治療 使う薬物動態 基礎知識
明治薬科大学 誉教授
緒方宏泰
日本臨床腫瘍薬学会学術大会2017 教育セ 2
血中非結合形薬物濃度 決定 い
ンス 影響因子
薬物 経口服用さ 作用 発現す ま �
服用�
消失�
初回通過効果�
消失�
作用�
Df
Df
DbB
DbT
作用� 消失 肝臓 腎臓
肝臓
全身循環血 入 作用発現部 遀 作用 発現 す
血中薬物濃度 原因 作用 効果 結果 考え 例外 あ せ
Df 逿 形薬物 DbB血中結合形薬物 DbT組織中結合形薬物
3
新規医薬品 場合
臨床 効
性 安全性 評 価 確認す
治験 行い す
特 強調 い せ う 効果 作用 示す背景
い 血中薬物濃度 時 決定 い す
い い 作用 含 全体 効果 作用 見
い す
�
不可分 セ
ッ ト
�
製剤
血中薬物濃度 推移 制御 い す
例外 い
製剤
原薬
医薬品 成 立ち
３点セッ い
効性 安全性
製剤 血中薬物濃度 依存 効性 安全性 あ
4
医薬品
中間型 肝消失型
腎排泄型
腎機能(CLcr) 逆比例 血中
薬物濃度 変 化
肝 け 消失 能 逆比例
血中薬物濃度 変化 消失能 関
連 け
い実測 値 CLcr 消失
能 関連 け , あ い 実
測値
医薬品
中間型 肝消失型
腎排泄型
腎機能(CLcr) 逆比例 血中
薬物濃度 変 化
肝 け 消失 能 逆比例
血中薬物濃度 変化 消失能 関
連 け
い実測 値 CLcr 消失
能 関連 け , あ い 実
測値
血中総濃度 変化 逆比例的
投 速度 変更す
以 事例 う 考え す
共 考え い い 思い す
ン セ 医薬品 ンタ ュ 小 薬品 第 版
タン
尿中排泄率 0％
血漿中逿 形分率
腎機能障害患者 血中総薬物濃度 い 現象 薬物動態的特徴 う 考え す 臨床的 意義 (用法用 調節 必要) あ 現象
�� � � � �
� � � � �
R.K.Ramanathan et al., J Clin Oncol 26: 563-569
J.Gibbons et al., J Clin Oncol 26: 570-576
肝機能障害患者 け i i 変化
腎機能障害患者 け i i 変化
現象 薬物動態的特徴 う 考え す
臨床的 意義 (用法用 調節 必要) あ 現象
チ 尿中排泄
率 ％ 血漿中非結
合形分率
�� � � � �
� � � � �
� � � � ��
医薬品
中間型 肝消失型
腎排泄型
腎機能(CLcr) 逆比例 血中
薬物濃度 変 化
肝 け 消失 能 逆比例
血中薬物濃度 変化 消失能 関
連 け
い実測 値 CLcr 消失
能 関連 け , あ い 実
測値
概念 説明 対応出
来 い事例 あ う す
薬物 体内動態 基本
捉え う
薬物動態 基本的 タ
薬物 経口服用さ 作用 発現す ま �
服用�
消失�
初回通過効果�
消失�
作用�
Df
Df
DbB
DbT
作用� 消失 肝臓 腎臓
肝臓
全身循環血 入 作用発現部 遀 作用 発現 す
血中非結合形薬物濃度 原因 作用 効果 結果 考え 例外 あ
せ
Df 非結合形薬物 DBb 血中結合形薬物 DTb 組織中結合形薬物
� ・
� オ ベ テ �分布容積�
�
ク ン �
消失速度�
薬物動態 表現す 基本的 メータ�
体内薬物量 =
・ �
消失速度
= ・ 全身循環到遉
薬物 = F D
投 薬物 全血液中総薬物濃度
分布容積
– 生理的体液 (60 kg 健常成人
• 胞外液 12 L 血液 3 L
• 胞内液 24 L
• 全体液 36 L
薬物 溶解し い 架空 体液量 �
仮定 薬物 均一 体液 溶解 い
=
Ab体内薬物 Vd: 分布容積 CB血中総薬物濃度
臓器ク ン
�消失速度 = ・ �
= 消失速度 ［ ］�
流速 表し い �
臓器x
Ex = (Ca - Cv)/Ca
Ca Cv
Ca動脈血中総薬物濃度 Cv 静脈血中総薬物濃度 投
消失
遀 す
薬物 臓
器 x 消
失す 状
況
分布容積 す 体液
全血中総薬物濃度 比�
速度 低下 割合�
� = ・ – ・ ・ �
��= – � = �
��= 濃度 低下 割合�
Qx�
Qx 血流速度�
BA
�
�
消失速度 = ・ � 消失速度 = ・ ・ �
= ・ �
= ・ �
�
入っ く 速度 = ・ 出 く 速度 = ・
�
= ・
血流速度
動脈血中総薬物濃度��� 静脈血中総薬物濃度�
抽出比�
流速 血流 速度
= 時 出 く 濃度 = = ’ す
= ’
�
薬物 溶解し い 血液 薬物 ー す 速度
臓器ク ン �
= 全血中総薬物濃度 低下率 �
薬物 完全 除去さ た血液�
腎血流速度 1200 mL/min 肝血流速度 1600 mL/min Qx 臓器 流 血流速度
例え
= i
= =
度腎臓 通過す
%消失す
臓器 ク ン �
ク ン �
薬物 溶解し い 血液 薬物 ー
す 能力�
薬物 ー さ た流速
表現す �
薬物治療 原則的 持続
的 投 あ い 繰 返 投
条件 行わ
一定速度 体内 薬物 投
体内 消失速度 = CLtot CB
投 速度 消失速度 血中濃度 昇
消失速度 増大
い 投 速度 = 消失速度
投 速度
消失速度
時間 血中濃度 変化 く 一定値 保
CLtot: 全身 ンス CB 血中総薬物濃度
� �
= 入 速度 消失す 速度 = �
= ・ � �
定常状態�
定常状態血中薬物濃度 i 点滴速度
持続点滴投
i
� � �
定常状態�
経口繰 返 投
= 入 速度 平均値 消失す 速度 平均値 = �
・ τ = ・ �
τ投与間隔 定常状態 均血中薬物濃度
τ
薬物治療 定常状態 行わ
い 場合
定常状態血中薬物濃度
定常状態血中 均薬物濃度
要
ン
ンス 決定因子
ク ン し っ
話 進 い
ます�
ク ン �
全血中総薬物濃度 全身循環血 薬物消失速度 関係 け
薬物消失速度 = ・
� 消失速度�
血中総薬物濃度
消失速度消失薬物 /時間
全身ク ン �
全血中総薬物濃度 全身循環血 全身 薬物消失速度 関係
け
全身 薬物消失速度 = ・
� 消失速度�
血中総薬物濃度
CLtot 全身 ンス 消失速度消失薬物 /時間
薬物 消失させ い 臓器 ク ン �
肝 �
腎�
臓器x
�
腎以外 消失速度 = ・ �
尿中排泄速度 = ・ �
消失速度 = ・ �
腎以外 消失した薬物量
腎 消失した薬物量(= 尿中未変化体排泄量)
腎外ク ン � 腎ク ン �
腎 於け 消失経路 一
あ 未変化体 尿中 排
泄す 経路 限定 定義
薬物消失速度 = ・
薬物消失速度 時間 対 積す
消失 薬物
血中薬物濃度 時間 対 積す
血中薬物濃度-時間曲線 面積(AUC)
薬物消失 =
速 度
へ
薬物 消失させ い 臓器 ク ン �
肝 �
腎�
臓器x
� �
�
= ・ �
= ・ �
消失速度 = ・ � 消失薬物量 = ・ �
�
消失全量 = =
・
腎外ク ン � 腎ク ン �
全身ク ン �
腎以外 消失した薬物量
腎 消失した薬物量(= 尿中未変化体排泄量)
腎 於け 消失 経路 一 あ 未変化体 尿 中 排泄す 経 路 限定 定 義
薬物 ク ン 値 確定�
薬物 静脈内投与�
�
投与量 �
�
尿中排泄量 �
�
= �
・ =
�
=
薬物 ク ン 値 確定�
薬物 静脈内投与�
�
投与量 �
�
尿中排泄量 �
�
= �
・ =
�
=
=
=
=
=
=
=
薬物 ク ン 見た分類分け �
尿中排泄率 % �
% ・ �
腎ク ン 腎外ク ン
肝ク ン �
静脈内投
未変化体 尿中排泄率 CLtot
iv投与
�
薬物 ク ン 見た分類分け
�尿中排泄比 �
�
腎排泄型薬物�
≒ �
尿中排泄比 �
�
肝代謝 消失 型薬物
�≒ H �
〜 ＜
�〜 ＞
�= + H �
全身 ンス値 i 投
場合 算出
腎 ンス 決定す
% 値
i 投 未変化体 半減期 倍
ン ン
条件 必要
ン
臓器ク ン
変動要因
生理的因子
関係�
速過程
連続的 過程 最終 到着 す
ス タ
ス タ
到着す 速度 過程 通過す 速度 す
遅い速度 示す過程 到着す 速度 決 す
薬物 分布 体液�
運搬過程�
分布過程
�消失過程
�体内 薬物 あ 臓器 っ 消失さ ま
過程�
タート�
ゴー �
薬物 分布 体液�
運搬過程�
分布過程
�消失過程
�体内 薬物 あ 臓器 っ 消失さ ま
過程�
タート�
ゴー �
分布過程 非常 速い�
消失速度 = 運搬過 程 速度�
消失速度 = 消失過 程 速度�
最 遅い過程 速度 到着 速度
◆遀 く 過程 速過程
消失速度 =
遀 く 速度 = =
=
指標静脈血中 殆 薬物 現 い =
◆消失機構 消失す 過程 速過程
消失機構 消失す 速度 = i
= i = i =
= i
指標静脈血中 殆 消失 い 薬物 現 =
Ca動脈血中総薬物濃度 CLintx: 消失機構 ンス固 ンス CTf臓器中非結合形薬物 濃度 CVf静脈血中非結合形薬物濃度 Cv静脈血中総薬物濃度 血液中非結合形分率�
血流速度依存性
消失能依存性
◆ 0.3 Ex 0.7 場合 CLx = CLx
薬物 ク ン 見た分類分け �
�
=
�＜ � ＞
= ・ �
消失能依存性薬物 �
= �
血流速度依存性薬物
�H = �
= �
消失過程 速度 最 遅い
遀ぶ過程 速度 最 遅い
臓器ク ン � H 肝血流速度�
�腎血流速度�
�血液中薬物遊離形 分率�
臓器 ンス値 遀 く
段階 速 消失す 過程
速 決定因子 異
ン
判断指標
Ex = CLx/Qx
経口投与後
決定し
い 要因�
�
経口投 ベ テ
消化管
D Fa D
全身循環
肝臓
� �
Ｄ �
吸収率 消化管代謝回避率 肝消失回避率
= �
=
経口 ンス (CLpo)
経口投 (D) 血中総薬物濃度(AUCpo) 関係 表す比 例定数 あ
F D = CLtot AUCpo
D = (CLtot/F) AUCpo
D = CLpo AUCpo
主 腎 消失 肝 け 初回通過効果 い す
F = Fa CLpo = CLR/Fa
主 肝 消失 肝 け 初回通過効果 あ す
F = Fa Fh CLpo = CLH/(Fa Fh)
CLpo = D/AUCpo = CLtot/F
投与量�
オ ベ テ � 全身ク ン �
�経口投与後 �
�血液中薬物遊離形分率� 腎ク ン � H肝ク ン �
�吸収率�
�肝消失回避率�
経口ク ン
�消化管
�腎排泄型薬物 肝 素通 ．全身循環 入っ
決定因子 した っ 決ま �����
�肝�
経口ク ン ( )
主 腎排泄 っ 消失す 薬物
���������
=
����������
= �
�
血中薬物濃度 全身循環 入っ 挙動 決定さ
�������
= = �
�
������
○ ＜ = ・
○ ＞ =
オ ベ テ � 吸収率�
全身ク ン �
�血液中薬物遊離形分率� 腎ク ン �
�肝消失回避率� 腎抽出比� 腎血流速度�
経口ク ン
�消化管
�肝代謝型
H＜ 肝 素通 ．全身循環 入っ
決定因子 した っ 決ま �����
�・ H
肝�
�血液中薬物遊離形分率� H肝ク ン � H肝抽出比�
経口ク ン
�消化管
�����
�肝代謝型
H＞ 肝 け 固有 消失速
度 決定要因����� ・ H�
運搬速度 ・ 大 い�
消失過程 速度 ・ ・ H 小
さい�
�血液中薬物遊離形分� H�肝固有ク ン ��� H肝抽出比� 門脈血流速度�� �門脈血中薬物総濃度�� �肝静脈中総薬物濃度�
経口ク ン ( )
主 肝代謝 っ 消失す 薬物
�
H
値 関係 く次式 表現さ
= ・ H
��
�血液中薬物遊離形分� H�肝固有ク ン ��� H 肝抽出比� 吸収率�
血漿 血清 中総薬物
濃度 測定し い こ
問題点�
消失速度 決定し い 因子�
運搬速度 消失機構 消失し い 速度 比較
推定し い �
運搬速度 ・ � 全血 流速�
全血液中 総薬物濃度�
こ 殆 場合 血漿中総薬物濃度 測定さ い �
運搬速度 正確 見積 出来 い い�
推定す うえ 問題点
�現実的 血漿 血清 中薬物総濃度 用い 算出 �
= �
� 血漿流量�
推定上 問題点 �
薬物 血球中 移行す 血漿中薬物濃度 低く
大 く見積 �
値 大 値 あ �
血漿中 薬物 存在す 場合 妥当
値 過大評価 対す 対応策
�全血中総薬物濃度/血漿中総薬物濃度 比 利用�
消失速度 = ・ = ・ �
= ・ �
= ｛ 比｝�
=
��
前提条件 し 正確 見積 �
血漿中総薬物濃度 全血中総薬物濃度 変換�
ェロ ン 薬物動態 メータ�
F� Ae CLtot
(%) (mL/min)
15 ＜ 1 840
B/P = 1.45
CLtot = CLH
EH = CLH/QH = (840 mL/min)/(800 mL/min) = 1.05 EH = ｛CLH/(B/P)｝/QH
= ｛(840 mL/min)/(1.45)｝/(1600 mL/min) = 0.36
やや 消失能依存性的 動 示す
薬物 B/P 比値 最 小さい値 いく
但し Ht = 0.5 す �
B値 一定
血球中 薬物 分布し い い P値 最大 B/P比
最 小さい
血球中 薬物 分布す P値 小さく B/P比
大 く
Ht = 0.5 時 B/P = 0.5 最小値
ェロ ン 薬物動態 メータ�
F � Ae CLtot
(%) (mL/min)
15 ＜ 1 840
B/P = 1.45
i i =
比 明 す
利用
比 色々 値 取 得 特定 い
血漿中総薬物濃度 算出
ンス値 臓器血漿流速
推定値 過大評価 示す
ン
B/P 比 変換
薬物 血中遊離形濃度
私たち 血中 遊離形薬物濃
度 変化 知 たい
�
置 換 え �
消失速
度
�� �
比率 一定�
消失速度 = ・ �
非結合形薬物 消失速度 考え く 消失速度
非結合形血中濃度 眺
血中総薬物濃度� 血中非結合形薬物濃度�
血中総薬物濃度 定義した臓器ク ン �
血中非結合形薬物濃度 定義した臓 器ク ン �
消失速度 = ・
�◆遀 く 過程 速過程
消失速度 =
遀 く 速度 = = =
=
指標 静脈血中 殆 薬物 現 い =
◆消失機構 消失す 過程 速過程
消失機構 消失す 速度 = i
= i =
= i
指標静脈血中 殆 消失 い 薬物 現 =
Ca動脈血中総薬物濃度 CLintx: 消失機構 ンス固 ンス CTf臓器中非結合形薬物 濃度 CVf静脈血中非結合形薬物濃度 Cv静脈血中総薬物濃度 血液中非結合形分率�
血流速度依存性
消失能依存性
◆ 0.3 Ex 0.7 場合 CLxf = CLxf
薬物 血中総濃度 非
結合形濃度
�場合 考
え く いけ
い？�
総濃度 変化率 非結合形濃度 変化率 大
く食い違う場合 す�
薬物 た 白結合 臨床上重要 変
動要因 条件�
簡単 例
結合%� ��非結合形% 結合変化 非結合形%������変化率 % % % % % % % % % %
非結合形分率 変化率 結合率
大 い 大 く �
総濃度 非結合形濃度 変化 考え �
= τ = ・ τ ・ H �
= τ = ・ τ H�
�
簡単 例
非結合形%�� 変化率 CBssave 変化率 CBssavef 変化率 % % %
% % %
総濃度 非 結合形濃度
変化率殆 変わ い�
総濃度 変化率 非結合形 濃度 変化率 大 く異 � 肝代謝型 消失能依存性薬物�
薬物 た 白結合 臨床上重要
変動要因 条件�
非結合形分率 以下 結合率
％以上 場合 限 �
臓器ク ン �
経口ク ン �
体内動態 メータ ま �
● ＜ = ・ ��� = �
● ＜ ＜ � = = �
● ＞ = �������� ���������� = �
○肝代謝型薬物 �
��� = ・ H � = H �
○腎排泄型薬物 �
�● ＜ = ・ � = �
● ＜ ＜ � = = �
�● ＞ = = ・ �
血中総薬物濃度 変化 血中非結
合形薬物濃度 変化 乖 引
起 す因子 血中非結合形分
率 変化 あ
ン
fuB 0.2 binding sensiVve
薬物 要
治療 使う薬物動態 基礎知識
日本臨床腫瘍薬学会学術大会2017 教育セ 2
演習
ン セ 医薬品 ンタ ュ 小 薬品 第 版
タン
尿中排泄率 0％
血漿中逿 形分率
腎機能障害患者 血中総薬物濃度 い
現象 薬物動態的特徴 う 考え す
臨床的 意義 (用法用 調節 必要) あ 現象
タン 臨床薬物動態 メータ�
�
%� �� �
%� � � � �
59* 67**
�
� �� �
� � �
��������� = H �
H = �
H’ = = ������
H = ・ H H = H� =� ・ H = H �
’ = = �
= = � = ・ H �
��
sensiVve/insensiVve
値 算出 表現式
値 算出
表現式 表現式
表現式 表現式 表現式
表現式
�� � � � �
� � � � �
R.K.Ramanathan et al., J Clin Oncol 26: 563-569
J.Gibbons et al., J Clin Oncol 26: 570-576
肝機能障害患者 け i i 変化
腎機能障害患者 け i i 変化
現象 薬物動態的特徴 う 考え す
臨床的 意義 (用法用 調節 必要) あ 現象
チ 尿中排泄
率 ％ 血漿中非結
合形分率
�� � � � �
� � � � �
� � � � ��
J.Gibbons et al., J Clin Oncol 26: 570-576
チ 臨床薬物動態 メータ�
�
% � �� �
%� � � � �
98 �
� �� �
� � �
��������� = H �
H = �
H’ ＜ = �����
H = ・ H H = H� =� ・ H = H �
’ ＜ = �
= 特定 い = 特定 い� = 特定 い�
�
sensiVve/insensiVve
値 算出
表現式 表現式
表現式 表現式
値 算出 表現式 表現式
表現式
測定値 変化 血中非結合形濃度 変化
明 食い遊 い binding sensiVve
血中総薬物濃度 び血中非結合形濃度
決定す 因子 明確
血中総薬物濃度 測定値 血中非結合形濃
度 変化 推定す
あ い 直接 血中非結合形濃度 測定あ
い fuB 測定 行う
必要 あ
ン
健常成人 対象 薬物動態 基本的 タ 決
定
基本的 タ 薬物動態 特徴付け
血中総濃度 非結合形薬物濃度 決定 い 因子
把握
患者 対象 す 決定因子 検証 大 推定
用法用 変更 判断
血中非結合形薬物濃度 変動要因 検討 推定
治療 使う薬物動態 基礎知識
明治薬科大学 誉教授
緒方宏泰
日本臨床腫瘍薬学会学術大会2017 教育セ 2
