学 位 論 文 審 査 結 果 の 要 旨

氏 名 ・ （ 本 籍 ） 木

き

曽

そ

博

ひろ

典

のり

（秋田県）

専 攻 分 野 の 名 称 博士（医学）

学 位 記 番 号 医博甲第 846 号 学 位 授 与 の 日 付 平成 25 年 9 月 25 日

学 位 授 与 の 要 件 学位規則第 4 条第 1 項該当 研 究 科 ・ 専 攻 医学系研究科医学専攻

学 位 論 文 題 名

potential canonical channels in the development of cardiomyocyte hypertrophy.

（ シ ル デ ナ フ ィ ル は 心 筋 細 胞 の 肥 大 形 成 に お け る TRPC チ ャ ネ ル の up-regulation（発現増加）を抑制する）

論 文 審 査 委 員 （主査） 教授 長谷川 仁 志

（副査） 教授 大 森 泰 文 教授 西 川 俊 昭

学 位 論 文 審 査 結 果 の 要 旨

主査： 長谷川 仁志 申請者： 木曽 博典

論 文 題 名 ：

（ シ ル デ ナ フ ィ ル は 心 筋 細 胞 の 肥 大 形 成 に お け る

チ ャ ネ ル の

（発現増加）を抑制する）

要旨

筆者の研究は論文内容要旨に示すように、心肥大において極めて重要な役割 を果たすことが明らかになってきた Transient receptor potential canonical channels (TRPCs)に対して、phosphodiesterase type 5 (PDE5)の阻害薬である クエン酸シルデナフィルが抑制作用を有すること、およびその作用機序につい ての研究である。筆者は新生仔ラット心筋細胞を 10nM のエンドセリンにて 48 時間刺激して心肥大モデルとし、これに 0.1μM, 1μM のシルデナフィルを投与 した上で、細胞表面積、RT-PCR（BNP、TRPC1、TRPC3、TRPC4、TRPC5、TRPC6） 、 カルシウムイオン濃度測定、NFAT-GFP reporter assay の測定によりその効果を 検討した。本論文の斬新さ、重要性、実験方法の正確性、表現の明瞭さは以下 の通りである。

1

）斬新さ

心筋細胞において、

の活性化に対するシルデナフィルの抑制効果は知 られていたが、他の

の発現量に対しては未解明であった。本研究では、

心肥大の分子レベルの形成機序として

の発現増加が重要であるという観 点から、 シルデナフィルが心肥大を抑制する場合、 他の

の発現量への効 果を発揮すると仮説し検証した点が斬新である。

2

）重要性

心不全は罹患者数、死亡者数が多く、予後不良の病態である。その本態は心 肥大であり、その分子レベルの機序解明は新たな治療方法の開発に必須である。

現在、肺高血圧症や勃起不全のために実際に臨床で使用されているシルデナフ ィルの心肥大に対する有効性とその作用機序を示唆した本研究は、心不全治療 において新たな知見をもたらした点で重要である。

3

）実験方法の正確性

心筋細胞における

ファミリーの発現量の測定は、 すでに確立された方法 を用い、分子生物学的手法を用いた検討も行い、他の研究グループの報告され た知見とも矛盾はなく、整合性のとれた結果が出ており、正確性があると考え られた。

4

）表現の明瞭さ

心肥大に対する

の重要性に始まり、心肥大を治療する鍵としてシルデ ナフィルの有効性を示すための研究目的、実験方法、結果、考察が簡潔かつ明 瞭に記載されていると考えられた。

以上述べたように本論文は学位を授与するに十分値する研究と判定された。