泌尿器科における難治性感染症「尿路バイオフィルム感染症」

各科 にお ける難治性感染症(続)

泌尿 器科 にお け る難治性 感染症 「

尿路 バ イオ フ ィルム感染症 」

門

田

晃

一

ら

外科周術期の難治性感染症

村

上

正

和 ら

多剤耐性結核 と肺非結核性抗酸菌症

谷

本

安 ら

泌尿器科 にお ける難治性 感染症 「

尿路バイオフ ィルム感染症」

門 田 晃 一,公

文 裕 巳

岡山大学大学院医歯学総合研究科

泌尿器病態学

キ ー ワ ー ド;尿 路 感 染 症.細 菌 バ イ オ フ イ ル ム,院 囚 感 染 は じ め に 近 年,細 菌 バ イ オ フ ィ ル ム は 臨床 各 科 領 域 の難 治性 感 染 症 に 関与 す る病 態 概 念 と して 注 目さ れ て お り,病 態 の 解 明 や 治 療 方 法 の 開発 な ど基礎 的,臨 床 的研 究 が 展 開 さ れ て い る.尿 路 感 染 症 にお い て も,カ テ ー テ ル 留 置 感 染 症 を代 表 とす る 難 治 性 感 染 症 に,こ の細 菌 バ イオ フ ィル ム が 関与 す る こ とが 知 られ て い る. バ イ オ フ ィル ム感 染 症 の 多 くは慢 性 持 続 性 感 染 症 で あ り特 有 の 病 態 を示 す.バ イ オ フ ィル ム を形 成 す る細 菌 は細 菌 自 身 が 産 生 す る 菌 体 外 多 糖(glycocalyx)に 覆 わ れ て い る こ と,そ の 菌 体 外 多 糖 を介 して 間接 的 に 粘 膜 や カテ ー テ ル な どの 医 療 機 材 に定 着 し増 殖 す る こ と,さ らにバ イ オ フ ィ ル ム細 菌 は 浮 遊細 菌 と比 較 して 増 殖 速 度 が遅 く,異 な る薬 剤 耐性 遺 伝 子 を発 現 し得 る1) こ と な どが そ の 病 態 を特 徴 付 け て い る.具 体 的 に は, 感 染 症 そ の もの は 比 較 的 炎 症 所 見 に乏 しい もの の,抗 菌 性 化 学 療 法 に は 極 め て 抵 抗 性 を 示 し,し ば しば 難 治 性 と な る. 本 稿 で は,尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 の 病 態 に つ い て 概 説 し,臨 床 的 問 題 点 と 現 在 取 り組 ま れ て い る 課 題 に つ い て 言 及 す る. 尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 の 臨 床 経 過 当 院 で 経 験 し た 尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 の 臨 床 例 を提 示 す る. 症 例 は62歳 の 男 性 で,他 院 で 尿 道 狭 窄 お よ び 右 腎 結 石 と診 断 さ れ 内 視 鏡 に よ る 尿 道 切 開 術 が 施 行 さ れ た. 右 腎 結 石 は 放 置 さ れ た.術 前 か ら 尿 路 感 染 症 を 認 め, 経 ロ セ フ ェ ム 薬(Cefditoren Pivoxil)お よ び 注 射 用 ペ ニ シ リ ン 薬(Ampicillin)が 投 与 さ れ た.術 後 に 発 熱 を 認 め,急 性 腎 孟 腎 炎 の 診 断 で 経 ロ フ ル オ ロ キ ノ ロ ン 薬(Levofloxacin・LVFX)が 投 与 さ れ た.LVFX投 与 後 に 解 熱 し た が 尿 路 感 染 症 は 持 続 し,尿 培 養 検 査 で5. marcescensが 検 出 さ れ た.抗 菌 薬 を 感 受 性 薬 剤 で あ っ た ア ミ ノ グ リ コ シ ド薬(Amikacin)に 変 更 さ れ,尿 路 感 染 症 は 軽 快 し た.患 者 は,数 ヵ 月 後 に 排 尿 痛,頻 尿 が 出 現 した た め 他 院 を 受 診 し た.経 口 フ ル オ ロ キ ノ ロ 論 文 請 求 先:〒700-8558岡 山 市 鹿 田 町2-5-1 電 話:086-235-7286FAX:086-231-3986 E-mail:[email protected]

波 結 石 破 砕 術(ESWL)を 施 行 し た.ESWL後,砕 石 片 が 尿 管 に 嵌 頓 し た た め 水 腎 症 が 出 現 し,発 熱 を 認 め た.尿 お よ び血 液 培 養 検 査 でS.marcescensが 検 出 さ れ, 尿 性 敗 血 症 と診 断 した.カ ル バ ペ ネ ム 薬(Biapenem) を 開 始 し,細 菌 尿 を ド レ ナ ー ジ す る 目的 で 腎 痩 を 造 設 し た.臨 床 症 状 お よ び 尿 所 見 は 改 善 し,尿 管 に 嵌 頓 し た 結 石 を 内 視 鏡 的 に 除 去(TUL)し た.そ の 後,本 症 例 は 尿 路 感 染 症 の 再 発 を 認 め て い な い(図2). 本 症 例 は,尿 路 結 石 にS.marcescensが バ イ オ フ ィ ル ム を 形 成 し た 感 染 結 石 に よ る 尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 と考 え ら れ る.感 受 性 抗 菌 薬 を投 与 した に も か か わ らず 尿 路 感 染 症 の 再 燃 を 繰 り返 す こ と,尿 路 閉 塞 に よ り急 性 増 悪 と し て 尿 性 敗 血 症 な ど重 症 感 染 症 に 移 行 す る こ と,バ イ オ フ ィ ル ム 形 成 の 場 と な っ た 基 礎 疾 患 (感 染 結 石)の 除 去 に よ り尿 路 感 染 症 が 完 治 し た こ と な ど,尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 の 特 徴2)を よ く示 し て い る.泌 尿 器 科 領 域 で は,こ の 様 な 症 例 は 決 して ま 尿 路 に基 礎 疾 患 を有 す る複 雑 性 尿 路 感 染 症 につ い て そ の 原 因 菌 分 布 を検 討 す る と,病 態 が 複 雑 化 す る につ れ て 弱毒 菌 や 耐 性 菌 の分 離 頻 度 が 増 加 す る.具 体 的 に は,細 菌 バ イ オ フ ィル ム の 関 与 が 強 い 留 置 カ テ ー テ ル の あ る複 雑 性 尿 路 感 染 症 で は緑 膿 菌 が 最 も高 頻 度 に分 離 され る.ま た近 年 で はmethicillin resistant Staphylo-coccus aureus(MRSA)な どグ ラ ム陽 性 球 菌 の 分 離 頻 度 が 上 昇 して い る の が 特 徴 で あ る(図3).尿 路 内 の 異 物 や粘 膜 に付 着 した細 菌 は 自己 の 生 育 に不 利 な ス ト レス 環 境 を感知 し,菌 体 外 多 糖 を産生 す る こ とで よ り 強 固 に定 着 し増 殖 を続 け,複 数 の多 糖 体 を 中心 とす る ポ リマ ー で包 まれ た細 菌 バ イ オ フ ィル ム を形 成 す る3). 尿 路 に形 成 され た細 菌 バ イ オ フ ィル ム は付 着 ・定 着 因 子 と して の役 割 だ け で な く,抗 菌 薬 や生 体 側 か らの感 染 防 御 系 に対 して抵 抗 性 因 子 とな る こ とか ら,尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム感 染 症 は しば しば難 治性 を示 す2).特 に バ イ オ フ ィ ル ム形 成 の場 と な った 基 礎 疾 患 が存 続 す る A病 院 _{B病 院} 図1  62才,男 性:S.marcescensに よ る 尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 の 臨 床 経 過(1)

図2  62才,男 性:S.marcescensに よ る 尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 の 臨 床 経 過(2) 図3  尿路 感染 症 にお ける病態 別 原 因菌 分布 (岡山大 学泌尿 器科,1997∼2001) 症 例 で は 除 菌 が 困難 と な る.た とえ,見 か け上 除 菌 さ れ た と して も再 燃 は 必 至 で あ る.し た が って,何 らか の原 因 で基 礎 疾 患 の 除 去 が 困難 な症 例 で は尿 路 感 染 の 持 続 を容 認 し,尿 流 動 態 を確 保 す る こ とが 尿 路 管 理 の 基 本 とな る.バ イ オ フ ィル ム細 菌 は 菌体 外 多糖 を介 す る 間接 的 な付 着 で あ る ため 粘 膜 刺 激 性 が 低 く,加 え て 原 因 菌 の 多 くが 弱 毒 菌 で あ る こ とか ら,尿 路 バ イ オ フ イ ル ム感 染 症 は 尿 流 動 態 が 良好 に保 た れ て い れ ば 発 熱 な どの急 性 症 状 を呈 す る こ とは まれ で あ る.適 切 な尿 路 管 理 が 実施 され れ ば,宿 主(患 者)と 尿 路 バ イ オ フ イル ム 感染 症 の共 棲 も可 能 で あ る. しか し,尿 路 バ イ オ フ ィル ム 感染 症 の持 続 は,種 々 の要 因 が加 わ り,感 染 宿 主 の み な らず 病 院 内全 体 に対 し臨床 的 問題 を引 き起 こす.宿 主 側 で は感 染 の 急 性 増

急 性 増 悪 モ デ ル を ラ ッ トで作 成 し,宿 主 に与 え る影 響 を検 討 した.ラ ッ トの 膀 胱 内 に経 尿 道 的 に ポ リエ チ レ ンチ ュ ー ブ を挿 入 し,引 き続 き緑 膿 菌 を接 種 す る と, 接 種2日 後 に は チ ュ ー ブ上 に緑 膿 菌 バ イ オ フ ィル ム が 形 成 され る.こ の ラ ッ トの 尿 道 を8時 間 ク ラ ン プす る と2日 以 内 にす べ て の ラ ッ トの血 中 か ら緑 膿 菌 が 検 出 さ れ,経 時 的 に増 加 し菌 血 症 の状 態 と な る.シ ク ロ ス ポ リ ン投 与 に よ る 免 疫 抑 制 ラ ッ トの死 亡 率 は100%で あ っ た4).こ の こ と は,慢 性 期 の 尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 が 尿 路 閉 塞 とい う臨 床 上 日常 的 に起 こ り得 る ト ラ ブ ル を契 機 に急 性 増 悪 と して尿 性 敗 血 症 を生 じ,特 に免 疫 抑 制 宿 主 にお い て は 致 死 的 とな る こ と を示 唆 し て い る.岡 山大 学 泌 尿 器 科 で 経 験 した緑 膿 菌性 尿 路 感 染 症 の 臨 床 背 景 を検 討 す る と,全 て の症 例 が複 雑 性 で あ り,カ テ ー テ ル留 置 症 例 は全 体 の 約75%を 占 め た. 約25%の 症 例 は経 過 中 に発 熱 を認 め たが,発 熱 例 と非 発 熱 例 の カ テ ー テ ル 留 置 状 況 を比 較 す る と発 熱 例 で カ テ ー テ ル 留 置 例 の 占め る割 合 が 高 く,特 に尿 管 ス テ ン ゼ産 生 緑 膿 菌 が 計18株 分 離 され た.分 離 検 体 の 内 訳 を 検 討 す る と18株 中10株 が尿 由 来 で あ り,そ の殆 どの症 例 で尿 路 カ テ ー テル が 留 置 され て い た.院 内感 染 対 策 を徹 底 す る こ とに よ りア ウ トブ レー ク は 終 息 した が, 緑 膿 菌 に よ る尿 路 バ イ オ フ ィル ム 感染 症 の 感 染 尿 を汚 染 源 と して,多 剤 耐 性 緑 膿 菌 が病 棟 間 を越 え交 差 感 染 を繰 り返 し,院 内 に拡 散 した こ と も否 定 で きない. 尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 の 問題 点 を ま とめ る と, 尿 流 動 態 の悪 化 に伴 い 急 性 感 染 症 に移 行 し宿 主 の状 態 を重 篤 化 させ る病 態 で あ る こ と,そ の慢 性 期 にお い て は院 内 感 染 に深 く関 与 し院 内 感 染 の 主 な 汚染 源 とな っ て い る こ とが 挙 げ られ る. 尿 路 バ イ オ フ ィル ム感 染 症 の課 題 と展 望 尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム感 染 症 に対 し抗 菌 性 化 学 療 法 の 絶 対 的 適 応 とな る の は,現 時 点 で は そ の急 性 増 悪 期 の み で あ る.臨 床 症 状 に 乏 しい慢 性 期 に お い て は尿 流 動 態 の改 善 とバ イ オ フ ィル ム 形 成 に関 与 す る尿 路 基 礎 疾 図4  尿管 ス テ ン ト内腔 に形 成 され た緑 膿菌 性バ イオ フイル ム

患 の 除 去 しか有 効 な方 策 は な く,原 則 と して化 学 療 法 の 適 応 は な い.高 齢 者 や 重 篤 な合 併 症 の た め根 治 的 治 療 の 適 応 とな ら ない 患 者 で は,止 む を得 ず 慢 性 感 染 症 の 持 続 を容 認 して い る の が現 状 で あ る.し か し,尿 路 バ イ オ フ ィル ム 感 染 症 の持 続 が,宿 主 とそ れ を取 り巻 く環 境 に及 ぼ す 影 響 を考 え る と,除 菌 を 目的 と した 治 療 方 法 の考 案 と積 極 的 な予 防 策 を講 じる必 要 性 は極 め て 高 く,今 後 の課 題 と考 え る. これ ま で尿 路 バ イ オ フ ィル ム 感 染 症 に対 す る抗 菌 性 化 学 療 法 は,併 用 療 法 を中心 に検 討 さ れ て きた.著 者 ら は尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感染 症 に対 し有 効 な 治 療 法 を 考 案 す る 目的 でmodified Robbins deviceを 用 い た実 験 系 で 緑 膿 菌 性 バ イ オ フ ィル ム を形 成 し,各 種 抗 菌 性 物 質 の 効 果 を検 討 した.単 独 療 法 で は 磁oxacin(OFLX) が,か な りの 高 濃度(20MIC)で バ イ オ フ ィル ム形 成 菌 に対 し殺 菌 的 効 果 を示 した.し か し,い ず れ の 抗 菌 薬 も単 剤 で は臨 床 的効 果 と して期 待 で き る結 果 は得 ら れ な か っ た.現 在,単 剤 で緑 膿 菌 性 バ イ オ フ ィ ル ム に 有 効 な薬 剤 が 存 在 しな い こ とか ら併 用 療 法 につ い て検 討 を加 え た.併 用 メ カニ ズ ム か ら,1)バ イ オ フ ィル ム形 成 阻 害 作 用,2)バ イ オ フ ィル ム で の 薬 剤 透 過 性 亢 進 作 用 を もつ 薬 剤 の 選 択 が 考 え られ る.具 体 的 に は 前 者 で は マ ク ロ ラ イ ド系 薬 剤,後 者 で はfosfomycin (FOM)が そ の可 能性 を有 す る こ とか ら,そ れ らに単 独 療 法 で 細 菌 バ イ オ フ ィ ル ム に対 して あ る程 度 殺 菌 的 作 用 を 示 すOFLXを 併 用 し検 討 し た.マ ク ロ ラ イ ド系 薬 剤 で は 比 較 的 尿 中 移 行 が 良 好 で あ るclarithromycin (CAM)を 選 択 し た.そ の 結 果,非 増 殖 性 メ デ ィ ウ ム で あ るPBS中 で は 両 者 の 併 用 療 法 は と も に 強 い 殺 菌 作 用 を示 し た.し か し,増 殖 性 メ デ ィ ウ ム と し て 人 工 尿 を使 用 し た 場 合 に はCAM+OFLXの 殺 菌 効 果 は 不 明 確 と な り,FOM+OFLXで は 優 れ た 殺 菌 効 果 を 維 持 す る 結 果 と な っ た4).さ ら に 著 者 ら は,FOMとOFLXの 併 用 効 果 に つ い て,そ の 作 用 メ カ ニ ズ ム を 解 明 す る 目 的 で 検 討 を 加 え た5).FOMで 前 処 理 を した 緑 膿 菌 バ イ オ フ ィ ル ム で は,未 処 理 バ イ オ フ ィ ル ム の そ れ と比 較 し有 意 にOFLXの 取 り込 み 量 が 増 加 し て い た.ま た, FOM処 理 バ イ オ フ ィ ル ム にOFLXとFOMを 同 時 に 作 用 さ せ る と,OFLX単 独 作 用 時 よ り取 り込 み 量 は さ ら に上 昇 し た.OFLX,FOM単 独 お よ びOFLX,FOM 併 用 作 用 に よ る 緑 膿 菌 バ イ オ フ ィ ル ム の 形 態 学 変 化 を 透 過 型 電 子 顕 微 鏡 で 観 察 す る と,OFLX単 独 で は 菌 体 の 伸 長 化 が 認 め ら れ,FOM単 独 で は 外 膜 の 断 裂 お よ び 剥 離 が,OFLXとFOMの 併 用 で は 菌 体 の 軽 度 の 伸 長 化 と溶 菌 像 が そ れ ぞ れ 観 察 さ れ た.こ れ ら の 結 果 よ り,FOMの 作 用 に よ り バ イ オ フ ィ ル ム 中 の 緑 膿 菌 で 形 態 の 変 化 に伴 う外 膜 の 障 害,膜 透 過 性 の 変 化 が 起 こ り,OFLXを 併 用 し た 場 合,OFLXの 取 り込 み が 増 加 し た と 考 察 で き る(図5).つ ま り,こ の 併 用 療 法 に お け るOFLXの 役 割 は,主 にバ イ オ フ ィ ル ム 細 菌 の 殺 A C B D 図5  各 薬 剤 を24時 間作 用 させ た 後 のP.aerugmosa biofilmの 透 過 型 電 子 顕 微 鏡 像5)

に,こ れ ま で 銀 イ オ ン の 抗 菌 作 用 を応 用 し た 抗 菌 カ テ ー テ ル が 開 発 さ れ て き た_{.著 者 ら も ク エ ン 酸 銀 と界 面} 活 性 剤 で あ る レ シ チ ン を 配 合 し た 新 しい カ テ ー テ ル 素 材 を ク リ エ ー トメ デ ッ ク 社 と共 同 開 発 し,シ リ コ ン と 比 べ 明 ら か に 高 い 抗 バ イ オ フ ィ ル ム 効 果 を 報 告 した6). し か し,実 際 に は,特 に 留 置 期 間 が 長 期 化 す る と通 常 の カ テ ー テ ル と比 較 し て 抗 バ イ オ フ ィ ル ム 効 果 に 大 差 は な く,持 続 性 とい う観 点 か ら は 限 界 が あ る. 一 方 ,薬 物 療 法 に よ る 予 防 方 法 も い くつ か 報 告 さ れ て い る.フ ル オ ロ キ ノ ロ ン 薬 を 経 口 投 与 す る と尿 中 に 移 行 し,尿 路 に 留 置 さ れ た ス テ ン ト に 一 定 期 間 吸 着 す る こ と が 確 認 さ れ て い る7).こ の こ と を利 用 し,ス テ ン ト留 置 患 者 を 対 象 に バ イ オ フ ィ ル ム 形 成 予 防 を 目 的 と し て,フ ル オ ロ キ ノ ロ ン の パ ル ス 療 法(3日 間 投 与, 7日 間 休 薬 を1サ イ ク ル)が 試 み ら れ て い る.ま だ パ イ ロ ッ トス タ デ ィ ー の 段 階 で あ る が,連 日 投 与 に 比 べ る と投 与 期 間 と投 与 量 が 縮 小 さ れ 副 作 用 や 医 療 コ ス ト の 面 で 期 待 さ れ る 治 療 法 で あ り,耐 性 菌 出 現 の 有 無 を 含 め そ の 臨 床 効 果 の 確 認 が 必 要 で あ る. ク ラ ン ベ リ ー ジ ュ ー ス は 尿 路 感 染 症 の 予 防 効 果 を 有 す る が,そ の メ カ ニ ズ ム と し て 尿 の 酸 性 化 作 用 や プ ロ ア ン トシ ア ニ ン に よ る抗 酸 化 作 用 が 知 ら れ て い る.ま た,尿 路 に お け る 抗 バ イ オ フ ィ ル ム 効 果 も 報 告 さ れ て い る.Reidら は 脊 損 の 尿 路 感 染 症 患 者 を対 象 と し た 臨 床 試 験 で,水 分 摂 取 と ク ラ ン ベ リ ー ジ ュ ー ス 摂 取 時 の 尿 路 に お け る バ イ オ フ ィ ル ム 形 成 状 況 を細 胞 に 付 着 し た 菌 数 で 比 較 し,ク ラ ン ベ リ ー ジ ュ ー ス の 抗 バ イ オ フ ィ ル ム 効 果 を確 認 し て い る8). 最 近 の 話 題 と し て,菌 は 環 境 に お け る 自 身 の 密 度 を 感 知 し,そ の 密 度 変 化 に 応 じ て 病 原 因 子 遺 伝 子 の 発 現 を 巧 妙 に 制 御 し て い る こ とが 判 っ て き た.緑 膿 菌 も こ の ク ォ ー ラ ム ・セ ン シ ン グ 機 構 に よ り病 原 因 子 の 発 現 が 制 御 さ れ て い る.緑 膿 菌 で は 少 な く と もlasお よ び rh1の2つ の 系 が 存 在 し,こ の 系 自 身 か ら合 成 さ れ る ア ン タ ゴ ニ ス トが バ イ オ フ ィ ル ム 形 成 抑 制 剤 と し て 臨 床 応 用 が 期 待 さ れ る. 現 在,著 者 ら は,新 し い バ イ オ フ ィ ル ム 実 験 モ デ ル 系 で あ る キ ャ ピ ラ リ ー フ ロ ー セ ル シ ス テ ム を 使 用 して 実 験 を 開 始 し て い る.本 実 験 系 は,GFP(green fluorescent protein)産 生 株 が 形 成 し た バ イ オ フ ィ ル ム を 共 焦 点 レ ー ザ ー 走 査 顕 微 鏡 で リ ア ル タ イ ム に 観 察 し て,抗 バ イ オ フ ィ ル ム 剤 の 評 価 を行 う と き に 最 も威 力 を 発 揮 す る.こ の 実 験 系 を 用 い,新 規 治 療 法(ク ォ ー ラ ム ・セ ン シ ン グ 機 構 を 標 的 と し た 抗 バ イ オ フ ィ ル ム 剤 な ど)の 開 発 お よ び 緑 膿 菌 性 尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 の 発 症 病 理,病 態,重 症 度 の 危 険 因 子 な ど の 臨 床 的 解 析 を予 定 し て い る. お わ り に 本 稿 で 紹 介 し た よ う に,近 年 バ イ オ フ ィ ル ム の 形 成 メ カ ニ ズ ム や 病 態 に 関 す る 基 礎 的 研 究 は 飛 躍 的 に 進 歩 し て い る.そ れ に伴 い バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 の 薬 物 治 療 や 予 防 法 に 関 す る 開 発 研 究 も盛 ん で あ り,実 施 可 能 な も の か ら全 くの 研 究 段 階 の も の ま で 様 々 で あ る.し か し,尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 を 制 圧 す る 最 も有 効 な 手 段 は,バ イ オ フ ィ ル ム 形 成 の 場 と な っ た 基 礎 疾 患 の 除 去 で あ る こ と は 変 わ り な い.ま た,何 らか の 理 由 で 基 礎 疾 患 の 除 去 が 困 難 で 慢 性 尿 路 感 染 症 を 容 認 す る 場 合 に は,(1)カ テ ー テ ル の 閉 塞 な ど に 注 意 し急 性 増 悪 の 発 症 を 予 防 す る,(2)急 性 増 悪 期 に備 え,定 期 的 に 尿 の 監 視 培 養 を 実 施 す る.(3)手 洗 い を 中 心 と し た 交 差 感 染 対 策 を徹 底 す る こ とが 肝 要 で あ る. 文 献

1) Whiteley M, Bangera MG, Greenberg EP, et al.: Gene expression in Pseudomonas aeruginosa biofilms. Nature (2001) 413, 860-864.

biofilms in urinary tract. J Infect Chemother (1996) 2, 18-28.

3) Costerton JW: The etiology and persistence of cryptic bacterial infection; A hypothesis. Rev Infect Dis (1984) 6 Suppl 3, 608-616.

4) 門 田 晃 一, 公 文 裕 巳: Biofilrn実 験 モ デ ル に よ る尿 路 バ イ オ フ ィ ル ム 感 染 症 の 解 析. 泌 尿 器 外 科 (2000) 13, 107-110.

5) Monden K, Iida M, Kumon H, et al.: The Role of Fosfomycin in a Synergistic Combination with Ofloxacin against Pseudomonas aeruginosa Growing in a Biofilm. Journal of Infection and Chemotherapy (2002) 8, 218-226.

6) 橋 本英 昭, 公 文 裕 巳, 斯 波 徹, 他: 抗菌 性 尿道 留 置 カ テ ー テ ルの 開発 に関 す る基礎 的研 究 (第1報) 抗菌 性 コー テ

イ ン グ 素 材 の 開 発. 感 染 症 学 雑 誌 (2000) 74, 431-440. 7) Reid G, Habash M, Vachon D, et al.: Oral fluoroquinolone

therapy results in drug adsorption on ureteral stents and prevention of biofilm formation. Int J Antimicrob Agents (2001) 17, 317-320.

8) Reid G, Hsiehl J, Potter P, et al.: Cranberry juice consumption may reduce biofilms on uroepithelial cells: pilot study in spinal cord injured patients.Spinal Cord (2001) 39, 26-30.

9) Smith KM, Bu Y, Suga H: Induction and Inhibition of Pseudomonas aeruginosa Quorum Sensing by Synthetic Autoinducer Analogs. Chem Biol (2003) 10, 81-89.