核アシル置換反応 • LiAlH4, Grignard試薬は2度反応する 命名法は語尾 注意 • 命名法は語尾に注意！ • 慣用名も大事です慣用名も大事です 91創薬化学Ⅰ 第7回
創薬化学Ⅰ‐第7回
本 本日のメニュー • 今日からアミン今日からアミン • 仲良くなるために・・・ • 名前を知ろう！ • 性質を知ろう！性質を知ろう！ 92アミンとは？
アミンとは？
水素が炭素 換 • アンモニア(NH3)の水素が炭素に置換 H N H H C N H H C N CH H C N CH H N H H H3C N H H H3C N H CH3 H3C N CH3 CH3 N H HH N H3C HH N H3C HCH3 N H3C CH3 CH3 • 環状になっているものもある H H H CH3 93アンモニウム
アンモニウム
窒素 本ま 結合をも る • 窒素は4本まで結合をもてる 結合が4本になった場合にはアミンではなく アンモニウムという！ • 窒素はプラスイオンとして存在する • 窒素はプラスイオンとして存在する 参考） プラスイオンは ニウムイオンという！ 参考） プラスイオンは～ニウムイオンという！ オキソニウム(H3O+)、ニトロニウム(NO 2+)など ( 3 ) ( 2 ) 94アミン・アンモニウムを探そう！
アミン・アンモニウムを探そう！
O OH H OH H3C O NH2 H N HO HO Me Me O O N Me Me Me N NH2 HO NH2 N アミノ酸 アドレナリン アセチルコリン N H NH N N Me ニコチン ヒスタミン セロトニン (5-HT) HO NH2 N O CH3 H H O HO H N CH3 N N N N N N O H HO モルヒネ アニリン チミン生理活性物質が多い！
生理活性物質が多い！
ド NH • アドレナリン • ニコチン HO NH2 H COOH ニコチン • セロトニン(5‐HT) N N H NH2 H COOH • ヒスタミン • モルヒネ NH2 H COOH H モルヒネ • アセチルコリン CH 3 H3C N H H COOH • ムスカリン N O OH H3C 3 3 ム カリ OH ムスカリン仲良くなる第一歩・・・命名法1
仲良くなる第
歩・・・命名法1
• アミン(amine) • 鎖状アミン アルカン名＋位置番号＋amine鎖状アミン アルカン名＋位置番号＋amine • 2個ある場合 アルカン名＋diamine • 窒素上に複数のアルキル基がある場合 N‐置換基名 アミン名置換基名 アミン名 • 環に直接アミンが結合した場合 環の名前＋ i 環の名前＋amine NH2 NH2 H N CH H C H2N NH2 97 H3C CH3 H3C CH3 H2Npentan-2-amine cyclopropanamine N-methylpropan-1-amine ethane-1,2-diamine
仲良くなる第一歩・・・命名法2
仲良くなる第
歩・・・命名法2
外 官能基がある場合 • アミン以外の官能基がある場合 優先順位はほぼ最低(P.590)( ) ⇒置換基として考える amino 環の中にアミンがある場合 • 環の中にアミンがある場合 慣用名を用いる！ 98暗記も必要(P 392)
暗記も必要(P.392)
複素 慣 名を覚 う • 複素環アミンは慣用名を覚えよう！ • どんな医薬品、生体成分に含まれる構造か？どんな医薬品、生体成分に含まれる構造か？ 薬理学、生理化学、生薬学・・・ カタカナで記憶するのが苦手な人は構造式！ カタカナで記憶するのが苦手な人は構造式！ 99アミンの分類方法
アミンの分類方法
族 級 分類法 • 族と級の二つの分類法 • 族：窒素に結合している炭素の種類族：窒素に結合している炭素の種類 脂肪族 or 芳香族 級 窒素に結合している炭素の数 • 級：窒素に結合している炭素の数 第1級、第2級、第3級、第4級アンモニウム N H H H N CH3 H H N CH3 H CH2CH3 N H2 C H3C CH3 N CH3 H H CH2CH3 CH3 N H H N H CH N CH CH CH3 N CH3 H3C CH3 100 H CH3 CH2CH3アミンの性質(P 392)
アミンの性質(P.392)
角す 構造を る 3 • 三角すい構造をとっている 窒素はsp3混成 H3C CH 3 CH3 N p • 沸点が高い 水素結合をするから 水素結合をするから • 塩基性である 非共有電子対があるから • 求核性がある(次回以降やります) • 求核性がある(次回以降やります) 非共有電子対があるから 101塩基性を示す
塩基性を示す
塩基 電 対を与 れるも • Lewisの塩基：電子対を与えられるもの • BrBrøønsted‐Lowryの塩基：Hnsted Lowryの塩基：H を受入れるもの+を受入れるもの• 強さはpKb(P.393)であらわす b(塩基性度) を受取る能力 pKb(塩基性度)：H+を受取る能力 小さいほど強い塩基 102
いろんなアミンのpKb
いろんなアミンのpKb
表 能 あれば覚 ま う • 表12・1(P.394)は可能であれば覚えましょう • 級が違っても塩基性は大きく変わらない • 族が違うと塩基性が大きく変化する！ • 族が違うと塩基性が大きく変化する！族で異なる塩基性
族で異なる塩基性
• 脂肪族アミンは芳香族アミンより強塩基！脂肪族アミンは芳香族アミンより強塩基！ • 脂肪族アミン 非共有電子対が共鳴できない！ 非共有電子対が共鳴できない！ 非共有電子対は局在化 塩基性は強い！！ 3 塩基性は強い！！ • 芳香族アミン 非共有電子対が共鳴できる！ 非共有電子対は非局在化 塩基性は脂肪族アミンより弱い思い出そう！
思い出そう！
• 酸性は・・・共役塩基の負電荷（マイナス）が 局在化すると弱く、非局在化すると強い • 塩基性は・・・非共有電子対が局在化すると塩基性は 非共有電子対が局在化すると 強く、非局在化すると弱い 酸と塩基は反対の作用だから 強くなる要因 • 酸と塩基は反対の作用だから、強くなる要因 や弱くなる要因は逆になる！ 105他の含窒素化合物
他の含窒素化合物
• アミド窒素の非共有電子対に塩基性はありま せん！(P.395)やっぱり重要な共鳴！( ) • 窒素上の非共有電子対はp軌道に収容 106まとめ
まとめ
生体 薬 く れる構造 • アミンは生体内・医薬品でよくみられる構造！ • アミンのもっとも大きな特徴は塩基性！アミンのもっとも大きな特徴は塩基性！ （塩基性は酸性の反対！） 族による分類が性質を知る上で重要！ • 族による分類が性質を知る上で重要！ 107創薬化学Ⅰ 第8回
創薬化学Ⅰ‐第8回
本 本日のメニュー • アミンの合成アミンの合成 還元するか、アミンから合成するか？ アミンの性質 • アミンの性質 • アミンの反応アミンの反応 塩基としての反応と求核試薬としての反応 第４級アンモニウムの反応 • 第４級アンモニウムの反応 脱離基としての反応 108アミンの合成法
アミンの合成法
還 する 合成する • 還元するか？アミンから合成するか？ • 窒素のある官能基を還元窒素のある官能基を還元 ・・・ニトロ基、アミド基、シアノ基、イミノ基 • ハロゲン化アルキルとアミンの置換反応 109ニトロ基の還元(P 400)
ニトロ基の還元(P.400)
芳香族 基を 触媒また • 芳香族のニトロ基をH2/触媒またはFe, HClで 還元すると芳香族第1級アミンが生成する 2 3 3 2 2 触媒 3 + 触媒は多重結合があると使えな 2 3 3 2 • H2/触媒は多重結合があると使えない • Fe, HClは酸に弱い官能基があると使えないFe, HClは酸に弱い官能基があると使えない 110アミド・ニトリルの還元(P 396)
アミド・ニトリルの還元(P.396)
ドを 還 する が生成する • アミドをLiAlH4で還元するとアミンが生成する 3 4 2 3 • ニトリルをLiAlHトリルを 44で還元すると第1級アミンがで還元すると第 級アミンが 生成するイミノ基の還元(P 398)
イミノ基の還元(P.398)
基を 触媒また 還 する • イミノ基をH2/触媒またはNaBH3CNで還元する とアミンが生成する。 3 3 2 触媒 3 3 3 3 3アミンの性質
アミンの性質
塩基性 求核性を持 • アミンは塩基性と求核性を持つ！ ⇒どちらも非共有電子対にもとづく！ • 相手が酸性だと塩基として働く 相手が酸性でないと求核試薬として働く • 相手が酸性でないと求核試薬として働く 113塩基としての反応
塩基としての反応
酸 空軌道 応 • 酸(H+, 空軌道)との反応 酸・塩基中和反応 酸と反応して、アンモニウム塩が生成する 114求核試薬としての反応
求核試薬としての反応
ゲ キ 応 • ハロゲン化アルキルとの反応(P.214, 397) 求核置換反応⇒アミンの生成 • アルデヒド・ケトンとの反応(P.290, 398) 求核付加反応⇒イミンの生成 求核付加反応⇒イミンの生成 • カルボン酸誘導体との反応(P.326, 401) 求核アシル置換反応⇒アミドの生成 115ハロゲン化アルキルとの反応
ハロゲン化アルキルとの反応
ゲ キ 応 • アミンはハロゲン化アルキルと反応し、 より大きい級のアミンが生成する(P.397)( ) 第 級 第 級アミンの性質は良く似ている • 第1級～第3級アミンの性質は良く似ている ⇒反応が１回で止まらない(P.397) 116アルデヒド・ケトンとの反応
アルデヒド・ケトンとの反応
デ ド が 応する • アルデヒドとアミンが反応するとイミン • 還元的アミノ化(P 398)還元的アミノ化(P.398) アルデヒド・ケトンから一気にアミン 117カルボン酸誘導体との反応
カルボン酸誘導体との反応
ボ 酸誘導体 が 応する ド • カルボン酸誘導体とアミンが反応するとアミド • 酸塩化物、酸無水物、エステルの3種酸塩化物、酸無水物、エステルの3種 • 水素のないアミンは反応できない！ 118アミンが脱離基になる！
アミンが脱離基になる！
脱離基 分 • アミンは脱離基として不十分(P.219) • 第第4級アンモニウムになると脱離基になる！4級アンモニウムになると脱離基になる！ • Hofmann脱離という！(P.401)Hofmann脱離(P 401)
Hofmann脱離(P.401)
脱離 ある • E2脱離である • 置換基の少ないアルケンが主生成物置換基の少ないアルケンが主生成物まとめ
まとめ
主 還 合成する • アミンは主として還元で合成する • アミンの主な反応は求核反応アミンの主な反応は求核反応 • 第４級アンモニウムはHofmann脱離 121創薬化学Ⅰ 第9回
創薬化学Ⅰ‐第9回
本 • 本日のメニュー • アミンの反応(その2)アミンの反応(その2) 亜硝酸との反応・・・ジアゾニウム塩の形成 ジアゾ ウム塩の反応 • ジアゾニウム塩の反応 ジアゾカップリング Sandmeyer反応 122ジアゾニウム塩の合成
ジアゾニウム塩の合成
第 級 硝酸 が 応する • 第1級アミンと亜硝酸(HNO2)が反応すると ジアゾニウム塩が生成する。(P.402)( ) • ニトロソニウムイオンと反応した後、脱水ト ソ ウ イオンと反応した後、脱水 123ニトロソ体の合成
ニトロソ体の合成
第 級 硝酸が 応する • 第2級アミンと亜硝酸が反応すると N‐ニトロソ体が生成する。 • 芳香族第3級アミンと亜硝酸が反応すると芳香族第 級アミンと亜硝酸が反応すると C‐ニトロソ体が生成する。 124ジアゾニウム塩の安定性
ジアゾニウム塩の安定性
芳香族 ジ ゾ ウ 塩 較的安定 • 芳香族のジアゾニウム塩は比較的安定 ⇒共鳴できる！ • 脂肪族のジアゾニウム塩は不安定である。脂肪族のジアゾ ウ 塩は不安定である。 ⇒共鳴できない 125ジアゾニウム塩の反応
ジアゾニウム塩の反応
脱 ボ が生 る • 脱N2によりカルボカチオン(C+)が生じる 126ジアゾニウム塩の反応
ジアゾニウム塩の反応
応 求核 換 応 • Sandmeyer反応(P.402)・・・求核置換反応 脱N22により生じるアリールカチオンに対する 求核置換反応⇒配向性無関係 般に銅触媒存在下で行う • 一般に銅触媒存在下で行うハロゲン化ベンゼンの合成
ハロゲン化ベンゼンの合成
• HCl, CuClでCl化 • HBr CuBrでBr化(P 402)HBr, CuBrでBr化(P.402) • NaIでI化(P.402)ベンゾニトリルの合成
ベンゾニトリルの合成
• KCN, CuCNでCN化(P.403) • ニトリルは様々な官能基へ変換できるニトリルは様々な官能基へ変換できる 129フェノールの合成
フェノールの合成
• Cu2O, Cu(NO3)2, H2OでOH化(P.403) 130様々な置換ベンゼンの合成
様々な置換ベンゼンの合成
換ベ ゼ を 料 • 置換ベンゼンを原料に ① ニトロ化→ニトロベンゼン（求電子置換反応） ① ニトロ化→ニトロベンゼン（求電子置換反応） ② 還元→アニリン ③ ジアゾ化→ジアゾニウム塩 ④ Sandmeyer反応（求核置換反応） ④ Sandmeyer反応（求核置換反応） 131ジアゾニウム塩の反応(P 403)
ジアゾニウム塩の反応(P.403)
ジ ゾ プ グ 求電 換 応 • ジアゾカップリング・・・求電子置換反応 ジアゾニウム塩は求電子試薬として働く 求電子置換反応⇒配向性を考える 芳香族第1級アミンの確認試験 津田試薬 • 芳香族第1級アミンの確認試験：津田試薬 132まとめ
まとめ
ジ ゾ ウ 塩 求電 試薬 • ジアゾニウム塩は求電子試薬！ • 脱窒素により求核試薬に！脱窒素により求核試薬に！ • Sandmeyer反応は様々な置換ベンゼンの合 成に使える！ 成に使える！ 133創薬化学Ⅰ 第10回
創薬化学Ⅰ‐第10回
本 本日のメニュー • 複素環アミン複素環アミン • 芳香族複素環アミン ピリジンとピロ ル ピリジンとピロール • その他の含窒素化合物その他の含窒素化合物 134複素環アミン
複素環アミン
複素 炭素 外 を含む 構造 • 複素環：炭素以外の原子を含む環構造 • 複素環アミン：環の中に窒素原子をもつ複素環アミン：環の中に窒素原子をもつ • 慣用名を用いるので覚えましょう！ • 脂肪族と芳香族に分類できる芳香族複素環アミン
芳香族複素環アミン
複素 う 芳香族性を すも • 複素環アミンのうち、芳香族性を示すもの ヒュッケル則・・・芳香族性を示す条件 平面、環状、共役分子、(4n+2)π電子 • ピリジン ピロ ル ピリミジン イミダゾ ル • ピリジン、ピロール、ピリミジン、イミダゾール • 芳香族化合物の性質をもつ！ 炭素上で求電子置換反応がおこる！！ピロール(P 404)
ピロール(P.404)
ベ ゼ を 変換 た 合物 • ベンゼンのC=CをNに変換した化合物 • 窒素１個、5員環、6π電子窒素１個、5員環、6π電子 • 非共有電子対はπ結合の代わり 塩基性を示さない ⇒塩基性を示さない 137ピロールは塩基性を示さない
ピロールは塩基性を示さない
塩基性を す 非 有電 対 • 塩基性を示すのは非共有電子対！ • ピロールの非共有電子対はp軌道にあるピロ ルの非共有電子対はp軌道にある • 芳香族になるために使われている！ f) 軌道は 結合を くる軌道！ Cf) p軌道はπ結合をつくる軌道！ 138ピロールとベンゼンの反応性
ピロールとベンゼンの反応性
ピ 求電 換 応が起 す • ピロールは求電子置換反応が起こりやすい ピロールのπ電子は6個、原子は5個 1原子に1.2電子⇒ベンゼンより電子密度up • π過剰芳香族複素環化合物 • π過剰芳香族複素環化合物 • 反応が起こるのは2位！・・・共鳴を考えよう 139ピリジン(P 406)
ピリジン(P.406)
ベ ゼ を 変換 た 合物 • ベンゼンのCHをNに変換した化合物 • 窒素１個、窒素１個、6員環、6π電子6員環、6π電子 • 非共有電子対はC‐H結合の代わり 塩基性を示す ⇒塩基性を示す 140ピリジンは塩基性
ピリジンは塩基性
塩基性を す 非 有電 対 • 塩基性を示すのは非共有電子対！ • ピリジンの非共有電子対はspピリジンの非共有電子対はsp 混成軌道にある2混成軌道にある • 芳香族になるために使われていない！ • 塩基性を示す！ 141ピリジンとベンゼンの反応性
ピリジンとベンゼンの反応性
ピ ジ 求電 換 応が起 く • ピリジンは求電子置換反応が起こりにくい ピリジンのπ電子は6個、原子は6個 1原子に1電子・・・ベンゼンと同じ Nは電気陰性度大⇒C上の電子密度down Nは電気陰性度大⇒C上の電子密度down • π欠如芳香族複素環化合物 • 反応が起こるのは3位！・・・共鳴を考えよう 142イミダゾールは？(P 407)
イミダゾールは？(P.407)
ベ ゼ を を 変換 • ベンゼンのCHをNに、 C=CをNに変換 窒素2個、5員環 芳香族性あり（６π系） • 非共有電子対はp軌道とspp p2混成軌道ピロールやピリジンを含む化合物
ピロールやピリジンを含む化合物
縮合複素環 (P 407)
縮合複素環 (P.407)
ベンゼンとピロ ルがく つくと • ベンゼンとピロールがくっつくと ⇒ インドール ベンゼンとピリジンがく つくと • ベンゼンとピリジンがくっつくと ⇒ キノリン イソキノリン 他にもピリミジンとイミダゾ ルでプリンなど • 他にもピリミジンとイミダゾールでプリンなど たくさんあります N N N N N N N N H N N NH インドール キノリン イソキノリン プリン 145縮合複素環を含む医薬品
縮合複素環を含む医薬品
146含窒素化合物いろいろ
含窒素化合物いろいろ
塩基性を す官能基 • 塩基性を示す官能基 • 酸性を示す官能基 147まとめ
まとめ
ピ ジ 塩基性 ピ 塩基性 な • ピリジンは塩基性、ピロールは塩基性でない • ベンゼンと比べ、ピリジンは反応性が低く！ベンゼンと比べ、ピリジンは反応性が低く！ ピロールは反応性が高い！ 複素環 は医薬品や生体成分に多く含 • 複素環アミンは医薬品や生体成分に多く含 まれる！ 148アミンまとめ
アミンまとめ
命名法 優先 位 低 • IUPAC命名法ではアミンの優先順位は低い • アミンの主な性質は塩基性と求核性アミンの主な性質は塩基性と求核性 • 脂肪族アミンは芳香族アミンに比べ塩基性 • 主にアミンは還元で合成する • 第4級アンモニウム塩はHofmann脱離第4級アンモニウム塩はHofmann脱離 • Sandmeyer反応は珍しい求核置換反応 • ピリジンは塩基性、ピロールは塩基性ではない • 複素環アミンは慣用名 • 複素環アミンは慣用名 149創薬化学Ⅰ 第11回
創薬化学Ⅰ‐第11回
本 本日のメニュー • 予定変更予定変更 総合演習の関係で順番変更！ 官能基に いて • 官能基について 既成概念をぶち壊せ！ 酸性・塩基性を中心に 150官能基
官能基
官能基 能 性質 を す 換基 • 官能基とは能力(性質)を示す置換基のこと 酸性 塩基性 求電子性 求電子性 求核性 電子求引性 電子求引性 電子供与性演習 1
演習‐1
酸性 強 並 なさ • 酸性の強い順に並べなさい 1 炭酸、硫酸、酢酸 1. 炭酸、硫酸、酢酸 2. 酢酸、フェノール、塩化水素 3. アンモニア、水、フェノール 4 硫酸 アンモニア エタノール 4. 硫酸、アンモニア、エタノ ル 5. エタノール、フェノール、炭酸酸になる官能基
酸になる官能基
成概念をぶ 壊 • 既成概念をぶち壊せ！ • 酸とはH酸とはH を出せる化合物+を出せる化合物 • ということは・・・ を持 化合物は全て酸になりうる！ Hを持つ化合物は全て酸になりうる！ ⇒アミンも酸！！ 153炭素酸 窒素酸 酸素酸
炭素酸、窒素酸、酸素酸
炭素 結合 た水素が酸 働く • 炭素に結合した水素が酸として働くと・・・ 炭素酸 • 窒素に結合した水素が酸として働くと・・・ 窒素酸 窒素酸 • 酸素に結合した水素が酸として働くと・・・ 酸素酸 • この中で最も強い酸は？ 154酸素酸が最強
酸素酸が最強
酸素酸が も強 酸 • 酸素酸が最も強い酸 ・・・電気陰性度の差を比較する気 酸素 酸 素 酸素＝酸の素 155酸が強くなる条件
酸が強くなる条件
電 求 基が結合 • 電子求引基が結合 • 共鳴（非局在化）できる置換基が結合 156演習 2
演習‐2
酸性 強 ど • 酸性の強いのはどちらか？ 3 と 3 と 3 2 3 3 3 2 2 と 3 2 3 と 3 2 3 2 3 と 3 と 3 3 2 と 2 3 と 2 3 3 と 3 3 157 2 3 2 3 3酸の強さとpKa
酸の強さとpKa
酸 強さを表す指標 • 酸の強さを表す指標 pKa= ‐log10Ka • 酸が強い＝酸が酸として働いている酸が強い＝酸が酸として働いている ⇒反応は右に偏っている ⇒酸は電離してH O+がたくさん出る ⇒酸は電離してH3O+がたくさん出る ⇒Kaが大きい ⇒pKaは小さい 158酸の強さと共役塩基の強さ
酸の強さと共役塩基の強さ
酸 強さ 表 • 酸の強さ：pKaで表現 pKa= ‐log10Ka • 共役塩基の強さ：共役塩基の強さ：pKbで表現 pKb logpKbで表現 pKb= ‐log1010KbKb • ところでpKa + pKb = 14 なので・・・ • pKaが小さければpKbは大きい • pKaが分かれば充分！！ • pKaが分かれば充分！！強酸の共役塩基は弱塩基
強酸の共役塩基は弱塩基
が さ れば 大き • pKaが小さければpKbは大きい 強酸 弱塩基 例) 塩化水素(HCl)と塩化ナトリウム(NaCl) 例) 塩化水素(HCl)と塩化ナトリウム(NaCl) • 逆も成り立つ！ • pKaが大きければpKbは小さい 例) 水(H O)と水酸化ナトリウム(N OH) 例) 水(H2O)と水酸化ナトリウム(NaOH)酸の強さの表現法
酸の強さの表現法
が大き ど酸が強 • Kaが大きいほど酸が強い • pKaが小さいほど酸が強いpKaが小さいほど酸が強い • 共役塩基のpKaが大きいほど酸が強い • 共役塩基が安定なほど酸が強い 161問題として
問題として
さ 並 なさ • pKaの小さい順に並べなさい ＝酸の 順に並べなさい • pKaの大きい順に並べなさい ＝酸の 順に並べなさい ＝酸の 順に並べなさい • 共役塩基のpKaが小さい順に並べなさい ＝酸の 順に並べなさい • 共役塩基が安定な順に並べなさい • 共役塩基が安定な順に並べなさい ＝酸の 順に並べなさい 162pKaの使い方
pKaの使い方
較 使う • pKaは比較して使う！ • pKaの小さい化合物＝イオンになりやすいpKaの小さい化合物 イオンになりやすい • pKaの大きい化合物＝イオンになりにくい イオン率 163反応の進む方向が分かる
反応の進む方向が分かる
を 較する 応 進む方向が分 る • pKaを比較すると反応の進む方向が分かる • pKaの小さい化合物はイオンになりやすく、pKaの小さい化合物はイオンになりやすく、 pKaの大きい化合物はイオンになりにくい！ の大きい化合物ができる方向に進む！ • pKaの大きい化合物ができる方向に進む！ 164まとめ
まとめ
水素があれば酸 なる • 水素があれば酸になる • 酸は電子求引基、非局在化で強くなり、酸は電子求引基、非局在化で強くなり、 電子供与基、局在化で弱くなる を比較すると反応の進む方向が分かる • pKaを比較すると反応の進む方向が分かる 165創薬化学Ⅰ 第12回
創薬化学Ⅰ‐第12回
本 本日のメニュー • 創薬化学Ⅰ最後のテーマ創薬化学Ⅰ最後のテ マ カルボニル化合物のα置換反応と縮合反応 新しく結合を作るには • 新しく結合を作るには・・・ プラスの原子とマイナスの原子 • ケト‐エノール互変異性 新しいマイナス性の炭素の作り方 新しいマイナス性の炭素の作り方 • カルボニル化合物のα位ハロゲン化反応 166カルボニル化合物の反応
カルボニル化合物の反応
デ ド 主 求核 加 • アルデヒド・ケトンは主に求核付加 • カルボン酸誘導体は主に求核アシル置換 • 第3、第4の反応 α位の置換反応、縮合反応 α位の置換反応、縮合反応α位の置換反応(P360)
α位の置換反応(P360)
• カルボニル化合物は触媒存在下、ハロゲン 分子と反応し、 α位がハロゲン化されるα位での縮合反応(P371)
α位での縮合反応(P371)
• アルデヒドは触媒存在下、もう一分子のアル デヒドと反応しアルドールを生成する • アルドール反応 169新しい結合ができるには
新しい結合ができるには
• 新しい結合はプラスの原子とマイナスの原子 の間でできる • ハロゲン化を詳しく見てみると・・・ 170マイナスの炭素
マイナスの炭素
ド 応を詳 く る • アルドール反応を詳しく見てみると • ハロゲン化もアルドール反応も鍵は イナ 炭素 マイナスの炭素 171ケト エノール互変異性(P357)
ケト‐エノール互変異性(P357)
位 水素を持 ボ 合物 • α位に水素を持つカルボニル化合物は、 エノール形との間で速い平衡がある • エノール形は不安定で、僅か(P358)ル形は不安定で、僅か( ) • すぐにケト形へ戻ろうとする！ 172α位の炭素はマイナス性
α位の炭素はマイナス性
変 を詳細 考 る • エノール形からケト形の変化を詳細に考える • α位はマイナスになる • α位はマイナスになる 173エノール化は酸で触媒される！
エノール化は酸で触媒される！
鍵 ボ 酸素 塩基性 • 鍵はカルボニル酸素の塩基性(P358) 最初に酸素がプロトン化される • 触媒される＝活性化エネルギーが低くなる！ 174塩基でも触媒される！
塩基でも触媒される！
鍵 位水素 酸性 • 鍵はα位水素の酸性！(P359) • 最初に脱プロトン化がおこる最初に脱プロトン化がおこる • C‐H(炭素酸)＋カルボニル(電子求引基) 普通 よりも酸性が強 ⇒普通のC‐Hよりも酸性が強いα位は置換される
α位は置換される
ノ ル形はケト形に戻ろうとしている！ • エノール形はケト形に戻ろうとしている！ α位はδ+の水素と反応する • 他にδ+があれば 水素以外とも反応する！ • 他にδ+があれば、水素以外とも反応する！α位の重水素化
α位の重水素化
デ ド を重水素 標識 た酸性 • アルデヒド・ケトンを重水素Dで標識した酸性 水溶液中（D33O+）で処理すると、 α位の重水素化が進行する！ 177α位のハロゲン化
α位のハロゲン化
酸性条件 • 酸性条件(P.362) ＊酸性条件下のハロゲン化は1回で止まる ＊酸性条件下のハロゲン化は1回で止まる ＊カルボニル酸素の塩基性が下がるから！ ＊2位でハロゲン化が起きる 178α位のハロゲン化
α位のハロゲン化
塩基性条件 • 塩基性条件 ＊塩基性条件下のハロゲン化は徹底的 ＊塩基性条件下のハロゲン化は徹底的 ＊α位水素の酸性が上がるから！ 179ヨードホルム反応
ヨードホルム反応
をも 合物 場合 メチルケトン 3 • メチルケトンをもつ化合物の場合 2 メチルケトン 確認反応！ 3 3 2 3 + 黄色い沈殿 ＊徹底的にヨウ素化⇒CI3 ＊ケトンなのに置換反応がおこる！ ＊ CHI (ヨードホルム)はフェノール位の酸性 ＊ CHI3(ヨードホルム)はフェノール位の酸性 180まとめ
まとめ
超重 • エノール、エノラートイオンは超重要 • ケト‐エノール互変異性は酸性でも塩基性でもケト エノ ル互変異性は酸性でも塩基性でも 触媒される ノ ルは求電子試薬と反応する • エノールは求電子試薬と反応する • アルデヒド・ケトンをアルデ ド ケトンをD33O+で処理すると、で処理すると、 位のα位の 重水素化が進行する！ ハロゲン化は条件によ て違う生成物 • ハロゲン化は条件によって違う生成物 181創薬化学Ⅰ 第13回
創薬化学Ⅰ‐第13回
本 本日のメニュー • ケト‐エノール互変異性でおこること(その2)ケト エノ ル互変異性でおこること(その2) 二重結合の異性化 カルボニル基α位の異性化(ラセミ化) カルボニル基α位の異性化(ラセミ化) • カルボニルα位水素の酸性度 • エノールとエノラートイオンの反応性 182二重結合の異性化
二重結合の異性化
位 重結合がある 性 がお る • β位に二重結合があると異性化がおこる • エノールと二重結合が共役するエノ ルと二重結合が共役する ⇒α位だけでなくγ位にもマイナスができる！不斉炭素の異性化(ラセミ化)
不斉炭素の異性化(ラセミ化)
位 斉炭素がある する • α位に不斉炭素があるとラセミ化する • α位の炭素の混成はspα位の炭素の混成はsp ⇒sp となる3⇒sp2となる ⇒不斉炭素の消失！カルボニル
α位の酸性度
カルボニル
α位の酸性度
ボ 位 水素 酸性を す • カルボニルα位の水素は酸性を示す カルボニル基⇒電子求引基⇒酸を強める • 構造から・・・カルボン酸と類似構造？ 1852種のエノラートイオン
2種のエノラートイオン
• C‐エノラートイオンとO‐エノラートイオン • 安定性は原子の性質に依存する！安定性は原子の性質に依存する！ • 酸素のほうがマイナスになりやすい！ • O‐エノラートが安定でC‐エノラートが不安定 • C エノラートイオンのほうが反応性が高い！ • C‐エノラートイオンのほうが反応性が高い！ 186α位水素の酸性度
α位水素の酸性度
表 覚 ま う を す • P.365表11・1は覚えましょう！（pKaを写す） • pKaを知っていると とても便利！ • pKaを知っていると、とても便利！ 187なぜ この順番？(1)
なぜ、この順番？(1)
デ ド • アルデヒド＞ケトン＞エステル 電子求引基と電子供与基をチェック！ 188なぜ この順番？(2)
なぜ、この順番？(2)
ジ • 1,3‐ジケトン＞ケトン 電子求引基をチェック！ 189α位が酸性だから
α位が酸性だから
塩基 が生成する • 塩基によりエノラートイオンが生成する (第12回p10参照) ( p ) • 平衡はどっちよりか？(第11回p15参照) 190実際どのくらい出来る？
実際どのくらい出来る？
を使 考 る + -• pKaを使って考える K + -2 K 2 2効率よくエノラートイオンを作る
効率よくエノラートイオンを作る
酸 役塩基 強塩基 が必 • 弱い酸の共役塩基(強塩基)が必要！ • 一般にカルボニル般にカルボニルα位のpKaは17～25α位のpKaは17 25 • pKaが25より大きい酸の共役塩基 ( ) ( )の共役塩基 NH3(35), H2(35)の共役塩基 ⇒NH2－, H－ • 良く使われる塩基NaNH NaH LDA(lithium diisopropyl amide) NaNH2,NaH,LDA(lithium diisopropyl amide)
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