147 4. 設計検証及び妥当性確認文書の概要 4.1 総括 試験目的及び概要： 本申請品目の使用目的である「頭蓋外部から視床を標的に集束超音波を照射することにより局所 的に加熱、壊死させる」を実現するための開発コンセプトと、それに基づく設計仕様・検証試験 を本資料 1.2 開発の経緯の表 1.2-1 に、更に基本要件への適合性を示す文書として製品開発に採 用した国際規格への適合を表 1.2-2 に記載した。これら設計検証及び妥当性確認にために実施し た試験の概要は以下である。 表 4.1-1 実施した設計検証試験の概要 試験項目（大項目） 試験方法 試験結果 電気的安全性 適用 IEC 安全規格への適合 適合、表 4.1-2 参照 電磁両立性 適用 IEC 安全規格への適合 適合、表 4.1-2 参照 生物学的安全性 皮膚、頭蓋骨に一時的接触の意図を持 つ定位脳固定フレームの該当部品の ISO 10993 規格への適合 適合、本資料 4.2.3 参照 別添資料ロ.7 機械的安全性 適用 IEC 安全規格への適合 適合、表 4.1-2 参照 性能 表 1.2-1 に記載した要求仕様に関する 設計検証試験を実施 表 4.1-3 参照 別添資料ロ.6～12 ソフトウエア検証 治療手順に関るソフトウエアの開発仕 様への適合検証 適合 別添資料ロ.6(14) 注記： 表 4.1-2 に電気的安全性、電磁両立性及び機械的安全性の確認として実施した試験の項目、 試験方法、試験結果、実施施設、資料番号を一覧表にまとめた。 表 4.1-3 に性能に関する設計検証及び妥当性確認のために実施した識別番号（本資料 4.2.7 に記載する各試験の概要を示す番号）、試験項目、試験方法、試験結果、実施施設、資料番 号を一覧表にまとめた。 考察： 1) 表 4.1-2 に記載した IEC 安全規格は、基本要件への適合性を示す文書として製品開発に採用し た国際規格に含まれており（本資料 2 項又は 1.2 項を参照）、電気的安全性、電磁両立性及び 機械的安全性に関する評価としては必要かつ十分である。申請書別紙 4「性能及び安全性に関 する規格」の安全規格に規定した電気安全規格、電磁両立規格と整合する。 2) 定位脳固定フレームのヘッドピンは、「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全 性評価の基本的考え方について（薬食機発 0301 第 20 号、平成 24 年 3 月 1 日）」で規定する 表面接触機器・粘膜の A：一時的接触、に該当する。よって、細胞毒性、感作性、刺激性／内 皮反応の 3 つの試験を実施し、試験レポートを別添資料ロ.7 として添付した。申請書別紙 4 「性能及び安全性に関する規格」の安全規格に規定した生物学的安全規格 ISO 10993-1 に該当 し適合を確認した。
148 表 4.1-2 電気的安全性、電磁両立性及び機械的安全性の確認として実施した適合規格 試験項目 試験方法 試験結果 実施施設 資料番号 電気的安全性 機械的安全性 （ExAblate 4000 本体） IEC 60601-1:2005+ CORR.1(2006)+CORR.2(2007) 適合 **** ロ.1 IEC 60601-2-62:2013 適合 **** ロ.2 電磁両立性 IEC 60601-1-2 :2007 適合 **** ロ.3 電気的安全性 (1.5T 専用頭部コイル) IEC 60601-2-33 :2010+A1:2013 適合 **** ロ.4 電磁両立性 (1.5T 専用頭部コイル) IEC 60601-1-2:2007 適合 **** ロ.5 注記 1：本品目は ANAB*により ISO 17025 適合の認定を受けた試験機関 ********** ******** ********************によって IEC 60601-1 及び IEC60601-1-2 規格への適合を確認した。
*ANAB: American National Accreditation Board 米国規格協会/米国適合性認定機関は ILAC MRA
（International Laboratory Accreditation Cooperation Mutual Recognition Arrangement） の加盟国認定機関である。ANAB による****の認定書を添付資料 4 項のその他参考となる資料 として添付する。
注記 2：適合を確認した規格の名称は以下である：
IEC 60601-1: Medical electrical equipment - Part 1: General requirements for safety Medical electrical equipment
IEC 60601-2-33: Medical electrical equipment - Part 2-62: Particular requirements for the basic safety and essential performance of magnetic resonance
equipment for medical diagnosis
IEC 60601-2-62: Medical electrical equipment - Part 2-33: Particular requirements for the basic safety and essential performance of high intensity therapeutic ultrasound (HITU) equipment
IEC 60601-1-2: Medical electrical equipment - Part 1-2: General requirements for safety - Collateral standard: Electromagnetic compatibility - Requirements and tests
注記 3：トランスデューサに取り付ける 1.5T 専用頭部コイルは単体で IEC 60601-2-33 及び IEC 60601-1-2 への適合を確認した。 注記 4：添付資料ロに以下の資料を添付する。 (1) Certificate of Conformity（認証書） IEC 60601-1 (ExAblate 4000 本体と 1.5T 専用頭部コイルを含む) IEC 60601-1-2(ExAblate 4000 本体) IEC 60601-1-2(1.5T 専用頭部コイル)
(2) CB test report: IEC60601-2-33（1.5T 専用頭部コイル）
(3) IEC 60601-2-62 ExAblate 4000 Compliance with HITUS standard IEC 60601-2-62 （ 自社適合性検証レポート）
149 3) 本添付資料 1.2.1 で本装置の開発コンセプトの一つとして掲げた「安全な治療手順の確立」の 検証として、4.2.7(14) 治療操作ソフトウエア検証を実施した。この結果により、申請書 別紙 4「性能及び安全性に関する規格」（性能）に規定した治療操作に関る SW タスクの適合 を確認できた。 4) 表 4.1-4 に示す検証試験（性能）は、本申請品目の使用目的である「頭蓋外部から視床を標的 に集束超音波を照射することにより局所的に加熱、壊死させる」を実現するために意図した性 能の検証を包括しており、これらの検証試験は本資料 1.2 開発の経緯で説明した本装置／本 治療法上の予期した安全リスクを低減するための方策も含めている。 本資料 1.2.1 項に記載の開発コンセプトに関連する検証試験の相関を以下にまとめた。 A. 図 4.1-1 に、本装置の開発コンセプトである「経頭蓋超音波照射」に関連する各試験の流れ と相関を模式的にまとめた。今回採用した大型フェーズドアレイトランスデューサの性能検 証、今回開発した頭蓋骨での超音波ビーム屈折による焦点ずれを補正するアルゴリズムを用 いてヒト頭蓋骨を透過した超音波が標的領域に焦点を形成することを検証、頭蓋骨での超音 波吸収による発熱の冷却・温度制御モデルの検証から成る。 ① 水中での評価：音響インピーダンスが均一な水中にて、1024 個のエレメントから構成する 30 ㎝径の大型フェーズドアレイトランスデューサの集束能に関する性能（焦点の大きさ・ 電子的な焦点位置変位機能（電子的ステアリング機能）・出力効率）の検証を実施 ② ファントムによる評価：人体軟組織に類似した音響特性を持つファントムを用いて焦点領 域の温度が上昇することの確認と、MR を用いた温度計測の検証を実施 ③ 動物実験その 1：開頭したブタを用いて脳内標的領域に熱凝固を生じさせることができる ことを確認し、照射エネルギー、そのエネルギーに相応する焦点位置の温度上昇、その温 度上昇に伴う焦点領域の熱凝固面積との相関を検証 ④ 動物実験その 2：開頭したブタを用いて焦点領域のみに局所的な熱凝固を形成することを MR による画像と病理学検査により検証する。ヒトに安全に超音波を照射するために必須で あるキャビテーションの検出と閾値を超えた場合の停止機能を盛り込むことによって、キ ャビテーションが生じることなく標的領域に効果的な熱凝固を生じさせることが可能なこ とを確認 ⑤ ヒト頭蓋骨を用いた評価：ヒト頭蓋骨を透過させた集束超音波の強度、焦点形状と焦点の 大きさが、収差補正アルゴリズムにより改善することを検証 ⑥ 動物実験その 3：頭蓋骨内部構造／音響特性をモデル化した熱解析シミュレーションの有 効性を、動物を用いた温度測定結果と整合することで検証し、この熱解析モデルを用いて、 i）定常温度状態に戻るまでの時間の算出（治療時における、次の照射までの待ち時間）、 ii）脳内組織に熱障害を生じない最大照射エネルギー密度の見積もりを算出 B. 図 4.1-2 に、本装置の開発コンセプトである「1 ㎜以下の治療標的位置合わせ込精度」に関 連する焦点位置精度の性能、患者の動き制御機能、治療手順の相関を模式的に示した。装置 の性能のみならず、患者の神経的検査による照射位置の確認を行う治療手順、患者頭部の固 定と治療中の動きの検出機能が総合的に補完して、治療時の標的位置の特定が実現する。装 置としての焦点位置精度性能の担保は以下から構成される。 ① まず、超音波の発振源であるトランスデューサの位置を治療計画時のベースとなる MR 画像の座標軸を基準にして装置が認識する必要がある。装置が MR 座標軸基準で 1
150 ㎜の精度でトランスデューサの位置検出を行う。試験(9)トランスデューサ位置検出 機能で確認した。 ② 次に、トランスデューサから発した超音波ビームが頭蓋骨で屈折し経路がずれるの を補正する機能（収差補正）が必要であり、MR 温度画像上にて焦点位置のシフト量 を同定し、当初設定した正しい位置に焦点を結ぶよう補正を行う。試験(6) 超音波 集束アルゴリズムで確認した。 ③ 各エレメントの位相／振幅を電子的に制御にして所定の場所に焦点を形成する方式 のフェーズドアレイトランスデューサとしての焦点位置の精度と再現性を試験(8)超 音波照射位置精度で確認した。 C. 薬事申請書「性能及び安全性に関する規格」（性能）に規定した性能項目と本添付資料 4.2.7 性能の該当試験の対応表を表 4.1-3 に示す。本添付資料 4.2.7 の試験毎に、性能及び 安全性に関する規格との関連についての考察を記載した。 表 4.1-3 性能及び安全性に関する規格と性能検証試験の対応 性能及び安全性に関する規格に規定 した項目 本添付資料 4.2.7 性能の該当試験 試験 結果 焦点位置精度 超音波照射位置精度の検証 適合 電子的ステアリング機能 焦点の集束能及び電子的調整範囲の検証 適合 トランスデューサ出力効率 トランスデューサ出力検証 適合 焦点の大きさ 焦点の集束能及び電子的調整範囲の検証 適合 キャビテーション検出 局所脳組織アブレーション能の検証 適合 トランスデューサ位置検出 トランスデューサ位置検出機能の検証 適合 患者の動き検出機能 患者の動き検出機能 適合 水冷却キャビネットの異常検出機能 水冷却キャビネットの異常検出機能 適合 トランスデューサ出力モニタリング 機能 トランスデューサ出力モニタリング機能 適合 MR 温度変化測定精度 焦点温度上昇の検証 適合 併用 MR 装置の ソフトウエアとの適 合性 併用 MR 装置の ソフトウエアとの適合性 適合 MR 温度画像撮像処理時間 MR 温度画像撮像処理時間 適合 治療操作に関る SW タスク 治療操作ソフトウエアの検証 適合
151 表 4.1-4 性能に関する設計検証及び妥当性確認のために実施した試験 識別 番号 試験項目 試験方法 試験結果 実施施設 資料 番号 (1) 焦点の集束能及び 電子的調整範囲の 検証 水中でハイドロフォンを走査して焦 点位置を計測、更に焦点位置を電子 的にオフセットさせて実測し、シミ ュレーション結果と比較をする。 ｼﾐｭﾚｰｼｮﾝ+/-10％の焦点集束性（焦点形状、 焦点以外に Hot spot が生じない等） 自然焦点位置から半径 15 ㎜範囲に電子的焦 点位置の変位可能（**％強度低下）。 InSightec 社 ロ.6 (1) (2) 焦点温度上昇の検 証 組織を模擬したファントムを用いて 照射による温度上昇を、MR 温度画像 と熱電対による実測値と比較検証す る。 超音波ｴﾈﾙｷﾞｰと温度上昇の線型性を確認 MR 温度画像と熱電対の温度測定は 2℃以内 の相関を確認(1.5T MRI) InSightec 社 ロ.6 (2) (3) サーマルエフェク トの検証 開頭したブタ 2 匹を用いて、ピーク 温度と焦点の大きさの相関の確認、 及び熱焼灼（アブレーション）が形 成されることを MR 画像により確認す る。 熱焼灼が 2**-**J で始まり、この閾値を超え ると熱焼灼領域が急激に広がる。温度上昇も 含めシミュレーションと同じ振舞いであっ た。 JJJJJJJJJ JJ ロ.6 (3) (4) 局所脳組織アブレ ーション能の検証 開頭した 6 匹のブタへの照射を、 Group A: ｷｬﾋﾞﾃｰｼｮﾝ閾値以下 Group B: ｷｬﾋﾞﾃｰｼｮﾝ閾値以上 Group C: ｷｬﾋﾞﾃｰｼｮﾝ検出機能 OFF の 3 群に分けて実施した。 キャビテーション検出・停止機能により、安 全に照射が可能であり、局在した熱的アブレ ーション領域を生きた脳組織内に形成可能な ことを MR 画像と病理学検査にて実証した。 ****jjjjj jj ロ.6 (4) (5) トランスデューサ 出力検証 トランスデューサを脱気水で満た し、周波数***-*** KHz/**-***入力 にて超音波照射し、超音波の出力圧 を測定する。 入力に対する出力の効率の測定法を検証し た。製造でこの試験を実施しトランスデュー サのキャリブレーションを行う。 InSightec 社 ロ.6 (5) (6) 経頭蓋超音波集束 アルゴリズムの検 証 ヒト頭蓋骨を用いた Ex-vivo 試験。 頭蓋骨の有無による超音波音場を、 本装置の収差補正アルゴリズムの計 算結果と比較 補正アルゴリズムの適用により水中での焦 点集束能と同程度の性能が得られた。 焦点での超音波圧が**％(強度**％)増加し た。 InSightec 社 ロ.6 (6)
152 (7) 温度制御の検証 ブタとサルを用いた動物実験を実 施、①熱電対の温度測定と MR 温度画 像との比較、②水による頭部冷却機 能の検証、③熱解析モデル（照射に よる温度上昇見積もり、冷却時間の 算出）の検証を行う。 MR による頭蓋骨近傍の温度測定は熱電対と 同様の結果が得られた。 頭蓋骨表面のエネルギー密度***J/㎝2まで の照射エネルギーの安全性が検証できた。 熱解析モデルの検証として、&sec/J/㎝2検 の冷却効率を確認できた。 ＊１ ロ.6 (7) (8) 超音波照射位置精 度の検証 電子的ステアリング機能を用いて電 子的にシフトさせた焦点位置を、組 織を模擬したファントムを用いた MR 温度画像の計測と比較する。 位置精度***㎜+/-***㎜、再現性+/-****㎜が 得られた。 InSightec 社 ロ.6 (8) (9) トランスデューサ 位置検出機能の検 証 内蔵する*つの Tracking coil を用い たトランスデューサの位置検出機能 の再現性・整合性・精度を MR 画像上 で検証する。 1 ㎜以下の精度でトランスデューサ位置を検 出可能であった。 InSightec 社 ロ.6 (9) (10) キャビテーション 検出の校正 トランスデューサに脱気水を充填 し、キャビテーション専用受信素子 にて、受信をオシロスコープで観測 した。キャビテーションの影響因子 の値の範囲を変えて信号を観測す る。 キャビテーション検出機能が正しく動作する ための校正の条件・設定値を決めた。 InSightec 社 ロ.6 (10) (11) MR 併用使用時の画 像評価検証 ファントムによる治療ルーティンに 使用する MR シーケンスを用いた MR 画像の SNR、画像アーティファクを 評価する。 トランスデューサに充填する冷却水、トラン スデューサをマグネット内に入れることで SNR が、3T の場合*＊＊、1.5T で*＊＊程度に 低下するが、治療領域での画像アーティファ クはないことを確認した。 ffffｋｋ ｋ ロ.6 (11) (12) 動物実験：キャビ テーション検出閾 値の検証 開頭した 6 匹のブタへの照射を、 Group A: ｷｬﾋﾞﾃｰｼｮﾝ閾値以下、 Group B: ｷｬﾋﾞﾃｰｼｮﾝ閾値以上、 Group C: ｷｬﾋﾞﾃｰｼｮﾝ検出機能 OFF の 3 群に分けて実施した。 キャビテーション検出受信信号のスペクトラ ムのレベルにより、危害に至るキャビテーシ ョン発生の閾値を決めた。キャビテーション を発生させず、効果的に照射領域をアブレー ションすることが可能である。 ffffｋｋ ｋ ロ.6 (12)
153 ＊１：BＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫＫ (13) 頭部の固定法評価 頭部固定に用いる定位脳固定フレー ムに関し、以下 3 つを評価する。 負荷特性 生物学的安全性 MR 互換性 ＊Kg の負荷に対する変位は＊＊㎜程度に抑 えられる。 ISO10993 への適合性を確認。 MR 画像アーティファク、歪みが影響ないこ とを確認した。 InSightec 社 ロ.6 (13) (14) 治療操作ソフトウ エアの検証 治療操作に用いる機能、操作画面の SW が意図した動作を行うことを試験 計画にて規定した詳細手順 （Scenario）に従い確認する。 治療操作手順におけるソフトウエアが設計仕 様どおりの機能を実現し、意図した動作をす ることを確認した。 InSightec 社と Sffffｋｋ ｋ ロ.6 (14) (15) 患者の動き検出機 能 既存の治療モニタ MR 画像を用いて動 きの検出閾値の設定の妥当性を検証 する。 2 ㎜のずれを検出、警告を出すことを確認し た。 InSightec 社 ロ.8 (16) 水冷却キャビネッ トの異常検出機能 圧力異常時に冷却水の循環が停止する こと。 温度センサ精度+/- 1℃ 圧力センサの On/Off に同期し冷却水の循環 が停止することを確認した。 温度センサの精度を確認した。 InSightec 社 ロ.9 (17) トランスデューサ 出力モニタリング 機能 トランスデューサの駆動を制御する CPC のソフトウエアのモニタリング 機能を検証する。 CPC のソフトウエア動作検証において、トラ ンスデューサ出力監視機能が正常に動作する ことを確認した。 InSightec 社 ロ.10 (18) 併用 MR 装置の ソ フトウエアとの適 合性 MR シミュレーター又は MR 装置とソ フトウエア的に接続し一連の治療手 順が実施可能なことを確認する。 GE 社 MR 装置の DＨＨＨＨＨ とＪＪＪＪＪＪ との接続動作を確認した。 InSightec 社 ロ.11 (19) MR 温度画像撮像処 理時間 温度モニタに用いる MR 温度画像撮像 処理時間を実際の治療中の Log 記録を もとに検証する。 MR 温度画像撮像処理 5 秒以下が可能であるこ とを検証した。 InSightec 社 ロ.12
156 4.2 各検証試験の概要 4.2.1 物理的、化学的特性 本品は原材料等の物理的、化学的特性が医療機器としての本質に係るものではないこと、リス クマネジメントにおいても材料の特性に関連するハザードはないことから（本資料 1.2 項のリ スクマネジメント参照）、本項は省略する。 4.2.2 電気的安全性及び電磁両立性 4.1 総括にて関連国際規格への適合を記載した。 4.2.3 生物的安全性 定位脳固定フレームは患者頭蓋骨をフレームに固定するため、単回使用のヘッドピンは頭蓋骨 に一時的接触する。 「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考 え方について（薬食機発0301第20号、平成24年3月1日）」で規定する表面接触機器・粘膜のA： 一時的接触、に該当するため、細胞毒性、感作性、刺激性／内皮反応の3つの試験レポートを別 添資料ロ.7として添付する。 定位脳固定フレームは市販品（Raａａａａａａａａａａａａａａａａａａａａａａａａａａ＊ 社）の購入であり、生物学的安全性試験レポートはｈｈｈｈa 社から入手した。試験レポート名 称は「Dｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋkkkkkkkhhhhhhhhhhhhhhhhh」であり、本品で使用するヘッドピン は kkkkkk 社 kkkkkkkkkkkkCRW kkkkkkkkkvvvvvvvvv の部品名称 jjjj nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn ＊＊＊＊)に該当する。 試験項目、試験方法、試験結果を以下に一覧表に要約する。 試験実施施設はHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH＊であり、FDA Good Laboratory Practice regulation (21 CFR, Part 58)に適合した試験所
資料番号：別添資料ロ.7
試験項目 試験方法 試験結果
細胞毒性 ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices - Part 5: Tests for in vitro cytotoxicityによるコロニー形 成手法を用いた評価。
細胞毒性を示す物質は抽出されなか った。Grade 2(Mild reactivity) よ り小さく、要求事項を満たす。 感作性 ISO 10993-10, Biological evaluation
of medical devices - Part 10: Tests for irritation and skin sensitization によるGPMT手法を用いた評価。 用いたブタに遅延性アレルギー反応 を生じさせる物質は試験片であるヘ ッドピンから抽出されない。 刺激性／ 内皮反応
ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices - Part 10: Tests for irritation and skin sensitization によるGPMT手法を用いて評価。 抽出試験液と対象液をうさぎに皮内 注射したことによる反応観察スコア の相違はSC(生理食塩駅)で0、SO(植 物油)で0.3であり、皮膚刺激性はな いとの結論であった。 【考察】治療中患者の頭部が動かないようにするため、定位脳固定フレームを用いる。ヘッド ピンを介して患者の頭蓋骨にフレームを固定するため、ヘッドピンは「医療機器の製造販
157 売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について（薬食機発0301第20号、 平成24年3月1日）」で規定する表面接触機器・粘膜のA：一時的接触、に該当する。 こ の通知で規定される細胞毒性、感作性、刺激性／内皮反応の3つの試験を実施し良好な結 果であったことから、当該ヘッドピンを用いることの生物学的安全性は確保されていると 言える。 4.2.4 放射線に関する安全性 本品は電離放射線を照射する医療機器ではない。超音波放射線に関する安全は IEC 60601-1 及 び IEC 60601-2-62、リスクマネジメント（本資料 1.2.2.2 参照）にて検証した。 4.2.5 機械的安全性 IEC 60601-1 の要求事項には機械的安全に関する事項も包括されており、この規格への適合にて 検証済である。 4.2.6 安定性及び耐久性 本品構成品トリートメントキットの定位脳固定フレームのヘッドピン（単回使用）の安定性評 価は自己宣言書（別添資料ロ.13）のとおりである。 トリートメントキットのメンブレムは患者毎 1 回限りの使用であり、耐久性が使用意図に直接 影響は及ぼさない。 その他の構成品は、材質劣化等安定性、耐久性が機能や性能に直接影響を及ぼさない。 4.2.7 性能 各試験に用いた試験検体は、4.2.7(7)を除いて本申請品と同一の機器（ExAblate 4000）を用 いた。4.2.7(7) 温度制御の検証は、熱電対測定とMRによる温度画像の比較から温度モニタの 精度確認、熱解析モデルの検証を行うことを目的としており、トランスデューサのエレメント 数の違い（1024に対し512）はトランスデューサによる照射エネルギー量とは無関係であり、 かつエレメント数を2倍の1024と増加することで頭蓋骨表面での音響エネルギー密度を平準化 し、局所的に温度が上昇するのを防ぐ効果がある。よってトランスデューサのエレメント数 512のExAblate 3000を用いた試験はワーストケースであり、実験結果を本品に外挿しても問題 はない。 本品の超音波周波数仕様は620～720kHzとしている。理論的に計算される焦点径は3.1(1)集束 超音波の原理に示すよう超音波周波数に逆比例するため、この仕様範囲における周波数の相違 は焦点径が1**％オーダー理論的に異なることになる。性能試験 (1)焦点の集束能及び電子的 調整範囲の検証では、このHH％の相違が影響しないことを確認している。 併用MR装置として1.5Tと3Tの装置が可能であり、本添付資料1.2 開発の経緯、で示すよう、 1.5Tを本品と併用する場合は、本品の構成品として1.5T専用頭部コイルを用いることで3T装置 併用時と同等のSNRを確保する。4.2.7(11) MR併用使用時の画像評価検証 にて、GE社1.5Tと 3T装置との併用時性能を確認した。 本性能試験は、併用するMR装置をどう用いるかにより、以下に区分できる： 区分①：本品を構成するコンポーネントレベルの試験で、MR装置及び本品のフルの構成接 続を必要としないベンチテストレベルで実施する性能検証試験
158 区分②：本品の作動原理又は本品の仕様確認レベルでの性能検証試験であり、MR装置は測 定機器として必要な精度が得られる条件（画素の平均化、撮像パラメータ最適化） での使用が可能。 区分③： MR装置と併用して治療に用いるレベルでの性能検証試験であり、（本品＋MR装 置）として評価が必要。 上記区分③に該当する実際の治療照射を想定した性能評価は、4.2.7(11)のみであり、 1.5Tと3Tの両方のMR装置を用いて検証した。 各性能試験の試験区分を以下に示す： 4.2.7(1):区分①。ハイドロフォンを用いた水中計測とシミュレーション結果と比較試験。 4.2.7(2):区分②。MR画像を用いた温度上昇計測の検証として、MR温度画像と熱電対による 実測値を比較し確認。 4.2.7(3):区分②。併用MR装置は1.5T装置。開頭したブタ2匹を用いて生きた脳組織に熱焼灼 領域を形成できることを確認するための動物実験であり、MRの温度は焦点領域付 近30㎜領域を平均。 4.2.7(4):区分②。開頭した6匹ブタを用いて焦点領域付近に局所的に熱凝固を形成できるこ とを、治療直後、2-3週間観察時に1.5T MR画像と病理検査で検証。 4.2.7(5):区分①。トランスデューサの超音波出力測定。 4.2.7(6):区分①。ヒトの頭蓋骨を用いたEx-vivoによる収差補正アルゴリズムの計算とハイ ドロフォンを用いた測定の比較による検証。 4.2.7(7):区分②。併用MR装置は3T装置。ブタとサルを用いた動物実験にて、経頭蓋照射の MR温度画像の検証、冷却機構の検証、熱解析モデルの検証を行う。 4.2.7(8):区分②。電子的に焦点位置をシフトさせるステアリング機能を、操作卓で指定し た位置と併用する1.5T装置の MR画像で観測される焦点位置と比較する。 4.2.7(9):区分②。Tracking coilを用いたトランスデューサの位置検出機能を1.5T装置によ るMR画像を用いて検証。 4.2.7(10):区分①。専用受信素子を用いたキャビテーションの影響因子を評価する実験。 4.2.7(11):区分③。MR温度画像、治療計画画像のSNR要求を満たすかの検証試験であり1.5T と3Tの両方の装置で検証試験を実施。 4.2.7(12):区分②。：4.2.7 (4)で実施した開頭した6匹のブタによる動物実験を、超音波照 射レベルとキャビテーション検出波形の観点からまとめた。 4.2.7(13):区分①。頭部固定に用いる定位脳固定フレームの評価。 4.2.7(14):区分①。ソフトウエアの検証試験。 4.2.7(15):区分②。既存 MR 画像を用いた動き検出機能の検証試験。 4.2.7(16):区分①。水冷却キャビネット単体の動作試験。 4.2.7(17):区分①。CPC ソフトウエアの検証試験の一環。 4.2.7(18):区分②。MR 装置と本装置とのネットワークを介した動作検証試験。 4.2.7(19):区分②。既存 MR 画像と LOG 記録を用いた本装置での MR データ処理時間の検証。
159 （１） 焦点の集束能及び電子的調整範囲の検証 【試験目的】 集束能（超音波が焦点領域に局在し、領域外にホットスポットが生じないこと）、及び電子的ス テアリング機能（電子的に焦点位置を変位）を測定し、シミュレーションと比較検証する。本装 置トランスデューサの集束及び焦点位置の変位性能の要求仕様は以下の通りである。 A. トランスデューサのヘルメット形半球形状から決まる自然焦点（幾何学的焦点）の周囲 15mm の範囲内で、最大超音波強度の HH％以上の強度をもつ焦点位置を電子的に変位可能で ある。 B. 意図した焦点領域以外にホットスポット（焦点での超音波強度の 10％以上となる局所的領 域）を誘発しない。 C. 焦点サイズがシミュレーション（1.3 x 1.3 x 2.6 mm 程度）と一致する。 【試験方法】 本装置に取り付けたトランスデューサを、脱気・脱イオン水で満たす。コンピュータ制御の XYZポジショナを使用してハイドロフォン単子を3軸方向に走査し、トランスデューサからの発 信する超音波強度を測定する。 X, Y, Z軸に沿って5mm単位で15mmまでトランスデューサの焦点位置を変位させる。 トランスデューサを構成する1024個のエレメントの、半球面状の理想的な幾何学的配置からの 半径方向のずれをハイドロフォン単子を用いて測定し、位相制御にてこのずれを補正する。加 えて、集中的に使用した際の動作耐久性を見るためにトランスデューサの「ストレステスト」 を行い、検証のための計測を行う。 トランスデューサの作動周波数範囲620-720KHz の範囲において要求仕様を満たすことを確認 するため、周波数上下限値の620KHzと720KHz及び670KHzの3点での集束能及び変位性能をシミ ュレーションにて検証する。 【試験結果】 図 4.2.7(1)-1 に X,Y,Z 各軸上での焦点プロファイル実測値を示す。超音波強度ピーク値の-6dB 幅で定義される焦点サイズは、幅（X,Y 軸）約 1.4mm、長さ（Z 軸）約 2.8mm であり、シミ ュレーションと同程度の焦点サイズが得られた。この実測は各エレメントの半径方法の半球面 からの位置のずれを補正することで実現できており、この補正によって以下のように改善され た。 焦点体積は補正しない場合の～HH%であり、軸対称のシャープな焦点プロファイルが得 られた。 焦点位置での超音波音圧が＋HH%増加、超音波強度最大値が＋JJ%増加と、超音波出力の 効率が改善された。 図 4.2.7(1)-2 に、トランスデューサの形状から決まる自然焦点位置（幾何学的焦点位置）か ら電子的に変位(電子的ステアリング機能)させた場合の焦点ピーク強度の実測値とシミュレー ションのプロットを示す。これから、トランスデューサの幾何学的焦点の中心から 15mm の距 離内で、最大ピーク音圧の～**%（JJ%強度と等価）の強度を持って集束することができる検証 され、変位と共に計測された焦点強度の落ち込みはシミュレーションと合致する。 この 15 ㎜範囲内の焦点位置の電子的な変位であれば、焦点の 10%を超える強度を示す局所スポ ットは発生しない。この結果はシミュレーション結果と一致する。
160 図 4.2.7(1)-3 は、横軸に電子的変位量(㎜)を、変位ゼロの焦点ピーク強度で正規化したピー ク強度を縦軸に取り、トランスデューサ作動周波数を 620、670、720KHz とした場合のピーク 強度を計算したプロットを示す。仕様周波数範囲に渡り、トランスデューサの自然焦点位置の +/-15mm の変位範囲内で、最大ピーク音圧の～gg%（gg%強度と等価）の強度を持って集束する ことが分かる。 図 4.2.7(1)-4 は横軸に電子的変位量(㎜)を、縦軸にシミュレーションにて計算した焦点の半 値幅（相対値）を取り、周波数 620、670、720KHz と変化させてプロットした。仕様周波数範 囲で+/-15 ㎜の電子的変位の渡り、焦点半値幅、つまり焦点寸法は変位ゼロ時の+/-15％以内に あることを確認できた。 【考察】 この検証試験結果は、申請書 性能及び安全性に関する規格（性能）の電子的ステアリング機能 及び焦点の大きさの適合を担保する。 図 4.2.7(1)-1 X, Y, Z 各軸上の焦点のプロファイル（実測結果） 焦点サイズ（-6dB 幅）は幅（X,Y 軸）約 1.4mm、長さ（Z 軸）約 2.8mm
161 図 4.2.7(1)-3 周波数 620，670，720KHz におけるピーク音圧の電子的変 位の依存性（シミュレーション） 横軸は自然焦点位置からの変位量、縦軸はピーク音圧（相対値）を示す。 図 4.2.7(1)-2 焦点位置を電子的に変位させた時のピーク強度のプロット 縦軸に焦点ピーク強度を、横軸に焦点位置の電子的変位の自然焦点位置からの距離を示す。 実測及びシミュレーション結果をプロットした。+/-15 ㎜の変位が可能なことが分かる。
Xd7017Peak pressure vs. Steering along X,Y and Z
162 図 4.2.7(1)-4 焦点寸法の周波数依存性（シミュレーション） 横軸は電子的変位量、縦軸は自然焦点位置における焦点寸法で正規化 した焦点寸法相対値を示す。周波数を 620、670、720KHz と変化させた 場合でも、仕様値の+/-15％の範囲にあることが分かる。 Coordinate X – Steering on Z
163 (2) 焦点温度上昇の検証 【試験目的】 照射焦点の温度上昇が照射エネルギーと相関があり、MR を用いた温度画像で計測することができ ることを検証する。 【試験方法】 熱電対による直接計測と本装置によるMR温度測定を行い、両者を比較する。 皮下注射器を用いて熱電対を、ファントム先端から約33㎜の箇所に挿入する。 人体組織の音響特性を模擬したファントム（日常点検に用いるDQAファントム）を用いる。 1.5T MR装置を使用（本装置に装備する専用ヘッドコイルを使用）。3T装置では熱電対による アーティファクトが計測の誤差になるため、1.5Tを用いた。 熱電対はMR画像のアーチファクトを生じること、熱電対挿入位置を超音波照射焦点のターゲッ トにするので焦点（ターゲット位置）はMR信号が発生しない。このため、焦点領域がドーナツ 型になるようにトランスデューサの各エレメントの位相を制御する。加温領域は約~Hmmの半径 の広い領域に等しく広がる。図4.2.7(2)-1に焦点形状（シミュレーションとMR温度画像）を示 す。図4.2.7(2)-2にファントム、熱電対の配置をMR画像で示す。 試験のセットアップの段階で、ファントムの照射加熱しない領域のMR画像による温度測定の標 準偏差は***℃にあることを確認している。 【試験結果】 MR 画像による温度上昇計測値と、熱電対による温度上昇計測値とは類似したプロファイルを 示し、温度上昇は照射したエネルギー量と高い相関を示す。 両者の測定値間の差分は２℃より小さい。 【考察】 この検証試験結果は、申請書 性能及び安全性に関する規格（性能）の、 MR 温度変化測定精度 の適合を担保する。
164 80 100 120 140 160 180 80 100 120 140 160 180 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 図 4.2.7(2)-1 温度計測に用いた焦点ドーナツ形状 左がシミュレーション、右が MR 画像の加熱形状を示す。 ファントム外形 熱電対先端 （温度計測位置） 図 4.2.7(2)-2 MR 画像（絶対値表示）でのファントム、熱電対位置の配置
165 表 4.2.7(2)-1 計測結果 tt YY ttttt rrr dddddd Ddd dddd Dddd ddd Dddd dddd Dddd fffff Ffff ffff Fffff ffff # # [Watts] [sec] [J] # # [degC] [degC] [degC] ** ** ** ** *** ** ** *** *** ** ** **** uu ii **** i ii iiii *** 0 ** **** uu ii **** i ii iii *** -0 ** **** uu ii **** i ii iii iiii -0 ** **** iii ii **** i ii iiii iii 0 ** **** iii ii **** i ii iiii iii -i ** **** iii ii **** i ii iiii iiii -i ** **** iiii iii **** i hh **** 0i ** **** **** **** **** **** *** **** **** -i 注記： ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈのいいい ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈの数 ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈの数 ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈ ｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈ ｈｈMｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈｈ 図 4.2.7(2)-3 照射エネルギーと温度上昇の相関プロット 表 4.2.7(2)-１に示す MR 画像による測定結果と熱電対による測定結果を横 軸照射エネルギーとしてプロットし、線型フィッティングした。
166 (3) サーマルエフェクトの検証 【試験目的】 ブタを用いた動物モデルにて、熱凝固能（脳組織の照射焦点領域に不可逆的な熱凝固を発生させ る性能）を実証する。 【試験方法】 用いたブタ（対象識別番号 CLSC012及び013）は広範な開頭術を実施し、麻酔処置及び呼吸系 の管理を行った。開頭（3×4㎝の開口）処置は、頭蓋骨での超音波吸収、反射に起因する加熱 を避け、頭蓋骨に関連するその他の不確実性を軽減するためである。この試験では強制冷却は 用いていない。 1.5T MR装置を使用し、MRによる温度上昇測定を行う。 ヘルメット半球形トランスデューサの内側に開頭したブタの頭部を取り付けた。この関係が分 るよう、図4.2.7(3)-1にMR画像を示す。 トランスデューサの照射エネルギー値は補正係数を乗じて照射有効エネルギー表示とした。動 物実験のセッティングの制約から、300-400のエレメントをシャットダウン、 更にトランス デューサの形状から決まる幾何学的焦点から変位（オフセット）して照射経路を設定しており、 ターゲット位置での照射エネルギーは本装置の表示画面での値より減じる。この焦点位置の変 位、及び実効開口径を補正する係数を乗じ、照射有効エネルギーとした。 【試験結果】 脳組織における焦点位置の照射に伴う温度上昇は、照射エネルギーによく相関することが、 MR を用いた温度測定で検証された。この相関関係は、異なったパラメータを用いた超音波 照射条件においても一定であった。2 匹のブタ、3Ｈ-Ｕ W の送信パワー、Ｕ-Ｉ秒の超音波 照射持続時間、16 の異なるターゲット位置の異なるパラメータ条件で測定した。 焦点の温度上昇ΔT（スポットの中心付近の凡そＨmm^3 を平均化することにより計算）と照 射有効エネルギー E との間の関係は凡そ、ΔT = ｊ℃/KJ + 37 （直線近似、ここで 37 は ベース温度 37℃）である。 図 4.2.7(3)-2 に実験結果のプロットと直線近似のラインを示 す。 照射により組織が熱凝固を生じる面積を縦軸に、照射有効エネルギーを横軸に取った実測プ ロットを図 4.2.7(3)-3 に示す。熱凝固（アブレーション）は、ｏ0-kk0J から発生し、アブ レーションサイズはエネルギーがこの閾値を超えると急速に大きくなることが分かる。ここ で熱線量とは、本資料 3 項に説明するよう、組織が熱凝固を生じて細胞組織を死滅させるの に必要な熱エネルギー量を示す熱線量であり、43℃×240 分が生体組織に対する照射量臨界 値であることが経験的に知られていて、S.A.Separeto and W.C.Dewey の式により温度と時 間により決まる。 この結果は、図 4.2.7(3)-4 に示すシミュレーションと類似しているが、実測した熱線量面 積はシミュレーションより大きかった。 照射エネルギーにおける観察された温度上昇依存 は、現実的な温度及び超音波照射パラメータ（~jj 秒の超音波照射、5jj℃の温度上昇）に おいて、jj℃/KJ の比率で予測通りほぼ線形であった。 予測した熱線量面積と実際の熱線 量面積（線量体積に相当する）との差は、シミュレーションにおいて考慮しなかった実験上 のパラメータ（多くのエレメントが使用されず、変位が 15mm の公称エンベロープの外側） に関連したものである。
167 図 4.2.7(3)-1 被検体ブタ頭部とトランスデューサの配置を示す MR 画像 a – サジタル画像：ヘルメット形トランスデューサ（黄色のアウトライン）内は 脱気水で満たされ、動物は上方から配置した。 b –アキシャル画像。 水のレベルは黄色のアウトラインで示される。 図 4.2.7(3)-2 焦点温度と照射有効エネルギーの実測値及び直線近似 横軸が照射有効エネルギー（J）を、縦軸が焦点の温度（℃）を示す。 ◆と青の直線近似ラインは CLSC012 の結果 ■と赤の直線近似ラインは CLSC013 の結果
168 図 4.2.7(3)-3 熱線量面積と照射有効エネルギーの実測値 横軸が照射有効エネルギー（J）を、縦軸が熱線量面積（熱凝固を生じた面 積）を示す。◆は CLSC012、 ■は CLSC013 の結果をプロット 図 4.2.7(3)-4 熱線量面積と照射有効エネルギーのシミュレーション 横軸が照射有効エネルギー（J）を、縦軸が熱線量面積（熱凝固を生じた面 積）を示す。
169 (4) 局所脳組織アブレーション能の検証 【試験目的】 生きた脳組織（ブタ）において、キャビテーション安全機能により安全に、照射標的（焦点）以 外の周辺組織には影響を与えずに、焦点領域のみを局所的に熱凝固（アブレーション）を形成す る性能、脳組織の局所熱凝固能を検証する。 【試験方法】 2つの動物実験を含む。 1) Feasibility動物実験：開頭した10匹のブタをJJJJJJJJJJ JJにより、ihiiMHz、jjjからjjjjJ の超音波エネルギーを照射し、MRにて焦点の温度上昇を確認する。照射後の脳組織をMR画像に て検査し、病理検査所見と比較する。 2) 局所熱アブレーション検証動物実験：本装置ExAblate 4000の装置／1.5T MR装置を用いて、開 頭処理した6匹のブタを3つのグループに分けて、異なった照射パラメータにて全14の領域に照 射を行う。 グループ A: 常にキャビテーション閾値以下の照射出力。出力JJ-JJ0W、JJ-KKKの持続時間で 焦点温度は、50-61℃の範囲の温度となった。 グループ B: キャビテーション閾値以上に出力をあげるが、キャビテーション安全機能をオン の状態で照射する。出力jjjjjj0W／kkkkkk0ジュールエネルギーに相当。 グループ C:キャビテーション安全機能をオフに設定し、キャビテーション閾値を超える高い 出力とし、被検体に危害が生じることを意図した照射である。 【試験結果】 1) Feasibility 動物実験：図 4.2.7（4）-1 に熱線量マップ、MR 画像、病理組織切片を示す。こ れらは互いに高い相関を示している。熱凝固を生じた領域の温度の上昇は閾値温度である 62℃以上に達していた（62 – 80℃の幅）。 熱凝固した領域は予測した位置に容易に観察でき、完全な虚血領域から部分的に出血性の 領域まで変化する円筒状の領域で構成されていた。 焦点領域の外側では病理的変化は観察されなかった。この領域の形状は線量分布マップと 一致し、サイズ及び形状は治療後の MR 画像でも識別可能であった。 2) 局所熱アブレーション検証動物実験：治療直後及び 2-3 週間後のフォローアップにて MR 画像 データ、病理的解析を実施し、以下の結果であった。 グループA及びBでは、焦点領域から離れた場所にも、照射から時間が経った後においても、 アブレーションはMR画像では観察されず、全てのアブレーション領域は焦点領域に留まって おり、病理学的解析でも裏付けられた。図4.2.7(4)-3に、MR画像と対応する肉眼的病理検査 用切片を事例として示す。 グループCの焦点領域の組織には大きな出血が認められた。グループA及びBの病理検査では、 まったく出血のない領域、微視的な顕著でない出血のある領域、微視的な出血があるが照射 領域に限定、の３つの区分できた。 ExAblate 4000 は、生きた脳組織に熱的アブレーションを安全かつ有効に行うことができる。 熱的アブレーションを受けた領域は明確で、組織の損傷は焦点領域の組織に限定される。 【考察】 この試験は、申請書 性能及び安全性に関する規格（性能）の、キャビテーション検出の適 合を担保する。
170 試験結果に記載の「グループ A 及び B の病理検査では、まったく出血のない領域、微視的な 顕著でない出血のある領域、微視的な出血があるが照射領域に限定、の３つの区分できた」 とあるのは、① 照射中心領域、② その周辺領域、③ 更に外側の照射による熱的効果が及 んでいない領域、の 3 つが病理検査で識別できることを示唆している。本添付資料 3.1(2) 集束超音波の生体組織への影響、に記載の通り、①は照射エネルギーによる短時間の加熱で 熱凝固、つまりタンパク質の不可逆的な変性を生じた領域、②は「凝固領域の近隣に 30 秒 から 2－3 分で形成される。この赤い領域は血管への熱的損傷と加熱作用への生理学的な血 管の反応、すなわちうっ血、出血、異常高温などの複合した現象によって形成」と記載され ている領域を指す。照射焦点からの熱が伝達し、標的周辺部に浮腫が発生することは、本品 による治療後の MR 画像による解析を引用した本添付資料 3.5 の記載でも示しており、動 物実験、本品により臨床研究の結果と整合性を持つ。 「グループ C の焦点領域の組織には大きな出血が認められた」との結果は、キャビテーショ ンの発生で、照射による熱的効果が局在化したものでなく、広範囲に及んでいることを示唆 している。集束超音波による局所化したアブレーションとは異なる様相である。 図 4.2.7(4)-1 A：照射後の MR 画像上に表示する線量マッ プ。青色部が熱凝固レベルの線量に達し た領域を示す。 B：熱凝固領域の形状及びサイズを表す治療 後の T2 強調像 C：肉眼的病理検査用切片の外観図 D：照射の複数領域の組織学的外観図 各領域は、“熱的に変質した組織”と中 心部分の壊死で構成され、照射領域と正 常な脳組織との間にははっきりした境界 があることが分かる 図 4.2.7(4)-2 動物実験のセットアップ 右：用いたブタの開頭の状態を示す MR 画像（白い部分はトランスデューサに満 たした水） 左：ExAblate 4000 の患者テーブル、併用 MR を示す。
171
図 4.2.7(4)-3 肉眼的所見と MRI T2 強調画像との一致を示す 2 つの実験例（グル ープ A と B）
上段 –Anterior T2 強調 MR 画像（左）と肉眼的病理写真（左） 下段 -T2 強調 MR 画像（左）と肉眼的病理写真（左）
172 (5) トランスデューサ出力検証 【試験目的】 電気入力パワーに対する音響パワー出力を測定し、動作範囲の周波数及び出力レベルにおいて要 求される音響パワーを供給できるようにトランスデューサの校正が可能なことを確認する。 【試験方法】 測定系を図4.2.7(5)-1に示す。 トランスデューサは脱気水で満たす（脱気機能をもつ水冷装置に接続） 焦点距離150㎜に設定、入力パワーはii0～ii0 W、周波数はiii-kkk0 KHzとした。 本装置のCPCからの入力パワー信号をトランスデューサに入力、トランスデューサの出力（音 圧）を重量計（Scale）で測定し、音響パワーに変換する。 吸収材のついた円錐形の銅の反射体（AIUM規格適合品、NPL HAM社）をセットして反射エネル ギーを吸収し、測定に影響しないようにした。 トランスデューサを構成する1024のエレメントは、キャップ部分（25jjjjjjjjjjjjj ル メット形 部分）とiiつのタイル（各タイルはii8でエレメント構成）から成っており、 このjつのブロック毎に出力パワーを測定、合計してトランスデューサ全体の出力値とした。 各周波数における音響出力パワーと電気入力パワーの比である効率は以下の式で求めた。 𝐸𝑓𝑓 = 𝑃𝑎𝑐𝑜𝑢𝑠𝑡𝑖𝑐 𝑃𝑒𝑙𝑒𝑐𝑡𝑟𝑖𝑐𝑎𝑙 【試験結果】 効率（％表示）と周波数の測定プロットを図 4.2.7(5)-2 に示す。周波数 jjj0KHz では jj ％の 効率であり、仕様値 uu0％が得られている。 電気入力パワーと音響出力パワーの測定を図 4.2.7(5)-3 に示す。効率は必要な音響パワーレ ベルの範囲にわたりほぼ直線であり、jjjj の傾きであることが分かる。 【考察】 この検証試験結果は、申請書 性能及び安全性に関する規格（性能）の、トランスデューサ出力 効率 の適合を担保する。 図 4.2.7(5)-1 測定系を示す。 Scale: 重量計器 Conical reflector 吸収材のついた円錐形 の銅の反射体
173 図 4.2.7(5)-2 周波数 対 効率のプロット
174 (6) 経頭蓋超音波集束アルゴリズムの検証 【試験目的】 経頭蓋集束超音波照射の音場特性を、収差補正を行った場合と行わなかった場合でハイドロフォ ンにより測定・比較し、この収差補正アルゴリズムを採用することで、経頭蓋集束超音波の性能 が改善され、頭部中心付近の脳組織をアブレーションすることが可能なことを検証する。頭蓋骨 を用いた収差補正機能の検証であり、本添付資料 3.2 に収差補正機能を説明している。 【試験方法】 トランスデューサ（シリアル# Xd7002）を仰向けにセットし、20リットルの脱気水で満たし、 ExAblate 4000に接続する。 図4.2.7(6)－１左写真に示すよう、位置変更が可能なようフレームを用いてヒトex-vivo頭蓋 骨（頭蓋骨のみを生体外に取り出し）をトランスデューサに取り付ける。 ハイドロフォンを3次元走査器具に取り付け（図4.2.7(6)－１ 右写真）、XY平面内を走査さ せて、ビーム幅・長さ・ピーク音圧／強度などの音場を測定する。 収差補正ありと無しの場合の走査を繰り返し測定した。 【試験結果】 本アルゴリズムの有効性を評価として、以下の結果が得られた： ① ピーク強度の改善 焦点位置でのピーク強度比較結果を図 4.2.7(6)－2 に示す。本アルゴリズムの収差補正に より、経頭蓋集束超音波の音圧のピークは少なくとも U0％(自然焦点位置)、最大 JJ％ (GPi を標的とした電子的ステアリング機能使用時)改善される。 ② 焦点形状、焦点の大きさの改善 50％音圧ポイントで定義するスポット幅は、1.44×1.3×2.87 ㎜であり、水中における 1.35×1.28×2.65 ㎜に近い特性が得られた。図 4.2.7(6)－3 に結果を示す。 このアルゴリズムによる 2 次的ホットスポット（焦点位置での強度の 10％以上の強度をもつ スポット）の発生はない。 【追加実験】 超音波エネルギーの頭蓋骨透過の程度、つまり超音波伝播の減衰の度合いを測定した。 512 エレメントをもつテスト用フェーズドアレイトランスデューサの内側に頭蓋骨をセットし、ハ イドロフォンをトランスデューサの中心に配置した。Ex-vivo 頭蓋骨はフレームを用いて装着した。 トランスデューサのエレメントからの超音波ビームが、頭蓋骨の有効なエリアに入射角 15 度以下 で通過しハイドロフォンに到達するよう、いくつかの焦点位置を模擬するよう頭蓋骨の異なった 場所を超音波ビームが通過するよう実験を繰り返した。エレメント毎及び周波数毎（160～ 1000kHz の周波数帯）にハイドロフォンの振幅と位相を収集する。 結果を図 4.2.7(6)－4 に示す。ExAblate 4000 が使用する 620－720 KHz の周波数帯では、頭蓋骨 を超音波が伝播することで、脳中心部領域の標的位置における焦点強度は、JJ－JJ％の範囲まで 減衰することが分かる。
175 図 4.2.7(6)-1 実験セットアップの写真 左写真：フレームを用いてヒト頭蓋骨をトランスデューサに取り付けた図を示す。 右写真：3 次元自動走査器具にハイドロフォン（超音波探触子）を取り付けた図を示す。 図 4.2.7(6)-2 集束超音波の焦点でのピーク強度相対値 横軸に焦点位置（自然焦点位置からの変位㎜で表示）を、縦軸にピーク強度（相対値） を示す。赤色ライン（WS）が収差補正を適用した場合、黄緑ライン（None）が補正なし の場合を示す。横軸の－20 ㎜の位置が GPi を、＋10 ㎜の位置が VIM の位置を想定した。
176 図 4.2.7(6)-3 収差補正を行った場合の焦点波形実測 横軸に焦点ピークからの距離（㎜）を、縦軸に音圧（相対値）を示す。X,Y,Z 各軸にお けるクロスセクション波形プロットである。 図 4.2.7(6)-4 収差補正を行った場合の焦点波形実測 3 つの頭蓋骨を用いて計測した。ExAblate 4000 の周波数帯 620～720KHz では k－kk％程 度まで減衰することが分かる。
177 (7) 温度制御の検証 【試験目的】 ブタとサルを用いた動物実験にて以下を確認し、添付資料 3.2 強制冷却機能で説明する頭蓋骨 冷却機能の検証を行う。 熱電対を用いた温度測定実測値と MR による温度画像の測定を比較し、MR による温度モニタ の精度が確保されていること； 頭蓋骨と近傍組織の温度上昇を抑制するための循環水強制冷却が意図したように機能するこ と； 熱解析モデルを用いたシミュレーションが妥当であり、照射後の定常温度に達するまでの時 間（次の照射までの待ち時間）の算出に使えること。 【試験方法】 トランスデューサのエレメント数 512 の ExAblate 3000 の装置を 3T MR 装置と併用 （ExAblate 3000 はトランスデューサのエレメント数が 512 のプロト機。エレメント数以外 は装置仕様上の ExAblate 4000 との大きな違いはない。ブタ及びサルの 2 つの動物実験に使 用した。） ブタを用いて、6jjkHz 、iiJ/㎝2平均エネルギー密度の照射を行い、頭蓋骨近傍に取り付 けた熱電対で温度を測定、MR 画像を用いた温度変化も測定する。 サルを用いて、照射出力を変えながら 20 秒間照射、頭蓋骨近傍に取り付けた熱電対による 温度測定と MR による温度測定する。これら測定結果と熱解析モデルを用いたシミュレーシ ョン結果を比較する。 【試験結果】 MR による温度モニタ、強制水冷方式による頭部温度制御、及び定常温度状態に戻るまでの次の照 射までの待ち時間、熱的障害を生じない許容最大照射エネルギー値の見積もりの検証に関する以 下の結果が得られた。 ブタを用いた熱電対による温度実測と MR による温度計測の比較結果を示す。図 4.2.7(7)-1 が頭蓋骨外側での時間変化、図 4.2.7(7)-2 が頭蓋骨内外の各場所の温度分布を示す。MR 温 度測定と熱電対測定の結果は同じ傾向を示していてほぼ一致していることより、MR を用い た温度変化の測定の有効性が検証できた。 サルを用いた動物実験による頭蓋骨内外の MR 及び熱電対による温度実測値及びシミュレー ション結果を、横軸に照射エネルギー密度（J/㎝2）に取りプロットしたのを図 4.2.7(7)-3 に示す。実測値は、温度上昇の変化（デルタ値）は照射エネルギー密度（J/㎝2）に対し線 形比例するとして近似した。シミュレーションは、本資料 3.4 で説明した熱解析モデルを用 いた。左図が頭蓋骨外側、右図が頭蓋骨内側の温度を示す。重要なのは、頭蓋骨内部のシミ ュレーション温度結果は実測値より高めの温度であり、温度上昇の上限を示していることで ある。 図 4.2.7(7)-4 は k0J/㎝2相当の照射を与えた時の 3 か所の熱電対測定プロットを示す。kk0 秒後にほぼ定常状態の温度に戻っている。図 4.2.7(7)-5 は頭蓋骨表面温度のシミュレーシ ョン結果であるが、同様に照射終了後***秒ほどで定常温度に戻る結果を得ている。冷却時 間の算出にシミュレーションが使えることが実証できた。 強制水冷却機能の採用により、頭蓋骨での最大エネルギー密度***J/㎝2 まで頭内部の温度 上昇は安全に制御できることが、図 4.2.7(7)-6 に示す熱解析モデルを用いたシミュレーシ ョンから検証された。この照射エネルギー密度は、平均的な頭蓋骨の平均的な表面積を 300 ㎝2 とすると、30KJ に相当する。
178
図 4.2.7（7）-1 MR による温度測定と熱電対による温度計測結果
179 図 4.2.7（7）-3 サルを用いた温度上昇測定の結果のまとめ 照射エネルギー密度をパラメータとして横軸に取り、温度上昇がこの密度に比例す るとして実測値を近似した。シミュレーション温度変化は、頭蓋骨からの距離を 0.5、1、2ｍｍとした場合の結果を示した。 図 4.2.7（7）-4 定常温度に戻るまでの温度計 測 熱電対を頭蓋骨に 3 か所 取り付けて実測（サルの 動物実験、***J/㎝2エネ ルギー密度照射）
180 図 4.2.7（7）-5 定常温度に戻るまで の温度変化のシミュ レーション結果 図 4.2.7（7）-6 ***J/㎝2 の照射における温度分布のシミュレーション結果 ヒト頭蓋骨に対する熱解析モデルを用いた。Brain のポイントで 4j℃以下であることか ら、熱による障害が生じない最大照射エネルギー密度は***J/㎝2と判断できる。
181 (8) 超音波照射位置精度の検証 【試験目的】 MR 画像上で設定した超音波照射位置を、MR 温度計測画像により計測した温度スポット位置と比較 することにより、焦点位置の精度を確認する。電子的な焦点位置の変位（電子的ステアリング） 機能による位置精度及び再現性を確認する。 【試験方法】 ヒト軟組織に近い音響特性を持つファントムを水中に設定し、以下の手順で試験した。 トランスデューサを構成するエレメント 1024 個は半球面状に配置されており、この半球形 状からトランスデューサの自然焦点の位置が定まる。この自然焦点の位置に照射スポット （焦点）が来るようにエレメントの位相調整を行う。 治療手順で実施する治療照射前の照射位置のアライメント調整を行う。 次に電子的ステアリング機能を用いて、自然焦点位置からのオフセット（焦点位置の変位） を設定し、照射する。MR 画像にて温度が最も高いピクセルを照射スポット（焦点）として 計測する。図 4.2.7（8）-1 に MR 温度測定画像の表示例を示す。 MR スキャンにて一つのオフセット設定に対して、2 つの MR スキャン画面を用いて計測する。 MR 画像上の照射スポットの位置計測では、MR スキャンの位相エンコード方向の軸での計測 値のみを用いた。周波数エンコードは磁場不均一、中心周波数時の設定誤差などによる位置 シフトが生じるためである。 測定座標は MR 画像の座標に整合するよう、RAS(Right/Left:左右方向、Anterior/Posterior 上下方向、Superior/Inferior マグネット In/Out 方向)座標で示す。 【試験結果】 表 4.2.7(8)-1 に計測結果を示す。すべての計測の平均値（各誤差の平均）、絶対平均値 （各誤差を絶対値にして平均）、標準偏差を、RL/AP/SI の各方向で算出した。 計測された照射スポット位置と電子的ステアリング機能を用いて設定した位置との差分の平 均値と偏差値、最大誤差は以下であった。 R/L 方向： 0********* mm A/P 方向： 0--- mm S/I 方向： 0---1 mm 差分の最大値：---6 mm（AP 方向） 再現性確認のため、同じ焦点位置設定、照射条件にて 3 回、3 つのグループで実施した。誤 差の平均値と偏差値、最大誤差は以下であった。 R/L 方向： ---4 mm A/P 方向： 0--- mm S/I 方向： 8888888806 mm 差分の最大値：8881 mm（AP 方向） 以上より、これより、要求仕様の 2 ㎜以内を満たす結果が得られた。 jjj 記：ｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋｋ７７７７７７７７７７６６６６６６６６６６６６６６６６６６ ６６６６６６６６６６６６６６６６６６６６６６６６６６６６６ｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊ ｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊｊああああああああああああああああああああああああああ あああああああああああああああｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄ ｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｑｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆ ｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆｆ。 【考察】 この試験結果は、申請書 性能及び安全性に関する規格（性能）の電子的ステアリング機能の適 合と焦点位置精度再現性を担保する。
182 ｈｈｈ ｇｇ ｇｇ ｇｇ **** ******** ********* 88-－－―－ iiiiiiii *** OOOOOOOOOOOO 88888888888 99u 99--- --- 00000000000 uuuuuuuuu *** *** *** hhhh jj jj hh 0 S 図 4.2.7（8）－1 MR 画像上での照射スポットの実測画面の事例 左図中の小さな十字カーソルの位置が計測位置を示す。大きなカーソルは装置 が検出した位置を示す。 表 4.2.7（8）－1 計測結果 （単位は㎜） 表 4.2.7（8）－2 再現性計測結果 （単位は㎜）
183 (9) トランスデューサ位置検出機能の検証 【試験目的】 治療計画における焦点位置の設定、頭蓋骨収差補正の計算など、トランスデューサの MR 画像座標 軸基準での正確な位置情報が必要となる。このため、トランスデューサのハウジング内に 4 つの サンプルを内蔵したマイクロソレノイド形 MR 高周波コイル（Tracker）を埋め込んでいる。この 位置検出用コイルを用いたトランスデューサ位置検出の精度を検証する。 【試験方法】 ExAblate 4000 を GE 社 MR 装置 1.5T HDx と接続する。 位置を示す座標軸は画像診断装置における人体基準の座標軸 R、A、S（R/L:左右方法、 A/P：上下方向、S/I：人体長軸方向）を用いた。 半球形状のトランスデューサに**つの Tracker を付ける。この Tracker は水ファントムを内 蔵したマイクロソレノイドコイルであり、この水ファントムの MR 信号をコイルで検出し MR 装置にて Tracker の位置（R,A,S 軸表示）を測定する。 トランスデュ-サ位置検出の精度を検証する目的で、MR 画像上で観察できる液体で満たされ た**つの小さい水カプセル（Water mark ）をトランスデューサ半球状ホルダーの円周に沿 って機械的に固定する。この**つの Water mark は、MR 画像上にオーバーレイ表示されるト ランスデューサのテンプレート上の＋マーク「Xd fiducial mark（基準点）」に対応する。 図 4.2.7(9)-1 に、Tracker、Water mark を取り付けたトランスデューサを示す。
*つ目の Water mark を、DQA ファントム固定台を取り付ける患者テーブルのクレードルに取 り付けた。この Water mark により、試験者は S/I position にてクレードル位置を正確に把 握することができる。試験中にクレードルはマグネット In/Out 方向に動かすが、MR 画像上 でこの Water mark の位置を把握することにより、試験者はリファレンス位置と比較して S/I に沿ったクレードルの移動距離を計測する。 本資料 3.4(1)-5）に示すトラッキング MR シーケンスのスキャンで得られる MR 信号データ から*つの Tracker の位置を特定する。この特定されたトランスデューサ位置情報と整合す るよう、トランスデューサのテンプレートをオーバーレイ表示する。本テンプレートは 「Fiducial mark（基準点）：Xd Fiducial」を含んでおり、これは Water mark の計測位置 に相当する。この画像表示の事例を図 4.2.7(9)-2 に示す。
トランスデューサに取り付けてある機械的位置調整（X,Y,Z 及びチルトの 4 軸方向）の機構
を用いてトランスデューサを移動、又は MR 装置ガントリーのランドマーク設定の変更によ りトランスデューサのマグネットガントリー内の位置を移動させて、Tracker によりトラン スデューサの位置測定を行う。基準とする位置は MR 画像上に表示される Water mark とする。
184 図 4.2.7(9)-1 トランスデューサの左面図及び上面図 Tracker、Water mark の位置を表示 人体基準 RAS 座標軸を表示 図 4.2.7(9)-2 MR 画像表示におけるトランスデューサのテンプレート、Xd fiducial mark などを含む画像表示の事例
185 【試験結果】 1) トラッカー位置検出の再現性 主旨：トランスデューサをある位置に固定しておいて、MR スキャンを用いてトラッカーの 位置を繰り返し検出した時の値が安定して再現すること。 結果：表 4.2.7(9)-1 に結果を示す。***3-***8 mm の範囲内の正確さでトラッカーの読値が 再現できることが分かる。予測されることであるが、クレードルを動かすことでトラ ッカーの読値の変動は増加し、標準偏差は***9 から**** mm までの幅と増える。ク レードルの出し入れの再現性は㎜単位である。再現性は問題ないと言える。 表 4.2.7(9)-1 トラッカー位置計測の標準偏差 2) トラッカー間距離の整合性 主旨：機械的位置調整（スライダー）機構を用いてトランスデューサを移動、又はランドマ ーク設定の変更によりトランスデューサを移動させた時に、*つの各トラッカー間の 距離の測定値が整合していること。トラッカーはトランスデューサホルダーの固い構 造物に固定されているため距離は変化しないはずである。 S 軸方向：MR のランドマークの位置を変更することによりトランスデューサ位置 を動かした。クレードルに取り付けた**つ目の Water mark の位置を MR 画像上で 計測することにより移動距離を決定した。 R 軸及び A 軸方向：機械的位置調整（スライダー）機構を用いてトランスデュー サを R 軸に沿って移動させる。移動距離はスライダーに表示のスケールを用いた。 結果：下表 4.2.7(9)-2 は、各軸方向に対する全トラッカーペア間距離の最大変化、平均変 化、標準偏差を示す。S 軸方向で若干悪い値を示しているが、クレードルを動かした 時、トランスデューサを機械的に位置調整した場合には、トランスデューサ位置検出 と治療照射位置の再設定・確認を行うので、問題ないレベルと判断できる。 表 4.2.7(9)-2 各トラッカー間距離の整合性測定 R 軸 ） A 軸 施） S 軸に ] 1.05 0.48 ] 0.05
