新 生児期発症 の てんか んにお ける脳 形成障 害
お よび心身 障害 につ いての検 討
岡 山大 学 医学部 小 児神 経科(現
・吉備 国 際大学 保健 科 学部 *)
真 田
敏 ・岡
次 ・大 田 原 俊 輔 *
岡山大学 医学 部放射 線 科
河 原
道 子 ・栄 勝 美 ・平 木
祥 夫
(平成8年12月4日 受稿)
Key words:新
生 児期,局 在 関連 性 てんか ん,心 身 障害,脳 形 成 障害,
MRス
ペ ク トロ ス
コピ-緒 言 新 生 児 期 は 脳 内 の 髄 鞘 化 や シナ プ ス 形 成 が 未 だ進 ん で い な い こ とな ど か ら,痙 攣 準 備 性 が低 く,て ん か ん の 発 症 は 稀 と さ れ て い る. 新 生 児 期 の て ん か ん につ い て,国 際 分 類1)には, 特 発 性 全 般 て ん か ん と して 良 性 家 族 性 新 生 児 け い れ ん お よび 良 性 新 生 児 け い れ ん,症 候 性 全 般 て ん か ん と し て 早 期 ミオ ク ロ ニ-脳 症(early myoclonic encephalopathy; EME),お よ び 大田 原 症 候 群,さ ら に 未 決 定 て ん か ん と し て 新 生 児 発 作 が と りあ げ られ て い る.こ れ らの 内, EME, 大 田原 症 候 群 お よ び 良 性 家 族 性 新 生 児 け い れ ん に 関 して はす で に 多 くの知 見2,3,4)が得 られて い る. しか し,そ の他 の て ん か ん病 型 の 分 布 や 原 因 に つ い て は 不 明 の 点 が 多 い.そ こ で 新 生 児期 に発 症 す る て ん か ん に つ い て,脳 形 成 障 害 や 心 身 障 害 の合 併,お よ び,て ん か ん の 病 像 の 変 容 な ど 臨 床 的 特 徴 を明 らか に し,同 時 に 脳 形 成 障 害 部 位 のMRス ペ ク トロ ス コ ピー 所 見 につ い て も明 らか に した い と考 え た. 対 象 と 方 法 1982年 か ら1994年 ま で の12年 間 に 岡 山 大 学 小 児 神 経 科 に 入 院 した て ん か ん770症 例 に つ い て調 査 し,生 後4週 未 満 の 発 症 が推 測 され る て ん か ん 症 例 を 以 下 の 基 準 で 選 別 した. 1) 新 生 児 期 の一 過 性 け い れ ん 発 作 は 除 外 す る. 2) 周 生 期 脳 障 害 や 新 生 児 期 の 急 性 代 謝 異 常 に 伴 う急 性 痙 攣 は 除 外 す る. 3) 新 生 児 期 の 発 作 に 連 続 して,そ の 後 の て ん か ん 発 作 を認 め る. 4) 生 後3カ 月 未 満 の 早 期 乳 児 期 に,て ん か ん 性 脳 波 異 常 を確 認. 以 上 の 基 準 で 選 別 さ れ た症 例 は21例 で そ の 内 訳 を 表1に 示 し た.こ れ ら の 症 例 の 内,症 候 性 局 在 関 連 性 て ん か ん6例 と未 決 定 て ん か ん1例 の 計7例 に つ い て 詳 細 な 検 討 を行 っ た. さ ら にMRI所 見 か らhemimegalencephaly と考 え られ た1例 と, heterotopic gray matter
表1 新 生 児期 に 発 症 した てん か ん
21例
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真 田
敏:他5名
と考 え られ た1例 に つ い て, 1H-MRス ペ ク トロ ス コ ピ ー に よ る検 討 を行 っ た.方 法 はSiemens 社 製, Magnetom H15 (1.5 tesla)を 用 い, STEAM法 でTR 1500msec, TE 270msec, aquisition320回 の 条 件 で,関 心 領 域 は2.5× 2.5×2.5cm3∼3×3×3cm3の 大 き さ に 設 定 し, 病 変 部 位 お よび 反 対 側 の 対 称 部 位 の 測 定 を行 い 比 較 検 討 し た. N-acetylaspartate (NAA; 2.0 ppm), creatin (Cr; 3.0ppm),お よ びcholine (Ch; 3.2ppm)の ピー ク面 積 を も とめ,つ い で 面 積 比NAA/Crお よ びCh/Crを 算 出 し こ れ ら を検 討 した. 成 績 1. 発 作 の 初 発 日齢 お よび 発 作 型 症 候 性 局 在 関 連 性 て ん か ん と 未 決 定 て ん か ん の 計7症 例 の 発 作 の 初 発 日齢 は 生 後2日 以 内2 例,14日 以 内3例,28日 以 内2例 で あ っ た.新 生 児 期 に み られ た発 作 と し て は,全 般 強 直 発 作 1例,部 分 発 作 を示 す 強 直 発 作5例,間 代 性 部 分 発 作1例 で,部 分 発 作 を示 す 強 直 発 作 で は2 例 に お い て 口部 自動 症 を伴 っ て い た.こ れ ら の 症 状 に は急 性 痙 攣 に お け る症 状 に 比 し特 に 差 は み ら れ なか っ た が,微 細 発 作 の み の こ とは な く, 痙 攣 の 様 相 が 明 白 で あ つ た. 2. 生 下 時 体 重 お よ び 在 胎 週 数 7症 例 中6例 は 成 熟 児 で,早 期 産 低 出 生 体 重 児 は1例(35週, 2360g)の み で あ っ た. 3. 痙 攣 ま た は て ん か ん の 家 族 歴 第II度 近 親 以 内 に痙 攣 の 家 族 歴 を認 め た もの は7例 中2例 で あ っ た. 4. て ん か ん の 病 像 の 変 容 1年5カ 月 か ら10年(平 均5年9カ 月)の 予 後 追 跡 の 結 果,図1に 示 す よ うに 発 作 消 失 は7 例 中2例 に み られ た.5例 は 難 治 性 で,内4例 は 前 頭 葉 て ん か ん,残 り1例 はsevere epilepsy with multiple independent spike foci (MISF)5)
で あ っ た.ま た7例 中3例 は 乳 児期 か ら幼 児 期 初 期 にWest症 候 群 に 発 展 し,内1例 が 発 作 消 失,1例 が 前 頭 葉 て ん か ん,残 り1例 がMISF に 変 容 した. West症 候 群 を呈 した 時 期 の3症 例 の 特 徴 を表2に 示 した. West症 候 群 と して早 発 が2例,遅 発 は1例 で あ っ た.2例 に お い て 部 分 発 作 を伴 っ て お り,そ の う ち1例 で は,部 分 発 作 が シ リー ズ 性 強 直 発 作 に 先 行 す る と い う特 異 な 発 作 型 を示 した. 5. 心 身 障 害 の 合 併 7症 例 に お け る1年5カ 月 か ら10年,平 均5 年9カ 月 の 予 後 追 跡 の 結 果,精 神 ・運 動 発 達 の 予 後 は,重 度 精 神 ・運 動 発 達 障 害4例,中 等 度 精 神 ・運 動 発 達 障 害1例,軽 度 精 神 ・運 動 発 達 障 害1例,境 界 域1例 で,7例 中6例(85.7%) に 軽 度 か ら重 度 の 精 神 ・運 動 発 達 障 害 を 認 め た. 図1 てん か ん の病 像 の 変化 表2 West症 候群 を呈 した3症 例 の特 徴 * :部 分 発作 が シ リ-ズ 発作 に先 行 す る
表3
画像所 見
一 方,症 候 性 全 般 て ん か ん のEME 9例 と大 田 原 症 候 群4例 の 計13例 全 例 に,重 度 精 神 ・運 動 発 達 障 害 を 認 め た. 6. 画 像 所 見 MRIに よ る 画 像 所 見 を 表3に 示 し た.一 側 半 球 肥 大 と脳 溝 不 明 瞭 を 示 し た1例 は,MRI所 見 か らhemimegalencephalyと 考 え ら れ,前 頭 葉 皮 質 下 にT2強 調 像 で 低 信 号 域 を示 した2例 は, heterotopic gray matterと 考 え られ た.そ の
他,両 側 側 脳 室 拡 大1例,前 頭 部 萎 縮2例 を認 め,7例 中6例(85.7%)に 画 像 所 見 上 の 異 常 を認 め,多 くの 症 例 で 脳 形 成 障 害 が 疑 わ れ た. 7. 1H-MRス ペ ク トロ ス コ ピ ー 所 見 図2に hemimegalencephalyと 考 え られ る1 例(1歳8カ 月)に お け る,LH-MRス ペ ク トロ ス コ ピー 所 見 を示 し た.NAA/Cr比 は 病 変 側 の 傍 側 脳 室,基 底 核 お よ び深 部 白質 か ら灰 白質 に か け て の3×3×3cm3の 関 心 領 域 に お い て1.30 で,反 対 側 の 同 一 の 大 き さの 関 心 領 域 に お け る 同比2.03に 比 し低 値 を示 し た.一 方,Ch/Cr比 は病 変 側 に お い て1.62で,反 対 側 の 同 比1.83に 比 し軽 度 低 値 を 示 した.
図3 にheterotopic gray matterと 考 え られ
る1例(生 後8カ 月)に お け る1H-MRス ペ ク トロ ス コ ピー 所 見 を示 した.NAA/Cr比 は 病 変 側 を含 む2.5×2.5×2.5cm3の 関 心 領 域 に お い て 1.41で,反 対 側 の 同 比1.89に 比 し低 値 を 示 し た. 一 方,Ch/Cr比 は病 変 側 に お い て2.13で,反 対 側 の 同 比1.82に 比 し軽 度 高 値 を示 し た. 考 察 新 生 児期 に 発 症 す る て ん か ん は 稀 で あ る が, そ の て ん か ん病 型 は 必 ず し も単 純 で は な い.そ の 原 因 と し て素 因,代 謝 異 常,脳 形 成 障 害 な ど が 推 測 さ れ て い る.す な わ ち,良 性 家 族 性 新 生 児 け い れ ん に お い て は 素 因,EMEに お い て は 代 謝 異 常,大 田 原 症 候 群 に お い て は 脳 形 成 障 害 が 重 要 な要 因 とみ な され て い る.本 研 究 で,新 生 児 期 に 発 症 し特 殊 な て ん か ん 症 候 群 に 属 さ な い て ん か ん に つ い て検 討 し た結 果,脳 形 成 障 害 を 示 した 症 例 が 多 く認 め られ,推 定 原 因 と して 重 要 と考 え られ た. 図2 Hemimegalencephalyに お け る1H-MRス ペ ク ト ロ ス コ ピ ー 黒 四 角 が 病 変 側 に お け る 関 心 領 域,白 四 角 が 反 対 側 に お け る 関 心 領 域 を 示 す.
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敏:他5名
図3 Heterotopic gray matterに お け る1H-MRス ペ ク トロ ス コ ピー 黒 四 角 が 病 変 側 を 含 む 関 心 領 域,白 四 角 が 反 対 側 に お け る 関 心 領 域 を示 す. 心 身 障 害 の合 併 率 に 関 し,大 田 原 ら6)は15歳 以 下 の て ん か ん 患 者1072例 の 調 査 で 難 治 て ん か ん の41.5%に 精 神 遅 滞 を,29.3%に 運 動 障 害 を認 め,一 方 発 作 抑 制 群 で は 各 々5.5%お よ び3.5% と低 率 で あ る こ と を報 告 し て い る.本 成 績 の 症 候 性 局 在 関 連 性 て ん か ん お よ び 未 決 定 て ん か ん の7症 例 に お け る,精 神 ・運 動 発 達 障 害 合 併 率 は85.7%で 極 め て 高率 で あ り,基 盤 に あ る脳 形 成 障 害 と の 関 連 が 推 測 さ れ た. 最 近,ニ ュー ロ ン 遊 走 障 害 に よ る脳 形 成 障 害 を基 盤 に す る難 治 て んか ん が 注 目され て い るが7), そ れ らの て ん か ん 発 症 の 時 期 が 新 生 児 期 で あ る こ とは 稀 で あ る.従 っ て,新 生 児 期 に て ん か ん が 発 症 す る ため に は,何 らか の 加 重 要 因 が 必 要 で あ るの か も しれ な い.松 田8,9)は,出 生 前 要 因 に よ るて ん か ん の 検 討 を行 い,新 生 児 け い れ ん を認 め た 症 例 に は 周 生 期 障 害 も伴 っ て い た こ と を指 摘 し て い る が,こ れ は 本 研 究 の 対 象 に は 該 当 し な か っ た. さ らに,ニ ュー ロ ン遊 走 障 害 に お け るMRス ペ ク トロ ス コ ピ ー に 関 し て の 報 告 は 未 だ極 め て 乏 しいが, Hanefeldら10)は 最 近hemimegalence phalyの10歳 お よ び13歳 の2症 例 に お い て,障 害 側 で のNAA/Cr比 の 低 下 とCh/Cr比 の 増 加 を報 告 して い る.NAAは 神 経 細 胞 に 特 異 的 に 存 在 す るア ミ ノ 酸 で あ り,神 経 細 胞 の 機 能 評 価 に 有 用11)と さ れ て お り,本 研 究 の2症 例 や Hanefeldら の2症 例 に お け るNAA/Cr比 低 下 は こ れ らの 障 害 部 位 に お け る神 経 細 胞 の 減 少 ま た は 機 能 低 下 を 反 映 し た も の と考 え られ る.ま た,Chはmyelineの リ ン脂 質 のturn overに 関 連 し て い る こ と か ら, myelinationお よ び demyelinationを 反 映 す る と考 え ら れ て い る12) が,Ch/Cr比 の 成 績 は 本 研 究 とHanefeldら の 報 告 で は一 致 し て お らず,今 後 対 象 の 年 齢 な ど も考 慮 した 検 討 を 要 す る もの と思 わ れ る. 経 過 型 か らみ て 興 味 深 い こ と は,3例 に お い て 生 後3カ 月 お よ び2歳 に お い て,West症 候 群 の 時 期 が み られ た こ と で あ る.さ ら に そ の 後, 局 在 関 連 て ん か ん やMISFを 呈 し た が,こ の よ う な 変 容 はAicardi症 候 群 に認 め ら れ る こ とが あ り13),脳形 成 障 害 を基 盤 にす る難 治 て ん か んの 経 過 型 の 一 つ と考 え られ る.
結
論
新 生児期 に発 症す るてん かん の うち,特 殊 な
症候群 に属 さない てん かん につ い て検 討 した.
症候 性局在 関連 て んか んの 前頭葉 てんか ん,側
頭 葉 て ん か ん お よ びMISFを 認 め,高 率 に 心 身 障 害 の 合 併 が み られ た.そ の 推 定 原 因 と して は 脳 形 成 障 害 が 重 要 とみ な さ れ た.し か し,新 生 児 期 に 早 発 す る要 因 に 関 して は な お 未 解 明 で あ る.文
献
1) Commission on Classification and Terminology of the International
Leage Against Epilepsy: Pro
posal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia (1989) 30, 389-399.
2) Aicardi J:
Early myoclonic encephalopathy:
in Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and
Adolescence, Roger J, Dravet C, Bureau M, Dreifuss FE and Wolf P eds, John Libbey, London, (1985)
pp 12-22.
3) Ohtahara S, Ohtsuka Y, Yamatogi Y and Oka E: The early-infantile epileptic encephalopathy with
suppression-burst:
Brain Dev (1987) 9, 371-376.
4) Plouin P: Benign Neonatal Convulsions: in Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adoles
cence, Roger J, Dravet C, Bureau M, Dreifuss FE and Wolf P eds, John Libbey, London, (1985) pp 2
-11 .
5) 水 川 美 智 子: Severe epilepsy with multiple indendent spike fociに 関 す る研 究.て ん か ん 研 究 (1992) 10, 78-87.
6) 大 田 原 俊 輔,大 塚 頌 子,荻 野 竜 也,村 上 暢 子,吉 永 治 美,御 牧 信 義,小 林 勝 弘:小 児 期 の て ん か ん に 関 す る 検 討.厚 生 省 神 経 疾 患 委 託 研 究 費,難 治 て ん か ん の 成 因 と 治 療 に 関 す る 研 究,昭 和60年 度 報 告 書 (1985) pp 53-59.
7) Sperner J, Bittner R, Scheffner D and Felix R: Migration disorders and epilepsy; in Proceedings of
the International Symposium "New Trends in Pediatric Epileptology", Ohtahara S and Roger J eds,
Okayama (1990) pp 72-79.
8) 松 田 都:小 児 て ん か ん に お け る 出 生 前 要 因 の 検 討;第1編:出 生 前 要 因 に 基 づ くて ん か ん の 臨 床 的 研 究 . 脳 と発 達 (1985) 17, 231-237.
9) 松 田 都:小 児 て ん か ん に お け る 出 生 前 要 因 の 検 討;第2編:出 生 前 要 因 に 基 づ くて ん か ん の 脳 波 に 関 す る 研 究.脳 と発 達 (1985) 17, 238-244.
10) Hanefeld F, Kruse B, Holzbach
U, Christen HJ, Merboldt
KD, Hanicke
W and Frahm J:
Hemimegalencephaly:
Localized proton magnetic resonance spectroscopy in vivo. Epilepsia (1995)
36, 1215-1224.
11) 成 瀬 昭 二:磁 気 共 鳴 法 に よ る脳 の 代 謝 機 能 画 像-小 児 神 経 疾 患 へ の 適 用 を 中 心 に-. (1994) 26, S82.
