IRUCAA@TDC : 糖尿病と歯周病との関わり～疫学および介入研究～

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Title

糖尿病と歯周病との関わり∼疫学および介入研究∼

Author(s)

片桐, さやか

Journal

日本口腔検査学会雑誌, 8(1): 8-14

URL

http://hdl.handle.net/10130/3983

Right

糖尿病と歯周病との関わり～疫学および介入研究～

片桐　さやか

東京医科歯科大学　大学院医歯学総合研究科　歯周病学分野

＊：〒 113-8549 東京都文京区湯島 1-5-45

TEL 03-5803-5488　FAX 03-5803-0196

e-mail: [email protected]

1．はじめに

　糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠性糖尿病、

その他の糖尿病の四種類に分類されるが、特に 1 型、

２型糖尿病と歯周病との関係が注目されている。糖

尿病患者は、生体防御機能の低下により、歯周病原

細菌に対し易感染性となり、歯周病に罹患しやすく、

治癒しにくいと考えられている。歯周病は糖尿病の

合併症のひとつであり、糖尿病と歯周病は相互に影響

する疾患であると広く認識されつつあり、日本糖尿病

学会診療ガイドラインも歯周病を取り上げている。

　慢性感染症である歯周病と慢性代謝性疾患である

糖尿病は、発症メカニズムこそ異なるが、相互に影

響を及ぼしている。糖尿病は、歯周病を悪化させる

リスクファクターであり、糖尿病の改善によって歯

肉の炎症が軽減することが報告されている。歯周病

を進行させないために、糖尿病患者は血糖コントロー

ルを改善する必要がある。また逆に、2013 年には米

国歯周病学会と欧州歯周病学会の共同のコンセンサス

として、軽度から中等度の歯周炎は糖尿病の進行のリ

スクを上昇させ、重度歯周炎は血糖管理を悪化させる

と結論付けられており、歯周病の治療により血糖コン

トロールが改善する可能性が注目されている。

　本稿では、文献や私どもの研究結果を交えながら、

糖尿病と歯周病に関する疫学、歯周病を治療した際

の糖尿病への効果、および糖尿病を治療した際の歯

周病への効果について説明する。また、糖尿病にお

ける様々な合併症と歯周病との関連についても検討

する。

2．歯周病と糖尿病に関する疫学

＜糖尿病患者における歯周病罹患＞

　糖尿病患者では歯周病罹患率は健常者と比較して

増加し、さらに血糖コントロールが不良な糖尿病患

者では歯周病の発症および進行のリスクが上昇する

1）

_{。糖尿病の発症率が高い民族として知られるピマ・}

インディアンを対象とした研究で、2 型糖尿病群は年

齢、性別をマッチさせた非糖尿病患者群と比較して

歯周病罹患率が 2.6 倍であり、より重症であったと

報告されている

2）

_{。1 型糖尿病患者においても同様に、}

年齢、性別がマッチした非糖尿病患者群と比較して

歯周病の罹患率や重症者の割合が高いことが明らか

になっている

3）

_。

　糖尿病から歯周病への影響を考えるうえでは、血

糖コントロールの程度が重要である。糖尿病患者に

おける高い歯周病罹患率と重度な歯周組織破壊は、

血糖コントロールが不良な糖尿病患者にのみ観察さ

れたと報告されている

4）

_{。同様に、アメリカでの大}

規模疫学調査である National Health and Nutrition

Examination Survey Epidemiologic Ⅲ (NHANES Ⅲ )

では、血糖コントロールが不良な糖尿病患者では、

非糖尿病患者と比べて糖尿病罹患率が 2.9 倍高い

5）

と報告されている。さらに、血糖コントロールが良

好な糖尿病患者では、歯周病のリスクの有意な上昇

は認められなかったことも報告されている

6）

_。

＜歯周病患者における糖尿病罹患＞

　一方、歯周病罹患者における糖尿病の罹患率につ

いては NHANES Ⅲの分析によると、歯周病患者の

12.5％が糖尿病に罹患しており、歯周病でない患者

では 6.3％であったと報告されている

7）

_{。これは歯周}

病患者の糖尿病になるリスクが歯周病でない者の約

２倍であり、歯周病患者では糖尿病罹患率が高くな

る可能性を示唆している。

　血糖コントロールと歯周病罹患との関係について

は、重度の歯周病に罹患している 2 型糖尿病患者で

は血糖のコントロールが難しく、増悪することが明

日本口腔検査学会雑誌　第 8 巻　第 1 号： 　　　 , 2016

らかになっている。ピマ・インディアンを含む 2 型

糖尿病患者を対象とした研究では、HbA １c が 9.0％

以下の被験者を重度の歯周病に罹患した歯を有する

か否かによって分類したところ、重度の歯周病罹患

歯を有する被験者では、有さない被験者と比較して

２年後に血糖コントロールが悪化している割合が 3.2

倍であったと報告されている

8）

_{。また、別の研究では、}

進行した歯周病に罹患した糖尿病患者の血糖コント

ロールの状態が、2 ～ 3 年前の状態よりも悪化して

おり、一方進行した歯周病のない糖尿病患者の血糖

コントロールの状態は悪化していないことが報告さ

れている

9）

_{。このように、重度の歯周病を放置して}

いると２糖尿病患者の血糖コントロールが増悪する

危険があることから、歯周病は糖尿病のリスクファ

クターになる可能性が示唆されてきた。一方、１型

糖尿病患者では歯周病罹患による血糖コントロール

への影響は認められていない。

3．歯周病と糖尿病が相互作用するメカニズム

　糖尿病と歯周病は相互に影響しながら増悪すると

考えられている（図１）。以下にそのメカニズムにつ

いて解説する。

＜歯周病が糖尿病に影響するメカニズム＞

　歯周病は歯周病原細菌の感染による炎症性の疾患

であるが、歯周ポケット内に存在する歯周病原細菌

が全身に影響を与える経路は、大きく分けて二つあ

ると考えられている。ひとつは歯周病変局所の慢性

的な炎症反応で産生された炎症性メディエーターが

血中に入り、そのレベルが上昇することによるもの、

もうひとつは細菌が直接血液中に侵入する菌血症に

よるものである。これらの詳細に関しては、同時に

講演を行った青山先生が寄稿しているので割愛する。

　TNF- α、IL-6 などの炎症性サイトカインはインス

リン抵抗性を上昇させる分子である。なかでも

TNF-αは古くより注目されている。細胞実験において、

TNF- α は、Insulin receptor substrate1 (IRS1) の セ

リン残基をリン酸化し、通常のインスリンシグナル

に必要である IRS1 のチロシンリン酸化を阻害するこ

と

10）

_{、細胞内のグルコース輸送体である GLUT-4 の}

mRNA を抑制すること

11）

_{、細胞内へ過酸化水素を誘}

導することにより、IRS1 のチロシンリン酸化を抑制

すること

12）

_{などが報告されている。また、TNF- αノッ}

クアウトマウスに高脂肪食を与えて肥満を誘発して

も、インスリン抵抗性は認められないことなどから、

TNF- αが直接的にインスリン抵抗性を引き起こすこ

とが示されている

13）

_。

　また、近年、炎症性サイトカインではなく、脂肪

細胞から分泌されるアディポサイトカインで、イン

スリン感受性を高める作用のあるアディポネクチン

も注目されている。アディポネクチンは、血漿グル

コース濃度を減少させ、筋細胞における脂肪酸燃焼

不規則な食生活

歯の喪失 / 咀嚼機能の低下

TNF- α、IL-6 等の産生亢進

インスリン抵抗性

白血球の機能障害

血管障害

肥　満

糖尿病

_歯周病

高カロリー / 高脂質 / 低食物繊維

図 1　歯周病と糖尿病において考えられる相互関係（文献 21 より改変引用） 8 - 14

を増大させる

14）

_{。また、アディポネクチンは、炎症}

と負の相関があるとされ、アディポネクチンの血清

レベルの上昇がインスリン抵抗性を改善するといわ

れている

15）

_{。実際に、血液中のアディポネクチンレ}

ベルが、歯周病患者では低下する傾向があること

16）

_、

また低下していたアディポネクチンレベルが、歯周

治療によって上昇すること

17）

_{が報告されている。}

　このように、糖尿病に罹患した歯周病患者には、

上記の分子を介して、インスリン抵抗性の上昇ある

いはインスリン感受性の低下が起こり、血糖コント

ロールが悪化すると考えられている

18）

_。

　マウスを用いた研究では、LPS を持続的に皮下に埋

め込むと、肝臓と脂肪組織に脂肪の沈着が起き、体

重が増加すると報告されている

19）

_{。無菌動物に高脂}

肪食を与えても体重の増加は起こらず、LPS を体内

に入れることによって初めて肥満が起こることも報

告されている。実際、多くの歯周病原細菌は嫌気性

細菌であり、LPS を産生する。口腔内で産生された

LPS が循環し、脂肪の蓄積に影響している可能性も

考えられる。以上のことから、歯周病原細菌の LPS が、

肥満を引き起こし、耐糖能異常を経て、糖尿病の発

症に影響を及ぼす可能性も考えられる。

　そして、検討は未だ不十分であるが、進行した歯

周病による歯の喪失、咀嚼機能の低下が、間接的に

血糖コントロールに影響することも考えられる。咀

嚼機能は栄養摂取に強く影響する。咀嚼機能が低下

すると、肉や食物繊維の多い固い食物を避け、軟ら

かい脂肪の多い食物を好むなど食行動の異常が起こ

り、摂取する栄養が偏る可能性が示唆されている

20）

_。

咀嚼機能の低下による食行動の異常は、糖尿病のリ

スクファクターである肥満を促進させる可能性もあ

る

21、22）

_。

＜糖尿病が歯周病に影響を与えるメカニズム＞

　糖尿病患者が有する歯周病の引き金となる原因細

菌の種類は、正常者と比べ差異はないが

23）

_、糖尿病

において歯周病が悪化するメカニズムとして、１）

高血糖による脱水傾向のために口腔が乾燥し、唾液

の働きが悪くなり、歯肉に炎症が起こりやすくなる

こと、２）血糖値が高いと歯肉溝滲出液中の糖分も

高くなり、歯周ポケット内の歯周病原細菌が繁殖し

やすくなること、３）高血糖が続くと白血球の遊走

能・貪食能・殺菌能などの機能が低下し、歯周病原

細菌に対する抵抗力が低下すること、４）過剰な血

高　血　糖

アルドース還元酵素経路

AGE 経路

ROS 調節経路

PKC 経路

反応性糖 代謝物

細胞シグナル分子の活性化

（PKC、MAPK、NF- κ B など）

タンパク質合成の変化

遺伝子発現の変化

細胞障害と組織への損傷

　血管新生の異常

細胞の過透過性

血流の異常

細胞の収縮

細胞の分化・発育異常

基底膜の肥厚 白血球接着因子の上昇

血管新生の異常

図 2　糖尿病における細小血管障害発生メカニズム（文献 36 より改変引用）

日本口腔検査学会雑誌　第 8 巻　第 1 号： 　　　 , 2016

中ブドウ糖とタンパク質とが結びつき生成される糖

化最終産物 AGE（Advanced Glycation Endproducts）

が、I 型コラーゲンやラミニンなど、歯周組織に

とって重要な基質分子が有する機能的な性質を変

化させること、などが挙げられる。その他に糖尿病

患者では、マクロファージの感染菌に対する反応、

Lipopolysaccharide (LPS) に対する反応が、正常者と

比較して、過剰になることなども挙げられる

1、24、25）

_。

　AGE は上述したように、歯周組織における基質

分子に対して、直接的かつ不可逆的に構造変化を

引き起こす

26）

_{だけでなく、AGE の受容体との結合}

を介した細胞応答によっても障害を引き起こす

27）

_。

AGE の受容体は複数あるが、なかでも Receptor for

AGE(RAGE) に注目した研究が進められている。

　RAGE は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属

し、AGE のほかにも S-100 タンパクや high mobility

group box 1 (HMGB1) とも結合し、様々な細胞シグ

ナル系に関与する

28）

_{。 RAGE は健康な状態での発現}

は低いが、AGE が蓄積している病的部位において発

現が上昇する

29）

_{と考えられており、ヒト歯肉にお}

いても、糖尿病に罹患した歯周病患者では、糖尿病

に罹患していない歯周病患者と比較して AGE の発現

が有意に上昇していること

30）

_{が明らかになってい}

る。Lalla らは、

Porphyromonas gingivalis

を感染させたマ

ウスモデルを作成し、糖尿病マウスの歯肉での AGE、

RAGE および MMP の上昇を観察し、非糖尿病マウ

スと比較した

31）

_{。さらに、RAGE の反応を阻害する}

soluble RAGE

を同マウスに用いることにより、TNF-α、IL-6、MMP の減少および骨吸収を抑制できるこ

とを示した

32）

_{。これらにより、AGE-RAGE 系に歯周}

病原細菌の感染が加わることによって、炎症の持続

と悪化、および修復能の障害がおこり、歯周組織破

壊が促進されることが考えられる

33）

_。

　また、AGE の組織での過剰蓄積も関与している糖

尿病性細小血管症では、高血糖が毛細血管細胞に生

化学的な分子構造の変化を引き起こし、やがて網膜

症や腎症、神経障害などの合併症へと進行し、これ

らが重度歯周疾患の合併のリスクを高める可能性が

報告されている

34）

_{。歯周病は高血糖を伴わない肥満}

のみでもリスクが上昇すると考えられていることか

ら

22、35）

_{、高血糖による影響を大きく受ける細小血管}

障害と同じく、大血管障害としての影響も同様に受

け、重度歯周疾患の合併のリスクが高まると考えら

れる

36）

_{。網膜症や腎症においては、高血糖がアルドー}

スレダクターゼ経路、AGE 経路、ROS 経路、PKC 経

路などを経て細小血管の傷害が起きることも明らか

になってきており（図２）、同様のメカニズムが歯周

組織に対しても起きているかを検証することも必要

である。

　血管の基底膜の肥厚は、糖尿病による細小血管障害

において特徴的であり、基底膜の肥厚が網膜症・腎症・

神経障害・歯周病に関連していることが報告されて

いる

37）

_{。基底膜の構成要素は未だ完全には解明され}

ていないが、タイプⅣコラーゲン、フィブロネクチ

ン、ラミニンなどが主な構成成分となっていること

が明らかになっており、高血糖状態ではこれら構成

成分の合成が促進され、結果として基底膜が肥厚す

る。糖尿病で血糖コントロール不良の状態が続くと、

歯周組織における毛細血管にも同様な変化が惹起さ

れると考えられている。基底膜の肥厚・リモデリン

グは主に Matrix Metalloprotease (MMPs) と、MMPs

を 阻 害 す る Tissue Inhibitors of Metalloproteinase

(TIMPs) によって制御されているので

38）

_{、糖尿病で}

はこのバランスが乱れ、歯周組織にも影響を与えて

いる可能性がある。

　様々な疾患と Reactive Oxygen Species (ROS) の関

連が報告されているが、高血糖状態は ROS を上昇さ

せることが明らかになっている

39）

_{。ROS の上昇は、}

cytochrome C の上昇や caspase-3 の活性化などを経

て、アポトーシスを促進させる

40）

_{。従って、糖尿病}

における過剰な ROS 産生は糖尿病での歯周組織破壊

につながると考えられる。

　上記のように様々な因子が関与して高血糖状態は

糖尿病における細小血管障害の発症と進展を助長し、

様々な細胞の変性を引き起こすと理解されている。

これらの高血糖による細小血管障害因子の機序は、

糖尿病における歯周組織変化に影響し、歯周病罹患

のリスクを高めているものと考えられる。糖尿病の

歯周病易感染にはどのようなメカニズムが主要な役

割を果たしているかを検証することが重要な課題で

ある。

4．歯周病と糖尿病の介入研究

＜歯周治療による糖尿病への効果＞

　歯周病が糖尿病のリスクファクターであるとする

と、歯周治療で血糖コントロールが改善できるだろ

8 - 14

うか。特に注目を集めているのは、２型糖尿病患者

では、適切な歯周治療により血糖コントロールの指

標である HbA1c の値が改善する可能性があることで

ある。古くは、１型糖尿病患者で同年代の非糖尿病

患者と比べて顕著に歯周病罹率が高かったことから、

１型糖尿病患者に対する歯周治療の影響について検

討されてきたが、血糖コントロールへの影響はない

との報告が多数を占めていた

41）

_{。一方、２型糖尿病}

患者に対する歯周治療の影響に関しては歯周治療の

効果を認める報告が多くなってきている。Grossi ら

は、113 人のピマ・インディアンの２型糖尿病患者

を糖尿病の罹病期間や治療法が均等になるように 5

群に分けて、異なる方法の歯周治療を行った。この

研究では、抗菌薬であるドキシサイクリンの全身投

与を併用した歯周治療を行った場合にのみ、3 か月後

に HbA1c が有意に改善している

42）

_{。本邦においては、}

２型糖尿病患者に抗菌薬の局所投与を併用した歯周

治療を行ったところ、血清中の TNF- αレベルおよび

HbA1c が低下したと報告されている

43）

_{。この際にイ}

ンスリン抵抗性の指標となっている HOMA-IR が改善

していることから、インスリン抵抗性が改善するこ

とによって HbA1c が改善すると考えられている。私

たちは、歯周病と糖尿病との関係を検討するために

多施設介入試験を行った。2 型糖尿病患者に抗菌薬と

局所投与を併用した歯周治療を行ったところ、血清

中の CRP レベルの減少に伴って HbA1c が減少するこ

とを報告している

44）

_。

　2010 年には、639 の介入研究から信頼出来る研

究を 5 つ選定し、2 型糖尿病患者に対する歯周治療

の効果についてのメタアナライシスが検討された

45）

_。

このメタアナライシスにおける解析対象論文は、歯

周治療の効果を 3 か月以上追跡していること、また、

歯周治療を行わないコントロール群を設定している

ことという基準が設定されている。この研究では、2

型糖尿病患者に歯周治療を行った際に、0.4％の有意

な HbA1c の減少が認められた、と結論付けている。

2013 年には、広島県の歯科医師会が中心となり、歯

周病に罹患した糖尿病患者を CRP レベルによって群

分けし、歯周治療の介入が血糖コントロールに与え

る影響を報告した

46）

_{。歯周治療前に高感度 CRP の値}

が 500ng/ml 以上を示していた被験者群では歯周治

療によって有意な CRP の減少とともに HbA1c の減

少が認められた。よって、CRP が高値を示す中等度

から重度の歯周病に罹患した糖尿病患者に対し歯周

治療を行うと、HbA1c の値が減少することが示され

た。しかしながら、同年にアメリカにおいて報告さ

れた 514 人を対象にした歯周治療の介入研究では、

非外科の歯周治療による HbA1c の改善効果は認めら

れないと結論付けられた

47）

_{が、この研究は重度歯周}

炎患者を対象としており、非外科治療のみでは歯周

組織の炎症のコントロールが十分にできていないこ

と、被験者の血糖管理が歯周治療前から良好であっ

たこと、被験者に肥満者が多いことが問題点として

挙げられている

48）

_{。5000 名以上を対象とした糖尿病}

患者の HbA1c と歯周治療の関係を検討した報告では、

歯周外科処置を受けた者は歯周外科処置を受けていな

い者に比べて HbA1c が有意に低いと報告されている

49）

_。

＜糖尿病治療による歯周病への効果＞

　私たちは歯周病と糖尿病との関係を検討するため

に、歯科治療を行わず、血糖コントロールに対する

内科的治療の介入が糖尿病患者の歯周病病変に与え

る影響を検討する多施設介入試験を行った

50）

_。研

究対象は 45 歳から 70 歳の血糖コントロール不良

（HbA1c 7.4％以上）の糖尿病患者 35 名とした。内

科介入による糖尿病の治療としては、食事指導、経

口血糖降下薬、インスリンの投与あるいはこれらの

増強治療を各糖尿病担当内科医の管理の下に行った。

内科治療開始前、治療開始 2 か月後、6 か月後に歯

周病の検査として、歯周ポケットの深さの測定（PPD）

及び歯周ポケット検査時の出血の有無（BOP）の検

査を行った。

　全被験者における解析では、内科的な糖尿病治療

のみの介入により、糖尿病血糖コントロール状態は

HbA1c が平均 9.5% から 8.3% に有意に低下した。そ

れに伴い、BOP 率は 34% から 25% の有意な減少が

認められた。PPD の値には有意な変化は認められな

かった。血糖コントロールの改善が BOP の減少につ

ながっていることを確認するために、内科治療介入

期間において、HbA1c の減少が認められた被験者群

（HbA1c 減少群；25 人）と HbA1c の減少が認めら

れないか、もしくは上昇した被験者群（HbA1c 非減

少群 :10 人）に分けたサブ解析を行った。HbA1c 減

少群では、BOP は 43% から 27% の有意な減少が認

められた。一方、HbA1c 非減少群では、BOP の有意

日本口腔検査学会雑誌　第 8 巻　第 1 号： 　　　 , 2016

な変化は認められなかった。どちらの群においても、

PPD の有意な変化は認められなかった。この結果は、

HbA1c の減少が BOP の改善に寄与していることを示

している。

　歯周病治療が血糖コントロールに影響するかどう

かを検討した介入研究は多数存在するが、糖尿病治

療が歯周病に影響するかどうかを、ヒトを対象に検

討した研究は世界的にも初めてであり、今後より大

規模な介入研究の計画が期待される。

5．おわりに

　歯周病は歯周病原細菌で起こる口腔内の慢性感染

症であり、糖尿病は糖代謝の異常によって起こる代

謝疾患で、両者は病態の異なる疾患である。しかし

糖尿病患者で歯周病が高頻度に発症し、重症化した

歯周病が歯牙ｎの喪失や栄養摂取の障害となり、さ

らに糖尿病の病態を悪化させる悪循環を招くことが

考えられる。このように、糖尿病と歯周病はお互い

に密接に関連している。歯周病は糖尿病、心筋梗塞、

動脈硬化の発症と進行のリスクを上昇させる軽微な

慢性炎症のもととなることから、歯周病の予防と治

療は、口腔内の健康だけでなく、糖尿病の合併症の

予防のためにも必要であると考えられる。

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