ABO式血液型から始まる法医遺伝学

171 ─　　─ 2018；68：171～172

　流　れ

ABO 式血液型から始まる法医遺伝学

佐野　利恵

1 １　群馬県前橋市昭和町_{3-39-22　群馬大学大学院医学系研究科法医学} 　私は医学科5年生の時に法医学への進路を決めました． 今から振り返れば，身近な人の異状死を複数経験したこと が進路選択の決め手であったと思います．法医解剖や教育 と並行して，法医遺伝学を主とした研究を行っております が，日々発見が多く，興味が尽きません．本稿では，私が 行っている研究とこれからの展望について記したいと思い ます．

ABO

遺伝子の転写調節研究 　₂₀₀₇年から，群馬大学法医学講座の大学院生として， ABO式血液型遺伝子（以後ABO 遺伝子）の転写調節研究 を始めました．ABO式血液型は輸血医療において必須の 検査項目であることはご存知の通りです．血液型抗原は糖 鎖であり，熱や死後変化に対して安定であることから，法 医学分野においては個人識別に重要な指標として利用され， 群馬大学法医学講座では古くから血液型の研究が行われて きました．私はABO 遺伝子の上流域や下流域をテーマに 研究を行い，学位を取得しました．1 　ところで，1990年にABO遺伝子がクローニングされた後， コード領域に変異をもつ血液型亜型遺伝子が明らかにされ てきましたが，日本人に最も多い血液型亜型であるBm型 の原因は明らかではありませんでした．この血液型は，赤 血球には_B抗原が殆ど無く，一見O型に見える一方，唾 液中にはB抗原が豊富に存在し，更に遺伝子のコード領 域を調べても全く変異が同定されないものです．私たちは， これらを解明するために，₂₀₀₉年頃から組織特異的転写 調節機構の研究を始め，2012年にABO 遺伝子血球系特異 的エンハンサーの解明とBm型の遺伝子解析について報告 しました．2 _{ゲノムアノテーションデータを解読し，実験} を始め，試行錯誤し，血球系エンハンサーの同定に至りま した．しかし，「ほんとうに，エンハンサーなのだろうか？」 と疑問に思っていました．その後，_Bm型の一患者のDNA を用いてPCRおよびシークエンス解析を行い，エンハン サーが欠失していることが分かったときは「！」と思い， 更に複数の_Bm型検体を調べたら，全く同じ欠失であった ことに大変興奮したことを覚えています．この研究は，輸 血医療や法医血清学における長年の疑問を解き明かすもの であり，日本法医学会，北関東医学会，麒麟塾において学 術奨励賞や特別賞を戴くことができ，大変励みになりまし た．また，Vox Sanguisis Best Paper Prize 2014受賞の契機 にもなりました．この研究を可能にしたのは，小湊教授の 粘り強い情熱，中島先生の緻密な血清学的診断および根気 強い実験，Bm型の患者をご紹介いただいた群馬大学附属 病院の先生方のお陰であり，感謝の念に堪えません． 拡がる研究、拡がる縁 　前述の研究を契機として，転写調節領域の変異に基づく， 他の血液型亜型の研究が我々の研究室から続けて報告され， 文献情報 投稿履歴： 　受付　平成30年５月23日 　採択　平成30年６月７日 論文別刷請求先： 　佐野利恵 　〒371-8514　群馬県前橋市昭和町3-39-22 　　　　　　　群馬大学大学院医学系研究科法医学 　電話：027-220-8033 　_{E-mail: [email protected]}

172 ─　　─ ABO式血液型から始まる法医遺伝学 さらに，世界においても同様の報告が複数なされました． また，2014年には，実際のBm型の造血幹細胞を用いた分 化培養実験を行うことができました．3 _B m型は，日本人の 血液型亜型の約半数を占めますが，亜型自体の頻度が多く なく，その中で造血幹細胞の提供にご協力頂ける方を探す ことは難しいと当初考えていました．しかし，色々と調べ ていくと，_Bm型の人が母校の大分大学の同窓生にいるこ とに気づきました．この事実は，産休明けで呆けていた私 を再び興奮させるに十分であり，すぐに共同研究が始まり ました．大切な検体を持ち帰るために，九州から高速バス， 新幹線を乗り継いだ事が懐かしい思い出となっています． 研究には，運・鈍・根が必要であるということを心に据え， ときに縁に助けられ，実験に励み，2016年には上皮細胞 におけるABO 遺伝子のエンハンサーを同定しました．4 _こ れで，ABO式血液型の組織特異性の謎を明らかにするこ とができ，嬉しく思っています．しかしながら，ABO 遺 伝子の転写調節機構について，更に深く知りたいと思いま す．クロマチン構造変化に基づく転写調節機構や，大学院 時代に行った研究をもう一度深く掘り下げ，抱いている自 分の疑問を明らかにしたいと思っています． ABO 式血液型研究と医療 　これまでの研究により，ABO式血液型と疾患の関係が 幅広く知られるようになってきています．ABO式血液型 に関連する疾患として，静脈血栓症，冠動脈疾患等が明ら かにされています．これらは，A╱B抗原の存在が疾患発 症のリスクと成り得ることを示唆するものであり，遺伝子 発現制御の研究を礎に_A╱_B抗原を減少させることでこれ らの問題を改善できると考えられます．一方，血液型と癌 の関係についての研究も数多く報告されています．多くは， O型のヒトが他の血液型に比べて癌になりにくい，という 趣旨の内容です．この理由についてはいまだ完全に明らか になっていませんが，一つの原因として，癌細胞における 血液型抗原の変化（_{Incompatible A}，遺伝子が_O型である にもかかわらず癌細胞表面にA抗原が発現する）がある と考えられます．Incompatible A現象が生じた細胞は，O 型のヒトが有する抗_A抗体との抗原抗体反応により増殖 が抑制されると推測されます．この現象の機序を遺伝子発 現機構の観点から明らかにし，血液型と癌の関係の謎を解 き明かしたいと思っています．

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遺伝子研究は法医遺伝学の扉 　近年，法医解剖例の中で，致死性不整脈や心筋症，代謝 異常症等が疑われる症例などを対象に，次世代シークエン ス技術を用いた網羅的な遺伝子解析研究が始まり，法医遺 伝学の研究の中心は個人識別から突然死症例の遺伝子解析 研究に移行しつつあります．しかしながら，得られた膨大 なデータに反し，解釈が追い付いていないというのが現状 です．一方，ゲノムと疾患の関係においては，遺伝子発現 ないし形質発現を考えるうえで，転写調節機構の知見が必 須であることは自明です．コード領域でなく，転写調節領 域の異常による表現型の異常を示すBm型の研究に携わっ た経験に照らすと，現状のコード領域を対象とした解析で は真実を十分に明らかにできない，と私は思っています． 今後，突然死症例における遺伝子解析研究が進む中で， ABO 遺伝子発現研究で培った視点でデータを解釈し，こ れからの法医学の研究や実務に微力ながら貢献していきた いと思います． 文献

1．_{Sano R, Nakajima T, Takahashi K, et al.　The 3}’ flanking region of the human ABO histo-blood group gene is involved in negative regulation of gene expression.　_{Leg Med 2011; 1:}

22-29.

2．Sano R, Nakajima T, Takahashi K, et al.　Expression of ABO blood-group genes is dependent upon an erythroid cell-spe-cific regulatory element that is deleted in persons with the Bm phenotype.　Blood 2012; 119(22): 5301-5310.

3．_{Sano R, Nogawa M, Nakajima T, et al.　A 3.0-kb deletion}

including an erythroid cell-specific regulatory element in intron 1 of the ABO blood group gene in an individual with the Bm phenotype.　Vox Sang 2015; 108: 302-309.

4．Sano R, Nakajima T, Takahashi Y, et al.　Epithelial expres-sion of human ABO blood group gene is dependent upon a downstream regulatory element functioning through an epi-thelial cell-specific transcription factor, Elf5.　_{J Biol Chem}