総会抄録
第66回
日本 医科 大 学 医学 会 総 会 抄 録
平 成10年9月5日(土)於 日本 医 科大 学新任教授特別講演(1)
血管 内視鏡 の開発 と臨床応 用
内科学第1水
野
杏
循 環 器 の 医 師 に と っ て,消 化 管 や 気 管 支 の よ うに手
術 せ ず 血 管 内 腔 を 肉 眼 的 に観 察 す る こ と は長 年 の 夢 で
あ っ た.血 管 は空 気 中 とは異 な り,血 液 が 充 満 し て お
り,そ の ま ま内視 鏡 を入 れ て も血 管 内腔 は観 察 で きず,
透 明 な 液(例
え ば生 理 水)で 血 液 を置 換 す る必 要 が あ
る.そ れ ゆ え,血 管 内 視 鏡 の歴 史 は古 く,冠 動 脈 で は
バ イパ ス 手術 に空 気 中 で 血 管 内腔 を観 察 で きて も,カ
テ ー テ ル を使 用 し経 皮 的 に血 管 内 腔 を観 察 す る こ とは
血 液 遮 断 の 問 題 が あ りな か な か 実 現 しな か った.そ
こ
で わ れ わ れ は冠 動 脈 用 の 血 管 内視 鏡 カ テ ー テ ル を 開発
し,臨 床 に応 用 した.
1.内 視 鏡 カ テ ー テ ル の 開 発
日本 の 光 フ ァ イ バ ー 技 術 の 進 歩 に よ り,3,000本 の イ メ ー ジ フ ァ イ バ ー と20本 の ラ イ トガ イ ド が 一 緒 に な っ た 光 フ ァ イ バ ー で も350μm径 ま で 細 径 化 が 可 能 と な っ た. わ れ わ れ は こ の フ ァ イ バ ー を も と に,先 端 に 止 血 用 の バ ル ー ン を付 け た 冠 動 脈 用 内 視 鏡 カ テ ー テ ル を世 界 に 先 駆 け て 開 発 し た.血 管 内 視 鏡 カ テ ー テ ル は 外 径 1,1mm,こ の カ テ ー テ ル 内 に光 フ ァ イ バ ー,生 理 食 塩 水 フ ラ ッ シ ュ 用,お よ び バ ル ー ン イ ン フ レ ー シ ョ ン 用 ル ー メ ン を 作 成 し た.イ メ ー ジ フ ァ イ バ ー はCCDカ メ ラ に 連 結 さ れ,テ レ ビ モ ニ タ ー と ビ デ オ 記 録 装 置 に 結 ば れ て い る.多 くの新 しい 知 見 が前 述 した 内 視 鏡 に よ り得 られ た
が,冠 動 脈 は末 梢 血 管 と異 な リス トレー トの走 行 が 少
な く彎 曲が 強 い 部 が 多 い.そ
の た め,す べ て の 目標 部
が 観 察 され るわ けで は な く,彎 曲部 の 外 側 の 内腔 壁 の
み の 観 察 に終 わ る こ とが あ る.こ の部 に病 変 が あ れ ば
有 用 な情 報 を得 る こ とが で き る が,内 側 に病 変 が あ る
と見 落 と して し ま う.そ
こで,よ
り内 視 鏡 の有 効 性 を
高 め るべ く,内視 鏡 の 視 野 を前 方 の み で はな く20度 の
斜 め も観 察 で き る よ うに して,内 視 鏡 カ テ ー テ ル を回
転 させ る と,理 論 的 に は従 来 の 内 視 鏡 で の視 野 角 が55
度 で あ っ た もの が,270度
以 上 に 広 が り彎 曲 し た冠 動
脈 で も病 変 を見 落 とす こ とが な くな る.す で に,わ れ
わ れ は イ ヌの 冠 動 脈 を観 察 して その 有 用 性 を確 め た.
今 後 臨 床 応 用 の予 定 で あ る.
2.血 管 内視 鏡 で 何 が わ か るか
(1)血 栓色 調 を 区別 す る こ と に よ り血 栓 の 性 状 まで 診 断 で き
る.
1)色 調 に よ る分 類:血
栓 は色 調 に よ り,主 と して 赤
色 で あ る赤 色 血 栓,赤
色 と白色 の 混 合 血 栓 お よ び 白 色
が 主 で あ る 白色 血 栓 に分 類 す る こ とが で き る.
2)形 態 に よ る 分類:血
栓 は 内膜 の 上 に存 在 す る が
内 腔 に突 出 し な い壁 在 血 栓 と内 腔 に 突 出 す るイ ン トラ
ル ミナ ー ル(管 腔 内)血 栓 に分 類 す る こ とが で き る.
(2)動 脈 硬 化
1)色 調 に よ る分 類:内
視 鏡 に よ り動 脈 硬 化 病 変 は
黄 色 内 膜 と白 色 内 膜 に分 け る こ とが で き る.黄 色 内 腔
は線 維 性 被 膜 が 薄 く脂 質 に富 ん だ プ ラー ク で あ り,一
方,白 色 内膜 は線 維 性 の肥 厚 か,プ
ラー ク の上 の 線 維
性 被 膜 が厚 い 動 脈 硬 化 病 変 で あ る.
2)形 態 に よ る 分類:表
面 が 平 滑 な単 純 プ ラ ー ク と
不 整 が あ る内膜 の フ ラ ップ,内 膜 亀 裂,潰 瘍 の 複 雑 病
変 に分 類 す る こ とが で き る.
3.各 病 態 と血 管 内 腔 所 見
内 視 鏡 で観 察 され た 所 見 は ど の よ うな 臨 床 的意 義 を
持 つ の で あ ろ うか.内 視 鏡 で 得 られ た所 見 を も とに,
各 疾 患 の病 因 の 検 討 を行 っ た.
1)急 性 心 筋 梗 塞(発
生8時
間以 内):90%以
上 の症
例 で 血 栓 が観 察 され る.血 栓 の 種 類 は ほ と ん どが赤 色
血 栓 か 混 合 血 栓 で あ る.内 膜 障 害(複 雑 病 変)も 半 数
以 上 の 症 例 に観 察 され,急 性 心 筋 梗 塞 の 発 症 原 因 と し
52(498)
て 内膜 障 害 に 伴 う血 栓 が 重 要 と思 わ れ る.黄 色 プ ラ ー
ク も半 数 以 上 に観 察 さ れ た.黄 色 プ ラ ー クは 脂 質 に 富
み線 維 性 被 膜 が薄 い プ ラ ー ク な の で 急 激 な 内圧 の 亢 進
な どに よ り容 易 く破 壊 さ れ る と考 え られ る.
2)亜 急 性 心 筋 梗 塞(発
症2カ
月 以 内):血 栓 の 頻 度
は心 筋 梗 塞 よ り少 な くな るが,ま
だ 半 数 の症 例 に血 栓
が 観 察 され る.血 栓 の 性 状 は赤 色 血 栓 よ り白色 血 栓 が
多 くな る.内 膜 障 害 も半 数 に認 め られ,内 膜 の 修 復 が
完 成 され て い な い.黄 色 プ ラー ク も半 数 以 上 に観 察 さ
れ る.
3)陳
旧性 心 筋 梗 塞:血
栓 が 観 察 さ れ る 頻 度 は極 く
少 な く,5%以
下 で あ る.ピ ン ク状 の光 沢 の あ る血 栓 を
認 め る こ と も あ り,器 質 化 の 過 程 と思 わ れ る.本 疾 患
で は,内 膜 障 害(複 雑 病 変)が
観 察 され る頻 度 は 少 な
い.ま た,黄 色 プ ラ ー ク の頻 度 も急 性 心 筋 梗 塞 な ど に
比 べ 少 な い.
4)不 安 定 狭 心 症:不
安 定 狭 心 症 も急 性 心 筋 梗 塞 と
同様 に血 栓,内 膜 不 整(複
雑 病 変)黄
色 プ ラー ク が 観
察 され る頻 度 は高 い.し か し,血 栓 の性 状 は急 性 心 筋
梗 塞 に比 べ,壁 在 血 栓 が 多 くな っ て お り,ま た 白色 血
栓 が 多 い.白 色 血 栓 は 古 い血 栓 か 血 小 板 豊 富 な血 栓 で
あ る.な お,内 膜 の傷 害 度 は 急性 心 筋 梗 塞 と比 べ 軽 度
で あ る.
5)異
型 狭 心症(冠 攣 縮 性 狭 心 症):異
型 狭 心 症 例 に
血 管 内 視 鏡 を行 った と こ ろ約 半 数 に出 血,内 膜 フ ラ ッ
プ,潰 瘍,血 栓 な どが 認 め られ,内 膜 障 害 が 異 型 狭 心
症 発 症 に重 要 な役 割 を果 た し て い る こ とが 確 か め られ
た.
6)梗
塞 後 狭 心 症:急
性心 筋 梗 塞 発 症2カ
月 以 内 の
亜 急 性 心 筋 梗 塞 で は約 半 数 に血 栓 が観 察 さ れ る.梗 塞
後 狭 心 症 の 有 無 に よ り血 栓 の頻 度 を比 べ て み る と梗 塞
後 狭 心 症 で は全 例 血 栓 が 観 察 され,梗 塞 後 狭 心 症 の 発
症 機 序 と して 血 栓 が 関 与 して い る こ とが判 った.
7)安 定 型 狭 心 症:本 疾 患 も陳 旧 性 心 筋 梗 塞 と 同 様
に血 栓,内 膜 障 害(複 雑 病 変),黄
色 の プ ラー ク が認 め
られ る頻 度 は少 な ぐ,白 色 で 表 面 が 平 滑 で 辺 縁 が 円 い
プ ラ ー ク が 多 い.
以 上 の所 見 よ り不 安 定 狭 心 症 や 心 筋 梗 塞 な ど の急 性
冠 動 脈 疾 患 の 病 因 と して プ ラ ー ク の 破 綻 に伴 う血 栓 が
重 要 な因 子 で あ る.
4.血 管 内 視 鏡 と冠 動 脈 イ ン ター ベ ンシ ョン
(1)イ ン タ ー ベ ン シ ョ ン の 手 技 の 変 更 や 追 加冠 動 脈 血 管 内視 鏡 は血 栓 の 診 断 や 内膜 の フ ラ ップ を
は じめ 複 雑 病 変 の 診 断 に優 れ て い る.こ れ らの病変 は
イ ンタ ー ベ ン シ ョ ン中 や 直 後 に生 じや す い .そ れ ゆえ,
イ ンタ ー ベ ン シ ョ ン中 に血 管 内 視 鏡 で モ ニ タ ー す る こ
と に よ り治 療 の 変 更 や 追 加 を行 う こ とが で き る.例
え
ば,ス テ ン ト挿 入 後 やPTCA後
血 栓 を認 め た た め,血
栓 溶 解 療 法 を追 加 した り,逆 に血 管 造 影 で 血 栓 を示 唆
さ れ た が,血 管 内視 鏡 で 内膜 の フ ラ ップ を認 め た た め
血栓 溶 解療 法 を 中 止 した りで き る.心 筋 梗 塞6時
間以
内 に冠 動脈 造 影 を行 い 血 栓 溶 解 療 法 を予 定 し たが,内
視 鏡 で 血 栓 が な い た め,ス
テ ン トやPTCAを
行 っ た
り,狭 窄 が 強 くな い た め,内 科 的 治 療 を行 う な どの変
更 も行 う こ とが で き る.
(2)イ ン タ ー ベ ン シ ョ ン 急 性 冠 閉 塞 の 予 測'イ ン タ
ー ベ ン シ ョ ン中 や 直 後 の 急 性 冠 閉 塞 の 合 併 症
はPTCAな
どの 重 要 な問 題 と し て残 っ て い る.PTCA
前 の血 管 内 視 鏡 所 見 で は プ ラ ー ク の 破 綻 像,黄
色 プ
ラー ク,血 栓 の症 例 は急 性 冠 閉 塞 を生 じや す い.PTCA
直 後 の 血 管 内 視 鏡 所 見 を検 討 した結 果 で は 内膜 フ ラ ッ
プ,特
に大 きな 内 膜 フ ラ ッ プ は急 性 冠 閉 塞 を生 じて い
た.ま た,血 栓 はPTCA1∼3日
後 の 急 性 心 筋 梗 塞 と
関 連 が あ っ た.
1(3)再 狭 窄 と血 管 内視 鏡
PTCA後
の 再 狭 窄 は 急 性 冠 閉 塞 と と もにPTCAの
ア キ レス 腱 と言 わ れ て い る.再 狭 窄 の機 序 は平 滑 筋 の
増 殖,エ
ラ ス テ ィ ッ ク リ コ イル,血 栓 な ど種 々 の 原 因
が 考 え られ て い るが,血 管 内 視 鏡 で 再 狭 窄 を予 測 可 能
だ ろ うか.黄 色 プ ラー ク と再 狭 窄 を検 討 した 報 告 が多
い が,目 標 部 に黄 色 プ ラ ー ク例 を認 め た例 に再 狭 窄 が
多 い との報 告 と,逆 に黄 色 プ ラ ー ク例 は再 狭 窄 が 生 じ
に くい との 報 告 が あ り,ま だ 一 定 した 見 解 は な い.
(4)新
しい 治 療 と血 管 内視 鏡
冠 動 脈 狭 窄 の 治 療 と し てPTCAが
果 た して い る役
割 は大 き い.し か し,急 性 冠 閉 塞 や再 狭 窄 が 多 い な ど
の 問 題 が 残 っ て い る.と
くに急 性 心筋 梗 塞 で は そ れ ら
の合 併 症 が 多 い.最 近 ス テ ン トを挿 入 す る こ と に よ り,
これ ら の合 併 症 の 問 題 が 大 分 解 決 さ れ つ つ あ る.で は
何 故 ス テ ン トで は急 性 冠 閉 塞 や 再 狭 窄 が 少 な い の で あ
ろ うか.血 栓 と くに血 管 内 腔 に突 出 す る管 腔 内血 栓 は
冠 閉 塞 や 再 狭 窄 を生 じ易 い.血 管 内視 鏡 で ス テ ン ト後
の 内腔 を観 察 す る と管 腔 内血 栓 は1例
もな く,す べ て
壁 在 血 栓 で あ っ た.こ れ はPTCAや
血 栓 溶 解 療 法 で管
腔 内血 栓 が 多 か っ た の に比 べ 際立 っ て異 な っ て い た.
イ ン タ ー ベ ン シ ョ ン後 の 血 栓 の形 態 が,そ の 後 の 合 併
症 に影 響 す る こ とが 分 か っ た.
5.心 事 故 の 予 測
急 性 心 筋 梗 塞 の発 症 が 必 ず し も高度 狭 窄 病 変 よ り発
生 す る とは 限 ら な い.こ の こ とよ り,冠 動 脈 造 影 で 急
性 心 筋 梗 塞 な どの 心 事 故 を予 測 す る こ と は な か な か 困
難 で あ る.ま た,冠 動 脈 造 影 の 複 雑 病 変 の 有 無 に よ っ
て も心 事 故 の予 測 は困 難 で あ る.そ れ で は心 事 故 の 予
測 が 血 管 内視 鏡 で 可 能 で あ ろ うか,黄 色 プ ラ ー ク は線
維 性 被 膜 が 薄 く,脂 質 が 豊 富 なの で容 易 に破 綻 しや す
い こ とが 推 測 され る.そ
こで,黄 色 プ ラ ー クが 観 察 さ
れ た 安 定 型 狭 心 症 や 陳 旧性 心 筋 梗 塞 を1年 追 跡 調 査 し
た と ころ黄 色 プ ラー ク例 は突 然 死,心 筋 梗 塞,不 安 定
狭 心 症 や プ ラ ー クの 進 行 に 伴 うPTCAが
白色 内 膜 に
比 べ 有 意 に高 く,血 管 内視 鏡 で 心 事 故 の 推 測 が 可 能 で
あ る こ と が 示 唆 さ れ た.おわ りに
血 管 内 視 鏡 が 臨 床 で 経 皮 的 に使 用 さ れ た の は ま だ
5∼6年 に す ぎな い.診 断 ・治 療 に お い て 消 化 管 な どの
内 視 鏡 が 造 影 と両 輪 を な して い る よ うに,血 管 内視 鏡
も将 来 血 管 造 影 と他 の 診 断 法 を補 う形 で 臨床 で 役 立 つ
こ と を切 望 す る.
新任教授特別講演(2)
脳 虚 血 に お け る脳 エ ネ ル ギ ー 代 謝 とピル ビ ン酸
脱 水 素 酵 素(PDH)活
性
内科学第2片
山
泰 朗
脳 虚 血 が起 こ る と酸 素 お よ び ブ ドウ糖 の 供 給 が途 絶
え嫌 気 的 解 糖 が 亢 進 し,lactateが 蓄 積 し ア チ ドー シ ス
が 起 こ る.ミ
トコ ン ドリ ア で の 好 気 的 代 謝 は停 止 し
ATPの
産 生 の 障 害 が 起 こ り,つ い に はATPは
枯 渇
し,ATP依
存 性 の 細 胞 膜 の イ オ ンポ ン プ 機 能 の 破 綻
を 生 ず る.細 胞 は脱 分 極 を 起 こ し,電 位 依 存 性Ca2+
チ ャ ンネ ル か らCa2+が 流 入 す る.ま た,神 経 細 胞 の脱
分 極 はglutamateな
ど の興 奮 性 ア ミ ノ 酸 を シ ナ プ ス
前 部 か ら放 出 し,シ ナ プ ス後 部 にあ るNMDA受
容 体
を刺 激 し細 胞 内Ca2+が
さ らに 流 入 す る こ と にな る.流
入 し たCa2+はCa2+依
存 性 の 種 々 の 蛋 白酵 素 を活 性 化
し,細 胞 骨 格 や膜 脂 質 は破 壊 され,つ
い に は細 胞 壊 死
を お こす(Ca2+mediated
cell death).
一 方,ピ ル ビ ン 酸 脱 水 素 酵 素(PDH)は ミ ト コ ン ド リ ア に お い て ブ ド ウ 糖 の 酸 化 的 代 謝 を 律 速 し エ ネ ル ギ ー 産 生 を コ ン トロ ー ル す るkey enzymeで あ る. 本 講 演 で は脳 虚 血 に お い て1)高 血 糖 負 荷 の 脳 代 謝 お よ びPDH活 性 に 及 ぼ す 影 響,2)PDH activatorで あ るdichloroacetate(DCA)の 脳 代 謝 お よ びPDH活 性 に 及 ぼ す 影 響,3)Ca2+channel blocker,
nicar-dipineの 脳 代 謝 お よ びPDH活 性 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て 実 験 的 に 検 討 し た 結 果 を 紹 介 す る.
1.高 血 糖 の 脳 代 謝 お よびPDH活
性 に 及 ぼ す 影 響
(1)
脳 虚 血 前 の高 血 糖 が 一 過 性 脳 虚 血 後 の虚 血 性 脳 傷 害
を増 悪 す る こ とは よ く知 られ て い る.脳 虚 血 前 の 高 血
糖 負 荷 は 血 流 再 開 後 の 脳ATPお
よ びPCrの
高 エ ネ
ル ギ ー 燐 酸 化 合 物 の 回 復 を 障 害 させ,脳 浮 腫 を増 悪 し,
虚 血 後 の 痙 攣 を起 こ し脳 組 織 傷 害 を増 悪 させ る.本 研
究 は 高 血 糖 負 荷 のPDH活
性 に及 ぼ す影 響 と脳 代 謝 と
の 関連 を明 らか に す る た め に行 った.
(1)方 法:モ ン ゴ リ ア ン ジ ャ ー ビ ル を 使 用 し,両 側 総 頸 動 脈 を20分 間 閉 塞 し,そ の 後 再 開 通 し0,20,60 分 お よ び4時 間 で 脳 エ ネ ル ギ ー 代 謝(ATP,PCr, lactate)お よ びPDH活 性 を 脳 皮 質 で 測 定 し,ブ ド ウ 糖 を 投 与 し高 血 糖 と し た 群 と 生 理 食 塩 水 を 投 与 し た 対 照 群 と比 較 検 討 し た.ブ ド ウ 糖 投 与(20mmo1/kg)は 脳 虚 血 作 成30分 前 にLP.さ れ た.(2)結 果:虚 血20分
後 で は高 血 糖 群 も対 照 群 も脳
代 謝(ATP,PCr,lactate)お
よびPDH活
性 に お い て
差 異 が な か っ た.再
開 通 後 で は高 血 糖 群 で は対 照群 に
比 べATPお
よ びPCrの
回 復 は 有 意 に 障 害 さ れ,
lactateの 蓄 積 は著 明 で あ っ た.PDH活
性 は有 意 に抑
制 さ れ て いた.
(3)結 論:PDH活
性 は虚 血 後 の 再 開 通 時 に お い て
脳 代 謝 に重 要 な役 割 を果 た して お り,虚 血 前 の 高 血 糖
はPDH活
性 を抑 制 す る こ と に よ り脳 代 謝 の 回 復 を障
害 して い る こ とが 示 唆 さ れ た.
2,PDH activator, dichloroacetate (DCA)の 脳 代 謝 お よ びPDH活 性 に 及 ぼ す 影 響(2)
lactateの 蓄 積 は 脳 虚 血 性 傷 害 の 要 因 の 一 つ で あ る. 脳 虚 血 が お こ る とlactateは6∼8倍 に 上 昇 し,蓄 積 を 起 こ す.一 方 ミ トコ ン ド リア 酵 素 で あ るPDHは 虚 血 後 のIactate蓄 積 の ク リ ア ラ ン ス のkey enzymeで あ
54(500)
る.PDH activatorで あ るDCAの 投 与 がlactateの ク リ ア ラ ン ス を 促 進 す る こ と が で き れ ば 虚 血 性 脳 傷 害 を 軽 減 す る こ とが 可 能 で あ る.そ こ で1と 同 様 の モ デ ル を 使 用 し てDCAを 投 与 し,脳 代 謝 とPDH活 性 を 測 定 し,そ の 効 果 に つ い て 検 討 し た. (1)方 法:モ ン ゴ リ ア ン ジ ャ ー ビ ル を 用 い て 両 側 総 頸 動 脈 を20分 間 閉 塞 し,そ の 後 再 開 通 し,0,20,60 分 お よ び4時 間 で 脳 エ ネ ル ギ ー 代 謝(ATP,PCr, lactate)お よ びPDH活 性 を 脳 皮 質 お よ び 尾 状 核 で 測 定 し た.1actateの 蓄 積 を 増 強 さ せ る た め に20mmo1/ kgの ブ ド ウ 糖 を 虚 血 作 成30分 前 にI.P.投 与 し た. DCAは2.3mmol/kgの 投 与 量 に て 同 様 に 虚 血 作 成 30分 前 にI.P投 与 し た.対 照 群 に は 同 量 のsodium acetateを 投 与 し た.4時 間 再 開 通 群 で は 再 開 通2時 間 で 同 量 のDCAが 追 加 投 与 さ れ た. (2)結 果:DCAは 虚 血 中 お よ び 再 開 通 早 期 に お い てPDH活 性 を 増 加 さ せ な か っ た が,再 開 通4時 間 で 増 加 さ せ た.DCAは 虚 血 中 お よ び 再 開 通 早 期 に お い て 脳 エ ネ ル ギ ー 代 謝 産 物(ATP,PCr,lactate)の レ ベ ル に 影 響 を 及 ぼ さ な か っ た.し か し な が ら,DCAは 尾 状 核 に お い て 発 生 し て く るsecondary energy failureを 抑 制 し た.
(3)結 論:DCAは 虚 血 中 お よ び 再 開 通 早 期 の PDH活 性 お よ び 脳 エ ネ ル ギ ー 代 謝 の レ ベ ル に 影 響 を 及 ぼ さ な か っ た.DCAの 脳 虚 血 後 にlactateを 減 少 さ せ エ ネ ル ギ ー 代 謝 を 改 善 す る と い う 目 論 見 は 成 功 し な か っ た が,secondary energy failureを 防 ぐ こ と が 示 唆 さ れ た.
3.Ca2+ channel blocker, nicardipineの 脳 代 謝 お よ びPDH活 性 に 及 ぼ す 影 響(3)
脳 虚 血 お よ び 再 開 通 時 の カ ル シ ウ ム ホ メ オ ス タ ー シ ス の 崩 壊 は 虚 血 性 細 胞 死 の 要 因 の 一つ で あ る.近 年 Ca2+ channel blockersが 脳 虚 血 後 の 脳 代 謝,病 理 組 織 お よ び 臨 床 的 予 後 を 改 善 す る こ と が 報 告 さ れ て い る. そ こ でCa2+ channel blockersの 一つ で あ
るdihy-dropyridine誘 導 体 で あ るnicardipineを 投 与 し て PDH活 性 に 及 ぼ す 影 響 と と も に 脳 代 謝 を 改 善 す る か ど う か に つ い て 検 討 を 行 っ た. (1)方 法:モ ン ゴ リ ア ン ジ ャ ー ビ ル を 用 い て 両 側 総 頸 動 脈 を60分 間 閉 塞 し,そ の 後 再 開 通 し0,20,60, 120分 で 脳 エ ネ ル ギ ー 代 謝(ATP,PCr,lactate)お よ びPDH活 性 を 脳 皮 質 で 測 定 し た.Nicardipineは1 mg/kgの 投 与 量 で 虚 血30分 前 にI.P.投 与 さ れ た.対 照 群 は 同 量 の 生 食 を 同 様 に 投 与 し た.
(2)結 果:Nicardipineは
虚 血 中 のPDH活
性 を 増
加 させ,再
開 通 後 で は上 昇 し て い たPDH活
性 を早 期
に 正 常 化 させ た.脳 代 謝 で は虚 血 中 で は影 響 を及 ぼ さ
な か っ た が,再 開 通 時 で はATP,PCrを
早 期 よ り回 復
させ た.
(3)結 論:Nicardipineは
虚 血 後 の再 開 通 時 に お い
てPDH活
性 を早 期 に正 常化 し て エ ネル ギ ー 代 謝 を改
善 す る こ と を示 した.本 剤 は虚 血 性 細 胞 傷 害 に保 護 的
に作 用 し脳 虚 血 の 治療 薬 と して有 用 で あ る こ とが 示 唆
さ れ た.
文 献
1. Katayama Y, Fukuchi T, McKee A, Terashi A: Effect of hyperglycemia on pyruvate dehydrogenase
a ctivity and energy metabolites during ischemia and reperfusion in gerbil brain. Brain Res 1998; 788: 302-304.
2. Katayama
Y, Welsh FA:
Effect of dichloroacetate
on regional energy metabolites
and pyruvate
dehy-drogenase
activity during ischemia and reperfusion
in gerbil brain. J Neurochem
1989; 52: 1817-1822.
3. Katayama Y, Fukuchi T, McKee A, Terashi A:Effect of nicardipine, a Ca2+ channel blocker, on pyruvate dehydrogenase activity and energy metabolites during cerebral ischemia and reper-fusion in gerbil brain. Brain Res 1998; 781: 212-217.
新任教授特別講演(3)
成長 ホル モ ンの中枢性 分泌調 節機 構
老人病研究所疫学部門
南
史 朗
成 長 ホル モ ン(GH)は
下 垂 体 か ら分 泌 さ れ,生 体 の
多 くの 末 梢 組 織 に 直 接,一 部 はイ ン ス リ ン様 成 長 因 子
(IGF-I)を
介 して 作 用 し,細 胞 の 分 化 誘 導,代
謝 で は
蛋 白 同 化 作 用,脂
肪 分 解 作 用,水 保 持 作 用 な どを は じ
め とす る様 々 な 効 果 を発 揮 す る.最 終 的 にGHの
分 泌
を直 接 調 節 す るの は視 床 下部 か ら下 垂 体 門脈 血 中 に分
泌 され る二 つ の ペ プ チ ドホ ル モ ン,ソ マ トス タ チ ン と
GH分
泌 促 進 因子(GRF)で
あ る.こ の 分 泌 は諸 種 の
因 子,ス
トレス,加 齢,睡
眠,代 謝 物 質,カ
テ コー ル
ア ミン,神 経 ペ プ チ ド,栄 養 な ど に よ る修 飾 を受 け る.
最 近,ソ マ トス タ チ ン,GRFと
とも にGH分
泌 調 節 に
直 接 関 与 す る視 床 下 部 因 子 の 存 在 が,そ
の 受 容 体 の 発
見 か ら想 定 され て お り,注 目 され て い る.
GHは
成 長 を促 進 す る ホ ル モ ンで あ るが,上 記 の ご
と く生 理 作 用 は多 様 で あ る が ゆ え,GHの
分 泌 は適 切
に調 節 され て い る.下 垂 体 か らのGHの
分 泌 は哺 乳 類
で は拍 動性 に認 め られ る.成 熟 雄 ラ ッ トで は,約3時
間 周 期 で拍 動性 に分 泌 され,そ
の 拍 動 性 分 泌 の 間 期 に
は,血
中GH濃
度 は 測 定 感 度 以 下 に ま で 低 下 す る
(trough period).成
熟 雌 ラ ッ トで は,GH分
泌 は拍 動
性 で あ る もの の,雄
と は異 な り周 期 性 は不 規 則 で 拍 動
の 振 幅 も小 さ く,基 礎 値 は高 い.拍 動 性 分 泌 を もた ら
す 機 序 の詳 細 は不 明 で あ る.わ れ わ れ は視 床 下 部 か ら
の ソマ トス タ チ ン とGRFの
どの よ うな 分 泌 調 節 機 序
がGH拍
動 性 分 泌 を形 成 す るの か検 討 し て き た.
無 麻 酔 の成 熟 雄 ラ ッ トに見 られ る拍 動 性 分 泌 は,抗
ラ ッ トGRF兎
血 清 の 静 脈 内 投 与 に よ る受 動 免 疫 に
よ って 内 因 性GRFの
効 果 を 除 去 す る と完 全 に 消 失
し,血 中GHの
基 礎 値 は低 値 に維 持 され た.こ の状 態
の ラ ッ トに,抗
ラ ッ トGRF兎
血 清 と交 叉 反 応 を 示 さ
な い ヒ トGRFを
持 続 的 に 静 脈 内 投 与 す る と,拍 動 性
GH分
泌 が 再 び認 め られ る よ う に な り,そ の周 期 は約
3時 間 で あ っ た.こ れ らの 実 験 結 果 か ら,第 一 にGH分
泌 に はGRFに
よ る分 泌 刺 激 が 必 要 で あ る こ と,第 二
に雄 ラ ッ トの 拍 動 性GH分
泌 の形 成 に はGRFに
よ る
周 期 的 な 分 泌 刺 激 は 必 ず し も必 要 で は な く,一 定 の
GRF分
泌 さ え あれ ば,ソ マ トス タ チ ンの 周 期 的 な 分 泌
が 拍 動 性 分 泌 を もた らす こ とを意 味 す る.つ
ま り,ソ
マ トス タ チ ンの 分 泌 が 抑 制 さ れ て い る と き にGHの
拍 動 性 分 泌 が 生 じ,ソ マ トス タ チ ン分 泌 が 亢 進 して い
る とき にGH分
泌 の 間 期 とな る と考 え られ る.
成 熟 雌 ラ ッ トに ソ マ トス タ チ ン を2時 間 静 脈 内 に持
続 投 与 す る と,投 与 中止 後 にGHの
反 跳 性 分 泌 が生 じ
る.こ の 反 跳 性 分 泌 は,GRF依
存 性 で あ る.同 様 の 現
象 は,向 下 垂 体 性 ソ マ トス タ チ ン の起 源細 胞 の細 胞 体
が 局 在 す る視 床下 部 室 周 囲核 を電 気 刺 激 し て 中止 した
と き に も認 め られ る.さ ら に雄 ラ ッ トで は,視 床 下 部
基 底 部 前 側 方離 断 術 に よ って 視 床 下 部 基底 部 へ の ソマ
トス タチ ン の 入 力 を遮 断 す る と,3時
間 周 期 の 特 徴 的
な 拍 動 性 分 泌 は 消 失 し,血 中GHの
基 礎 値 は上 昇 して
い た.こ の よ うな ラ ッ トに お い て も ソマ トス タ チ ン投
与 中 止 後 の反 跳 性 分 泌 は認 め られ た.こ れ らの結 果 は,
ソマ トス タ チ ン は 下 垂 体 か ら のGH分
泌 を 直 接 抑 制
す る の み な らず,視
床 下 部 内 でGRFの
分 泌 を も抑 制
的 に調 節 す る可 能 性 を示 唆 す る もの で あ る.
以 前 か らGHが
視 床 下 部 に 作 用 して 自 己 の 分 泌 を
制 御 す る フ ィー ドバ ッ ク機 構 が 存 在 す る可 能 性 が 指 摘
され て い た が,他
の下 垂 体 ホ ル モ ン同 様,具 体 的 な機
序 に つ い て は不 明 で あ っ た.初 歩 的 な疑 問 は,ま ず,
末 梢 の(下 垂 体 か ら血 中 に分 泌 さ れ た)GHが
視 床 下 部
に 作 用 し うる の か,す
るな ら ば どの細 胞 にす る の か,
とい う こ とで あ った.さ
ら に,ソ マ トス タ チ ンの分 泌
促 進 を介 す る の か,GRFの
分 泌 抑 制 を 介 す る の か とい
う 問題 も解 決 され てい な か っ た.そ
こで,こ れ らの 問
題 を解 明 す る 目的 で ラ ッ トを 用 い た 実 験 を行 っ た.
GH受
容 体mRNAをin
situハ イ ブ リ ダ イ ゼ イ
シ ョ ンを 用 い て観 察 した.ラ ッ ト視 床 下部 で は 弓 状 核,
室 周 囲 核,室
傍 核,視
索 上 核 の細 胞 に検 出 さ れ た.弓
状 核 に は,GRF細
胞,ニ
ュ ー ロ ペ プ チ ドY(NPY)細
胞 な ど多 種 の細 胞 が局 在 し て い るの で,同 一 切 片 を用
い た 二 重 標 識insituハ
イ ブ リダ イ ゼ イ シ ョ ン に よ っ
て,弓 状 核 で はニ ュ ー ロペ プ チ ドY(NPY)細
胞 の う
ち95%にGH受
容 体mRNAが
検 出 され た.視 床 下 部
室 周 囲 核 の 向 下 垂 体 性 ソマ トス タ チ ン細 胞 に もGH
受 容 体mRNAの
存 在 が 認 め られ る が,弓 状 核GRF
細 胞 で は ご く一 部 にの み存 在 す る こ とが 他 の 研 究 者 よ
り報 告 され て い る.
も と も と癌 遺 伝 子 と し て 発 見 さ れ,転
写 因 子AP1
の 構 成 因 子 で もあ るFosは,諸
種 の 生 理 学 的,薬 理 学
的 刺 激 に応 じ て細 胞 内 に一 過 性 に発 現 さ れ,c-fos遺 伝
子 はimmediate
early geneと 呼 ば れ る.と くに 中枢 神
経 系 で は,神 経 細 胞 の 活 動 の指 標 と な る と考 え られ て
い る.そ こで,GHに
反 応 し て活 性 化 され る視 床 下 部 細
胞 を同 定 す る 目 的 で,下 垂 体 摘 除 を 行 っ て 内 因 性 の
GHの
欠 如 し た 雄 ラ ッ ト に,ヒ
トGHを
静 脈 内 投 与
し,経 時 的 に脳 内c-fos遺 伝 子 発 現 をin situハ イ ブ リ
ダ イ ゼ イ シ ョ ン で観 察 した.c-fos mRNAは,視
床 下
部 弓 状 核 お よび 視 床 下 部 室 周 囲 核 に一 過 性 に発 現 誘 導
され た.二 重 標 識insituハ
イ ブ リダ イ ゼ イ シ ョ ン に
よ ってc-fos遺 伝 子 発 現 が 誘 導 さ れ た 細 胞 の 同 定 を試
み た.結 果,c-fosmRNA発
現 細 胞 の うち 弓状 核 で は
65%がNPY細
胞 で あ り,室 周 囲 核 で は60%が
ソマ ト
ス タチ ン細 胞 で あ っ た.こ れ らの 結 果 か ら,末 梢 のGH
がNPY細
胞 を は じ め とす る視 床 下 部 弓状 核 細 胞 と ソ
マ トス タチ ン細 胞 を は じ め とす る室 周 囲 核 細 胞 に作 用
を及 ぼ す こ とが 明 らか とな り,か つGH受
容 体 を介 し
て 直 接 的 に作 用 す る可 能 性 が 強 く示 唆 さ れ た.NPY
は ソマ トス タ チ ン分 泌 に促 進 的 に作 用 す る こ とが 示 さ
56(502)
れ て お り,GHの オ ー ト フ ィ ー ドバ ッ ク の 主 な 経 路 は NPYを 介 す る ソ マ トス タ チ ン 分 泌 促 進 で は な い か と 考 え て い る.recombinant
GHが
使 用 可 能 とな り,GH治
療 の適
応 が 見 直 され て きた.GH分
泌 不 全 症 の 小 児 に は,す べ
て の 患 者 にGHを
投 与 す る こ とが で き る よ う に な っ
た の み な らず,GH投
与 の適 応 も拡 大 し つ っ あ る.た と
え ば 成 人 のGH分
泌 不 全 症 患 者 につ い て もGH治
療
を施 行 す る こ とが 検 討 さ れ て い る.一 方,正 常 人 で も
老 化 に伴 いGH分
泌 は低 下 し,血 清IGF-1レ
ベ ル も低
下 す る こ とが 明 らか とな った.例 え ばGH分
泌 につ い
て み れ ば,20歳
以 降GH分
泌 は10年 毎 に14%つ
つ 低
下 し,50歳 を過 ぎ る と睡 眠 中 のGH分
泌 の数 も振 幅 も
低 下 す る こ とが 報 告 さ れ て い る.ど の よ う な機 序 で,
老 化 に 伴 っ てGH分
泌 抑 制 が 生 じ る の か は 今 後 の 課
題 で あ る.GH分
泌 不 全 症 患 者 も正 常 老 齢 者 も,蛋 白 合
成 の低 下,筋 脂 肪 比 の 低 下,骨
量 の低 下 と い っ た状 態
は一 致 し て い る.し た が っ て,老 化 に伴 う これ らの 現
象 も,一 部 はGH,IGF-1の
作 用 不 足 が 原 因 と な っ て い
る可 能 性 が あ る.
新任教授特別講演(4)
日本 の 医療 政 策 ・制 度 と研 究 開発
高 齢 ・少 子 化 社 会 を 目 前 に して
医療管理学
木 村
哲 彦
8月15日,終
戦 記 念 日 を迎 えた ば か りで あ る が,曲
が り角 に きた と い わ れ るわ が 国 の 医 療 政 策 ・制 度 に つ
い て 考 察 を加 えて み る必 要 が あ ろ う.日 本 医科 大 学 に
医 療 管 理 学 の講 座 が 設 け られ た こ と も,時 代 の 要 求 に
従 っ て の 必 然 性 が あ っ て の 上 の こ とで あ り,高 度 に発
展 を遂 げ た 医 療 の 世 界 を,医 療 社 会 学 的 側 面 を 含 め 医
学 教 育 の 場 に反 映 させ る必 要 の あ る こ とを認 識 せ ざ る
を得 な い 時 期 に至 った か ら と言 え よ う.
1.日 本 型 医療 の 仕 組
1945年 の 終 戦 後,内 務 省 解 体 後 生 ま れ たMinistry of Health and Welfare (MHW)厚 生 省 が 先 ず 打 ち 出 し た 政 策 は,医 療 水 準 の 引 き 上 げ で あ っ た.1)必 要 な 医 師 数 の確 保 と質 の 向 上 → 文 部 省 と の協
調,2)国
民 皆 保 険 制 度 の徹 底 に よ り,富 め る者 も,貧
しい もの も,等 し く必 要 な医 療 が 受 け られ,医
療 の谷
間 に あ る 国民 を無 くす る こ と,3)乳 児 死 亡 率 を 限 りな
く0に 近 付 け る こ と,4)予 防 可 能 な 疾 病 を根 絶 す る こ
と.
これ ら の基 本 的 な施 策 を も とに,「各 疾 患 の致 命 率 の
引 き下 げ」,「平 均 余 命 の延 長 」 を ゴ ー ル に設 定 した.
(1)高 度 先 進 医 療 技 術 の 開 発 研 究 以 上 に,底 辺 の穴 埋
め を優 先 させ る.(2)戦 前,戦 中,戦 後 の 医 療 技 術 の 遅
れ,高
度 医 療 技 術 は先 進 諸 国 に学 べ .
これ らが 当時 の 日本 に お け る喫 緊 の課 題 で あ っ た と
聞 い て い る.
そ の 結 果 と し て,Communitybasedな 医 療 機 関 と し て のNetwork作 りが 進 み,公 私 の 無 床 ・有 床 の 診 療所,自
治 体 あ る い は公 的 団 体 に よ る 中核 病 院 が機 能 す
る よ う に な り,高 度 先 進 的 医 療 は大 学 病 院 お よび 国 立
基 幹 病 院 が 担 当 す る と言 う 日本 方 式 が 定 着 す る に至 っ
た と言 って よ い.戦 後 い ち早 く取 り入 れ られ る と こ ろ
とな った 保 健 所 の 活 躍,20年
遅 れ て の リハ ビ リテ ー
シ ョ ン分 野 の活 躍 に よ り健 康 政 策 上 の流 れ は一 応 完 成
され た と も考 え られ る.
昨 今 の話 題 の 中心 で も あ る少 子 高 齢 化 社 会 の う ち,
高 齢 化 の部 分 の み採 り上 げれ ば,予 防 医 学,治
療 医 学
の勝 利 と も言 え る が,有 病 率 の極 め て 高 い高 齢 者 の 急
増 に よ り,公 的 医 療 保 険 は強 く圧 迫 され て きて い る.
現 状 の 保 険 制 度 で 賄 えな くな っ た 日本 型 医 療 は 曲 が り
角 に あ る.曲 が り角 に きた 日本 型 医療 シス テ ム は,健
康 保 険 医 療 を中 心 に した 急性 期,亜 急 性 期 医 療 と慢 性
期 医 療 を明 確 に 分類 し,保 険 で対 処 す る べ き分 野 と,
税 金,す な わ ち 福 祉 サ イ ドで 対 処 す るべ き分 野 に 分 割,
明 確 化 す る方 向 で模 索 さ れ始 め て い る.
高 齢 化:2015∼2020年 に は65歳 以 上 の 人 口 は25% に 達 し,21世 紀 半 ば に は 実 に30%を 超 え る と 予 測 さ れ て い る.平 均 寿 命:女
性 で80歳
を超 え て か ら5年 近 くが 経
過 す る.
少 子 化:つ い に,ひ と りの 女 性 が 一 生 に 産 む 子 供 の 数 が1.4人 を 割 っ た.死 亡 率:1975年
当 時 まで1位
を 占 め て い た 脳 血 管
障 害 が3位
とな り悪 性 新 生 物 が1位,心
疾 患 が2位
と
な る.
乳 児 死 亡 率:激
減.
高 度 先 進 医 療 の標 準 化:ハ
イ テ ク機 器 の 導 入,新 薬,
新 技術 の導入 な どで1件 の医療 に対 す る費 用 は高 騰す る.
障 害 者 の高 齢 化:高
齢 者 の 障 害 者 化 と も関 連 す る.
65歳 以 上 が半 数 を超 え た.
健康 保 持 に支 払 う 日本 人 各 々 の 負 担 して い る額 は,
お よ そ収 入 の7%に
当 る と試 算 され て い る.現 在 の わ
れ わ れ の生 活 感 覚 か らす れ ば,こ れ以 上 の 負 担 増 は歓 迎
した くな い こ とで,こ こ に挙 げ られ た 負 担 増加 に関 す る
要 素 は根 本 的 に検 討 を要 す る 喫 緊 の 課 題 に相 違 な い.
話 題 を ア メ リカ 合 衆 国 に転 じ る と,GDPの13.5%
が 医療 市 場 に よ る との 報 告 が す で に4年 前 に な さ れ,
ク リン トン大 統 領 は 自 由経 済 に組 み 入 れ られ た 医 療 そ
の もの の抜 本 改 正 を試 み,国 民 皆 保 険 を提 唱 した が 廃
案 にな り,わ が 国 と は異 な っ た 形 で 暗 礁 に乗 り上 げて
い る と言 っ て よ い.米 国 で も,高 齢 者,障
害 者,低
所
得 者 に は救 済 制 度 は存 在 す るが,そ
の支 払 い に関 して
は市 場 経 済 に準 じて い る た め,不
自然 な形 に な っ て い
る.
(1)Stanford大
学 の調 査 で は,老 人 ・
障 害者 の た め の
メ デ ィ ケ ア で は支 払 い 額50%査
定,(2)同
調 査 で 低 所
得 層 に 対 す る メ デ ィケ ー ド に い た っ て は25%の
支 払
い で あ る
これ ら を受 けて の 病 院 側 の 請 求 額 が大 き くな り(水
増 し),結 果 的 に数%の 黒 字 を保 っ て き た と され る.
(1)保 険 の 支 払 い を み る と 上 位1%疾
患 の た め に
30%の
金 額 が 支 払 わ れ 上 位5%の
疾 患 の た め に50%
が 支 払 わ れ て い る.重 症 疾 患 の 治 療 に ほ とん どが 使 わ
れ る と も報 告 され て い る.
(2)
また,死 ぬ 前 の数 日間 で そ の人 間 の 一 生 涯 に使 用
す る医 療 費 の 大 半 を使 用 して し ま う と も言 わ れ て い
る.
(3)米 国 民 お の お の は,他 の先 進諸 国 民 に比 し,医 療
の た め に数 倍 の 金 額 を支 払 っ て い る.
2.研 究 開 発(Research and Development)
前 述 した が,わ
が 国 で は,戦 後 長 期 間 に わ た り,基
礎 的 な研 究,新 技 術 の 開 発,新 機 器 類 の 開発 と研 究 に
主 力 を注 ぐこ とを せ ず,も
っ ぱ ら公 的 保 険 を中 心 に据
え た皆 保 険 に依 る 医 療 体 系 の充 実 に力 を注 ぎ その ゴ ー
ル に 到 達 し得 た.莫 大 な研 究 開発 費 を伴 う研 究 開 発 分
野 に お い て は先 進 諸 国 に負 う と こ ろが 大 き く,他 国 か
らの 批 判 を浴 び る結 果 に な っ た.
確 か に わ が 国独 自の 研 究 が盛 ん に な っ た の は,昭 和
45年 当 時 か らで,医 療 機 器,福 祉 機 器 関 連 の 開 発 に例
を とっ て も大 型 の 国家 プ ロ ジ ェ ク トは ほ とん ど それ 以
前 に は見 られ な か っ た こ とで あ る.し か し,他 の方 法
で 国 際 的 に社 会 還 元 の 義 務 は果 た して い る.
私 自身,昭
和46年(1971)WHOフ
ェ ロ ー の 資 格 を
得 て 英 国 に留 学 す るチ ャ ン ス を獲 得 し た が,日 本 は そ
の 後 数 年 を待 た ず に援 助 を受 け る側 か ら援 助 す る側 に
変 わ り莫 大 な 国 家 予 算 を投 入 す る に至 っ て い る.医 療
関 連 技 術,医 療 機 器 に して も,WHO,国
際 協 力 事 業 団
(JICA)を 介 して,戦 後 依 存 し て きた 欧 米 に対 し てで は
な く,ア ジア,ア
フ リカ 諸 国,あ
るい は 中南 米 の発 展
途 上 国 に対 す る援 助 を中 心 に行 っ て き て い る.中 で も
医 療 関 連 事 業 は極 め て大 き な比 重 を 占 め て い る.私
自
身,イ
ラ ン,イ
ン ドネ シア,中
国 に 対 す る技 術 援 助 に
携 わ っ て きた が,高 度 先 進 医 療 技 術 の 開 発 研 究 以 上 に
意 義 の有 る こ と と評 価 で き る の で はな か ろ うか.
Stanford(1997国
際)シ ン ポ ジ ウム で も 日本 の医 療
技 術 に 関 して の 「
只 乗 り論 」 が しば し ば問 題 に な っ た
が,UNO,WHO,ILOに
つ い て も負 担 金 は完 納 して
お り(米 国 は 滞 納 し て い る),発
展 途 上 国 に 対 す る
ODA予
算 も,財 政 事 情 逼 迫 の 中 で94.4億
ドル(平 成
9年 報 告)を 計 上 して い る.こ の こ とに つ い て の米 国
側 の反 応 は,概 ね好 意 的 で 日本 方 式 に賛 意 を示 した.
しか し,国 内 に お け る基 礎 的研 究 開発 に費 や す 金 額 は,
や は りGDP世
界 第2位
の 国 に は似 付 か わ し くは な い
との意 見 は多 く,批 判 は免 れ な い状 況 で あ った.
先 進 諸 国 は す べ て衛 生 思 想 の普 及,医 療 シ ス テ ム の
完 備,医
療 技 術 の 向上 長 寿 化,少
子 化 の達 成 と引 き替
え に 医療 費 の 高 騰 に悩 み 苦 慮 して い る.米 国 は 日本 型
皆 保 険制 度 を部 分 導 入 し よ う と して 失 敗 に終 わ っ た.
わが 国 も,DRG(Diagnosis
Related Group)方
式 の
導 入 な ど,世 界 か らの 情 報 を参 考 に独 自の 道 を模 索 し
て い る.新 技 術 関 連 事 業 も,文 部 省,通 商 産 業 省 工 業
技 術 院,厚 生 省,科
学 技 術 庁 の 連 携 で大 き く飛 躍 す る
こ と を検 討 して い る.
現 在,わ が 国 で は概 ね65歳
まで を生 産 年 齢 と して い
るが,長 寿 を 達 成 した これ か らの わ が 国 で は心 身 と も
に良 好 な健 康 状 態 で 「
死 ぬ まで 元 気 で 社 会 生 活 の で き
る」
包 括 的 な医 療 を志 向 す る こ と に な ろ う.医 療 経 済,
特 にCost Performanceの
問 題 を含 め て,ハ
ー ド,ソ
フ ト両 面 か らの 新 技 術 開発,予 防 ・診 断 治 療 ・ リハ ビ
リテ ー シ ョ ン分 野 に お け る シ ス テ ム の 構 築 を考 えね ば
な らな い 時代 に至 っ て い る.
58(504)
日 医 大 誌1998第65巻 第6号総会抄録
奨学賞受賞記念講演(1)
低 ホ ス フ ァター ゼ症 の遺 伝 子 解 析 と分 子 病 態
生化学第2折
茂
英 生
は じめ に
低 ホ ス フ ァ ター ゼ症(hypophosphatasia)は,1948
年 にRathbunに
よ り初 め て 報 告 され た まれ な遺 伝 性
骨 系 統 疾 患 で,化 骨 の 障 害,セ
メ ン ト質 の 低 形 成 が 共
通 した 特 徴 で あ る.こ の 疾 患 は発 病 時期 と重 症 度 に よ
り,胎 児 型(周 産 期 型 ま た は致 死 型),乳 児 型,小 児 型,
成 人 型,Odontohypophosphatasiaの5型
に分 類 され,
呼 吸 障 害,痙 攣 を き た し生 命 予 後 の 不 良 な 前二 者 か ら,
骨 症 状 が な く歯 牙 の早 期 脱 落 の み を きた すOdonto型
まで,そ
の 表 現 度 は多 彩 で あ る.遺 伝 形 式 は常 染 色 体
劣 性 で あ るが,軽 症 型 の 一 部 に は優 性 遺 伝 と考 え られ
る家 系 の報 告 が あ る.臨 床 検 査 上 の 特 徴 は,血 清 ア ル
カ リホ ス フ ァ ター ゼ(ALP)活
性 の低 値,血
清 ピ リ ド
キサ ル5'ーリン酸 の増 加,尿 中 ホ ス ホ エ タ ノ ール ア ミン
の 増 加 で あ る.
近 年 本 症 の 責 任 遺 伝 子 が 組 織 非 特 異型 ア ル カ リホ ス
フ ァ タ ー ゼ(TNSALP)遺
伝 子 で あ る こ とが 明 らか と
な り,1988年
に北 米 に お い て 初 め て 変 異 が報 告 さ れ
た.筆 者 ら は本 学 小 児 科 の症 例 で 日本 で 初 めて の変 異
を報 告 し,こ れ に続 い て 日本 人 家 系 の 解 析 を行 っ た.
1.組
織 非 特 異 型 ア ル カ リ ホ ス フ ァ タ ー ゼ
(TNSALP)
ヒ トのALPは 多 く の ア イ ソ ザ イ ム が 知 ら れ て お り,ル ー チ ン な 臨 床 検 査 項 目 で あ る が,そ の 測 定 に は 人 工 基 質 が 用 い ら れ て お り,生 理 的 基 質 は 不 明 で あ る. Whyteの 仮 説 に よ れ ば,ピ リ ド キ サ ル5'-リ ン 酸,ホ ス ホ エ タ ノ ー ル ア ミ ン,無 機 ピ ロ リ ン 酸 が 生 体 内 に お け るTNSALPの 基 質 で あ り,低 ホ ス フ ァ タ ー ゼ 症 で は こ れ ら が 増 加 す る.生 体 内 で はALPは 細 胞 膜 と の 間 にGPI(glycosylphosphatidylinosito1)anchorを 形 成 し て 細 胞 膜 の 外 側 に 局 在 す る.ヒ トのALPは
遺 伝 子 レ ベ ル で は4種
類 あ る が,
TNSALP(肝/骨/腎
型 と も よ ばれ る)遺 伝 子 は1番 染
色 体 短 腕 に あ り12の エ ク ソ ンか らな る(エ ク ソ ン1は
組 織 特 異 性 を決 定 す る骨 型 と肝 型 の2種 類 が あ る).エ
ク ソ ン とプ ロモ ー タ ー領 域 の塩 基 配 列 は既 に報 告 され
て い る が,イ
ン トロ ン はエ ク ソ ン の 近 傍 数bpし
か 報
告 が な く,変 異 解 析 に不 便 で あ った の で,筆 者 らは長
鎖PCR法
を 用 い て 必 要 な イ ン トロ ン を増 幅 し,エ ク
ソ ン の近 傍80-240bpの
塩 基 配 列 と各 イ ン トロ ン の サ
イ ズ を決 定 した.
2.低
ホ ス フ ァ タ ーゼ 症 の 遺 伝 子 解 析
筆 者 ら は 遺 伝 子 解 析 に あ た りSSCP(single strand conformation polymorphism)法 を 用 い た.こ の 方 法 は現 在 変 異 解 析 に 広 く用 い ら れ て お り,末梢 血,毛 髪, 剖 検 材 料 か ら 抽 出 し た ゲ ノ ムDNAを 使 用 で き る の で 簡 便 で あ る.現 在 ま で に 解 析 し た 日 本 人 家 系 は9家 系 で,重 症 型(胎 児 型 お よ び 乳 児 型)3,小 児 型1,成 人 型2,0dontohypophosphatasia3で あ る.北 米(米 国 お よ び カ ナ ダ)か ら 報 告 さ れ て い る 変 異 は10種 類 あ る が す べ て ミ ス セ ン ス 変 異 で あ る.こ れ に 対 し,筆 者 ら が 発 見 し た 変 異 は ミ ス セ ン ス 変 異 の ほ か,欠 失 に よ る フ レ ー ム シ フ ト,挿 入 に よ る フ レ ー ム シ フ ト,3塩 基 欠 失 な ど,極 め て 多 彩 で あ り,ま た 北 米 症 例 と一 致 し た 変 異 は 認 め ら れ な か っ た. 重 症 型 の 家 系 か ら 発 見 さ れ た 変 異 は,エ ク ソ ン9の G1048A(Glu-281→Lys,E281Lと 略 す,以 下 同 様), 1154-1156のCTTの 欠 失(dF310),エ ク ソ ン10の 1205へ のGの 挿 入(A328以 下 の フ レ ー ム シ フ ト に よ り 早 期 に ス ト ッ プ コ ド ン が 出 現),エ ク ソ ン12の T1735の 欠 失(L503以 下 の フ レ ー ム シ フ ト)で あ り, 最 後 の 変 異 は3家 系 か ら検 出 さ れ た.い ず れ の 症 例 も, 複 合 ヘ テ ロ 接 合 体 で あ る が,共 通 し た 変 異 と し て T1735の 欠 失 が 注 目 さ れ る. 小 児 型 症 例 は,エ ク ソ ン9のT1155C(F310L)と エ ク ソ ン10のG1320A(V3651)の 複 合 ヘ テ ロ 接 合 体 で あ っ た.ま た,成 人 型2家 系 か ら は,エ ク ソ ン5の C571T(All5V),エ ク ソ ン6のG705A(A160T), お よ び エ ク ソ ン9のT1155C(F310L)が 検 出 さ れ, 1症 例 は 後2者 の 複 合 ヘ テ ロ 接 合 体 で あ っ た が,A115 Vの 変 異 を も つ 症 例 で は,他 の 変 異 は 発 見 さ れ ず,優 性 遺 伝 の 可 能 性 も 考 え ら れ た. 最 も軽 症 で あ るOdontohypophosphatasiaで は,エ ク ソ ン5のG507A(A94T),エ ク ソ ン6のA748G(E174G),エ ク ソ ン12のT1735の 欠 失 が 検 出 さ れ た が,そ れ ぞ れA94Tと フ レ ー ム シ フ トの み が 検 出 さ れ た 症 例 で は 成 人 型 の1例 と 同 様 に 他 の 変 異 は 見 い だ せ な か っ た.1例 で はE174Gと フ レ ー ム シ フ ト の 複 合 ヘ テ ロ接 合 体 で あ っ た.
この よ う に,複 数 の症 例 に認 め られ たF310L(日
本
の 他 の施 設 か ら も報 告 が あ る)とL503以
下 の フ レ ー
ム シ フ トを 除 く と,変 異 の 集 積 した 部 位 は認 め ら れ ず,
病 型 に よ る特 徴 も認 め られ な か っ た.
3.出 生 前診 断
重 症 型 低 ホ ス フ ァ ター ゼ症 の 出 生 前 診 断 は超 音 波 と
羊 水 のALP活
性 の 測 定 に よ っ て 行 わ れ て き た が,妊
娠 初 期 に は これ らの手 段 は使 用 で き な い.妊 娠 初 期 の
絨 毛 を 用 い た 診 断 法 と し て モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗体 を用 い
る方 法 が あ るが,感 度 に問 題 が あ り,分 子 診 断 と して
TNSALP遺
伝 子 内 のRFLP(制
限 酵 素 断 片 長 多 型)を
用 い た 方 法 が 報 告 さ れ て きた 。 筆 者 ら は 同胞 の 変 異 を
決 定 し た症 例 で,PCR-ASO(Allele-specific
oligonu-cleotide hybridization)お
よ び制 限 酵 素 切 断 に よ り直
接 診 断 す る方 法 を開 発 した.現 在 の と こ ろ治 療 法 が な
く,病 型 の異 な る同 胞 例 の 報 告 もあ るた め,出 生 前 遺
伝 子 診 断 は慎 重 に行 わ れ る こ とが 望 まれ る.
4.変 異 蛋 白 質 の 解 析
上 に 述 べ た 遺 伝 子 解 析 の 結 果,T1735の 欠 失 は 日 本 人 に 多 く発 見 さ れ,ホ ッ トス ポ ッ トで あ る こ と が 示 唆 さ れ た.ま た,TNSALPは 翻 訳 後,細 胞 膜 とGPI anchorを 形 成 す る 際 にC末 端 側 が 切 り と ら れ る が,この 変 異 で は,フ レー ム シ フ トの 結 果,C末
端 に80ア
ミノ酸 が 付 加 す る変 異 蛋 白質 が 生 じ,細 胞 内 で の プ ロ
セ ッ シ ング に 異 常 が 生 ず る こ とが予 測 され た.そ
こで
この 欠 失 を もつ 発 現 プ ラ ス ミ ドを作 成 し,COS-1細
胞
に トラ ン ス フ ェ ク シ ョン し て 変 異 蛋 白 質 を発 現 さ せ
た.こ の 細 胞 抽 出 液 をTNSALP抗
体 を用 い て免 疫 沈
降 し,SDSポ
リア ク リル ア ミ ドゲ ル 電 気 泳 動 を行 う と
約66kDaの
バ ン ド(正 常ALPは57kDa)が
確 認 さ れ
た が,ALP活
性 は検 出 され なか っ た.ま た,こ の 細 胞
を免 疫 蛍光 染 色 す る と,細 胞 質 内 に は蛍 光 を認 め る の
に対 し細 胞 表 面 に は ほ とん ど蛍 光 が 認 め ら れ な か っ
た.こ
の こ と は変 異 蛋 白質 は合 成 さ れ て い る が活 性 が
な く,細 胞 内 プ ロセ ッシ ング の 異 常 に よ り膜 上 に 局 在
しな か った こ とを 示 して い る.さ ら に患 者 と保 因 者 の
血 清 を 免 疫 沈 降 す る と約66kDaの
バ ン ドが 認 め ら
れ,こ
の 変 異 蛋 白質 が 実 際 に生 成 され て い る こ とが確
認 さ れ た.
お わ りに
低 ホ ス フ ァ タ ー ゼ症 は 現 在 の と こ ろ治 療 法 が な く,
と くに重 症 型 は生 命 予 後 が 不 良 で,治 療 法 の 開発 が 待
た れ て い る.遺 伝 子 治 療 は 有 力 な 方 法 と な り得 る で あ
ろ うが,そ
の 前 提 と して この 疾 患 の病 態 の解 明 が 必 要
で あ る.最
も重 要 な こ とはTNSALP遺
伝 子 の変 異 が
な ぜ 骨 形 成 不 全 を き た す か を明 ら か に す る こ と で あ
る.そ の た め に は骨 形 成 に お け るTNSALPの
役 割,
TNSALPの
調 節 シ ステ ム の 解 明 が 待 た れ る と こ ろ で
あ る.
奨学賞受賞記念講演(2)
自己免疫疾 患 の発症機構 の解明 とその制御
Th1/Th2誘
導 に 関 わ るCD28/B7co-stimulationの
自 己 免 疫 疾 患 に お け る 役 割
リウマチ科
中 島
敦 夫
は じめ に
免 疫 応 答 制 御 の 中 心 的 役 割 を 担 うCD4+ヘ
ル パ ーT
細 胞 は そ の サ イ トカ イ ン産 生 パ タ ー ン か らIFNγ
を
産 生 す るTh1とIL4を
産 生 す るTh2と
に 分 け ら
れ,そ
れ ぞれ 細 胞 性 免 疫,液 性 免 疫 を誘 導 す る こ と に
よ り生 体 防 御 機 構 に お い て 重 要 な 役 割 を 果 た して い
る.し か しな が ら,Th1/Th2の
不 適 切 な誘 導 は 自己 免
疫 疾 患 の発 症 に も関 与 して お り,CD4+T細
胞 の サ イ
トカ イ ン産 生 の 制 御 に よ り,自 己 免 疫 疾 患 の 治 療 が 可
能 で あ る こ とが 実 験 的 に 示 唆 され て い る.
Th1/Th2の
誘 導 に は そ れ ぞ れIL-12/IL-4の
存 在
が 重 要 で あ るが,そ
れ以 前 に抗 原 提 示 細 胞(APC)に
よ るT細
胞 の 活 性 化 が 必 要 で あ る.T細
胞 はT細
胞
受容 体(TCR)に
よ りAPC上
のMHC分
子 上 に提 示
され た 抗 原 を認 識 す る.し か し,そ の 刺 激 だ け で はT
細 胞 は十 分 に活 性 化 され ず,逆
に そ の後 再 び刺 激 され
60(506)
て も反 応 し な い ア ナ ジ ー と い う 状 態 に な っ て し ま い, こ の こ と が 末 梢 性 免 疫 寛 容 誘 導 の 機 序 と して 考 え ら れ て い る.T細 胞 の 活 性 化 に は も う 一 つ の 刺 激,co-stimulatory分 子 に よ る 刺 激 が 重 要 で あ る こ と が 近 年 の 研 究 か ら 明 ら か に さ れ て い る.現 在 ま で に 多 く の co-stimulatory分 子 が 同 定 さ れ て い る が,そ の 中 で も CD28は そ の 発 現 がT細 胞 に 限 ら れ て い る こ と か ら, 最 も 重 要 な 分 子 と考 え ら れ て い る.CD28の リ ガ ン ド と し てCD80(B7-1)が そ れ ま で 知 ら れ て い た が,共 同 研 究 者 で あ る 東 ら に よ り も う 一 つ の リ ガ ン ド, CD86(B70,B7-2)が 同 定 さ れ,一 つ の 受 容 体 が2 つ の リ ガ ン ド を 共 有 す る こ と が 明 ら か に さ れ た. 1.CD86-CD28co-stimulationはT細 胞 か ら の IL-4産 生 に 関 与 す る わ れ わ れ の グ ル ー プ は ま ずCD80とCD86と の 機 能 的 差 異 の 有 無 に 関 し検 討 を 行 っ た.CD80とCD86 と を そ れ ぞ れ 遺 伝 子 導 入 し た 細 胞 株P815を 作 製 し, 抗CD3抗 体 に よ るT細 胞 活 性 化 の 系 に お け るco-stimulatory能 力 に 関 し,in vitroに お い て 検 討 を 行 っ た.そ の 結 果 い ず れ も ほ ぼ 同 程 度 にT細 胞 の 増 殖 反 応 の 産 生 を誘 導 し た.し か し な が ら,そ の サ イ トカ イ ン 産 生 は 異 な り,CD80に よ る 刺 激 はCD4+T細 胞 か ら IFNγ の 産 生 を 誘 導 す る の に 対 し,CD86の そ れ は さ ら にIL-4,IL-10の 産 生 を 誘 導 し た.こ れ らの 結 果 か ら CD86-CD28に よ るco-stimulationがTh2を 誘 導 す る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た.こ の こ と を さ ら に 証 明 す る た めin vivoに お い て 検 討 を行 っ た.Nippostrongylus Brasiliensis(Nb)はTh2の 誘 導 と そ れ に よ るlgE産 生 を 特 徴 と す る 寄 生 虫 で あ る が,抗CD86抗 体 の 投 与 に よ りNb特 異 的IgEとIL-4の 産 生 が 抑 制 さ れ た.抗 CD80抗 体 の 投 与 で は こ の こ と は 観 察 さ れ な か っ た こ と か ら,CD86に よ るco-stimulationがTh2の 誘 導 に 重 要 で あ る こ と が 明 ら か に さ れ た. 2.Co-stimulatory分 子 導 入 に よ る 抗 自 己 免 疫 応 答 の 誘 導自 己 免 疫 疾 患 に お い て はco-stimulatory分
子 の 異
常 発 現 が 報 告 され て い るが,実 際 にco-stimulatory分
子 の 異 常 発 現 が 自己 に対 す る免 疫 応 答 を誘 導 す るか 検
討 を行 っ た.先 に作 製 したCD80も
し く はCD86遺
伝
子 導 入 細 胞 を 同 系 マ ウ ス に 接 種 す る と,親 株 で あ る
P815は
生 着 す る の に対 し,遺 伝 子 導 入 細 胞 はT細
胞
依 存 性 に拒 絶 され た.さ らに膵 臓 の β 細 胞 にCD80と
自 己 抗 原 を遺 伝 子 導 入 され た トラ ン ス ジ ェニ ッ クマ ウ
ス がGuerderら
に よ り作 製 され,こ の マ ウス で は 自己
免 疫 性 糖 尿病(IDDM)を
発 症 す る こ とが 示 され た.こ
の こ とか らCD80やCD86の
異 所 性 発 現 に よ り 自 己
に対 す る免 疫 応 答 の 誘 導 が 可 能 で あ る こ とが 示 さ れ
た.
3.CD28/B7阻 害 に よ るSLE治 療次 に 自 己免 疫 疾 患 で あ るSLEの
治 療 の 可 能 性 に 関
し検 討 を行 った 。SLEに お い て はTh1/Th2の
両 方 の
タ イ プ の サ イ トカ イ ンが 関 与 して い る こ とが 報 告 さ れ
て お り,い ず れ が よ り重 要 で あ るか は不 明 で あ っ た.
そ こでSLEモ
デ ル マ ウ ス を用 い,Th1/Th2誘
導 性 サ
イ トカ イ ンで あ るIL-12/IL-4の
役 割 を検 討 した.そ の
結 果IL-4が
主 に 腎 炎 惹 起 性 自 己 抗 体 産 生 を 規 定 す る
こ とか ら,Th2が
よ り重 要 で あ る こ と を明 ら か に し
た.次
にCD80/CD86の
役 割 をSLEに
お い て検 討 し
た.SLEモ
デ ル マ ウ ス で あ るNZB/WF1マ
ウ ス は 自
己 抗 体 で あ る抗 二 本 鎖DNA抗
体 産 生 とそ れ に よ る
ル ー プス 腎炎 を特 徴 とす るが,抗CD80抗
体 の 投 与 に
よ りIgG2aタ
イ プ の 自 己 抗 体 とIFNγ
産 生 を抑 制 し
た の に対 し,抗CD86抗
体 の投 与 に よ り さ ら にIgG1,
IgG2bタ
イ プ の 自己 抗 体 とIL-4の 産 生 を阻 害 し,抗
二 本 鎖DNA抗
体 産 生 を も有 意 に抑 制 した.さ
ら に両
抗 体 を併 用 す る こ とに よ りほ ほ完 全 に 自己 抗 体 産 生 と
ル ー プ ス 腎 炎 の 発 症 を抑 制 した .ま た,ル ープス腎炎
発 症 後 か らの 両 抗 体 の投 与 で 有 意 に 生 存 率 を延 長 させ
た.こ の こ とか らco-stimulatory分
子 に よ るTh2の
誘 導 がSLEに
お い て 重 要 で あ る こ と が 明 ら か と な
り,CD28シ
グ ナ ル 抑 制 に よ り,T細
胞 活 性 化 の 制 御
に よ るSLEの
治 療 が 可 能 で あ る こ とが 示 され た.
お わ りに
最 近,わ
れ わ れ はCD28/B7経
路 の さ ら に 上 流 に
CD154(CD40L)/CD40経
路 が 関 与 して い る こ と を
CD28ノ
ッ クア ウ トマ ウ スや 遺 伝 子 導 入 細 胞 を用 い て'
明 らか に して お り,ま た 両 経 路 を同 時 に 阻 害 す る こ と
に よ り,霊 長 類 にお い て ほ ぼ完 全 な免 疫 寛 容 の 誘 導 が
可 能 で あ る こ と も報 告 さ れ て い る.最 近 で は他 のco
-stimulatory分
子 群 もThl/Th2の
分 化 に補 助 的 に 関
与 して い る こ とが 示 唆 され て お り,現 在 わ れ わ れ の グ
ル ー プ を 含 め 検 討 中 で あ る.こ
の こ と か らco
-stimulatory分
子 阻 害 に よ るTh1/Th2誘
導 の制 御 に
よ り ヒ ト自己 免 疫 疾 患 の み な らず,臓 器 移 植 の 分 野 に
お い て も治 療 の可 能 性 が 期 待 さ れ て い る.
文 献
1. Nakajima
A, et al:
Preferential
dependence
of
autoantibody
production
in murine lupus on CD 86
costimulatory
molecule.
Eur J Immunol
1995; 25:
3060-3069.
2.中 島 敦 夫:CD 80/CD 86とCD 28/CTLA 4の 相 互 作 用 と そ の 制 御.Ann Rev免 疫 1996; 96: 127-138. 3.中 島 敦 夫:CD 28/CTLA 4を 介 し たT細 胞-B細 胞 間 相 互 作 用 の 活 性 化 と制 御.医 学 の あ ゆ み 1996; 177: 473-477.4. Nakajima
A, et al:
Requirement
of CD 28-CD 86
co-stimulation
in the interaction
between
antigen-primed T helper type 2 and B cells.
Int Immunol
1997; 9: 637-644.
5. Nakajima
A, et al:
Roles of IL-4 and IL-12 in the
development
of lupus in NZB/W
F 1 mice. J Im
- munol 1997; 158: 1466-1472.
6. Nakajima
A, et al:
Inappropriate
expression
of
CD 40 ligand can elicit anti-self
immune response.
Arthritis
Rheum 1997; 40: S 132.
7. 中 島 敦 夫:T細 胞 の 分 化 ・機 能 に お け るcostimulator
- y分 子 の 役 割 と 自 己 免 疫.日 本 臨 牀 1997; 55: 1419-1424.
