40
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
ホルモン受容機構異常に関する調査研究 分担研究報告書
インスリン抵抗症の検討（
B型インスリン抵抗症に関する研究）
研究分担者 片桐 秀樹 東北大学大学院医学系研究科 教授
研究要旨：イ
インスリンに関わるホルモン受容機構異常として、インスリン受容体自体の 遺伝子変異によるA型とインスリン受容体に対する自己抗体によるB型およびそれ以外 のインスリン抵抗症に分類されるが、特に B 型インスリン抵抗症については、その頻度 や疫学的特徴も明らかではなく、確立した治療法もない。本邦では1987年に当時の厚生 省ホルモン受容体機構調査研究班により、診断基準が発表されているが、30 年以上が経 過し、わが国におけるB型インスリン抵抗症の実態を調査する必要があると考えられた。そこで本研究では、わが国における日本糖尿病学会学術評議員および教育施設代表指導医 に対する調査を行い、B型インスリン抵抗症の実態を調査した。その結果、わが国におけ る B 型インスリン抵抗症の実態が明らかとなり、低血糖の合併や自己免疫疾患の併存が 高いこと、空腹時インスリンの実際の値、性差、診断に向けての検査の進め方や治療方針 などについて、国際糖尿病専門誌に論文発表した
。
Ａ．研究目的
肥満の 際に起こるインスリン抵抗性とは 異なり、インスリン 受容体でのシグナル伝 達不全でおこる糖尿 病は、主に、インスリ ン受容体自体の遺伝 子変異によるものとイ ンスリン受容体に対 する自己抗体によるも のとに分類される。前者はA 型、後者はB 型のインスリン抵抗症と呼ばれる。B 型イ ンスリン抵抗症は、 インスリン受容体抗体 によりインスリンの 受容体に対する結合が 阻害される。その結 果、高血糖をきたし、
膵β細胞からのイン スリン分泌が亢進し、
高インスリン血症と なる。つまり、高イン スリン血症にもかか わらず、インスリン治 療を含むすべての糖 尿病治療の有効性が乏 しい難治糖尿病とな る。しかし、これまで に治療法が確立されていない。それ以前に、
現在までに世界で 100 例以上の報告が認め られるが、いずれも 症例報告レベルのもの
であり、その頻度や 疫学的特徴さえも詳細 には明らかとなっていない。
本邦では1987年に当時の厚生省ホルモン 受容体機構調査研究 班により、診断基準が 発表されている。しかし、その後30年以上 が経過し、患者血液 細胞でのインスリン受 容体の結合能低下を 認めるとする検査所見 など、診断に苦慮す ると考えられることも あり、わが国におけるB型インスリン抵抗 症の実態を調査する 必要があると考えられ た。
我々は、B 型インスリン抵抗症患者にヘ リコバクター・ピロ リの除菌を行ったとこ ろ、抗インスリン受 容体自己抗体が陰性化 し、高血糖の是正は もちろん、低血糖発作 も 消 失 し た 症 例 を 経 験 し 、 ヘ リ コ バ ク タ ー・ピロリの保菌が B型インスリン抵抗症 の発症に関与するこ と、および、その除菌 が B型インスリン抵抗症の根治療法につな
41 がる可能性を報告した（Lancet 2009）。また、
妊娠のたびに抗イン スリン受容体抗体が出 現 し 低 血 糖 発 作 を 生 ず る 症 例 も 報 告 し
（Endocrine J 2011）、これらに基づきB型イ ンスリン抵抗症の発症メカニズム、および、
随伴する免疫攪乱状 態の改善により治療し う る と い う 仮 説 を 提 唱 し た （J Endocrinol Diabetes Obe 2014）。そこで、本研究班にお いては、最終的には、B 型インスリン抵抗 症の病態（頻度、経 過、他の自己免疫疾患 の合併の有無やその 疾患、治療法やその効 果、ヘリコバクター ・ピロリの保菌の有無 やその除菌による治 療効果など）を明らか とする調査・検討を 行うことを目的として 研究を進めている
。
Ｂ．研究方法
日 本 糖 尿 病 学 会 学 術 評 議 員 お よ び 教 育 施設代表指導医
1036名に対して、勤務先 へ
B型インスリン抵抗に関する診療経験を尋 ね る ア ン ケ ー ト を 郵 送 し 行 っ た 。 こ の 一 次 ア ンケート調査の結果をもとに、
B型インスリン 抵 抗 症 の 診 療 経 験 があ ると の 回 答 をい た だ いた
49例について、二次アンケート調査に て そ の 担当 医師 に対 し 、 経 験症 例に つい て の詳細を調査し、回答の得られた
29例につ い て 各 症 例 ご と の 詳 細 な 解 析 を 進 め た 。 今 回の解析は、研 究協力者石垣泰が中心と な っ て 岩 手 医科 大 学 に て行わ れ た 。
さ ら に 本 年度は、A 型の解析と合わせ、情報をまと めて国際誌への論文 投稿を行い、情報の発 信に努めた。（倫理面への配慮）
送付・ 解析機関で ある 岩手医科大 学にお いて、倫理審査を受け承認されている。
一 次 調査 は、 倫 理 面 に配慮 し 、 個々 の 症
例 に か か わ る 内 容 は 一 切 排 除 し 、 た だ 、 経 験症例数を尋ねるのみのアンケート調査とし た。 二次 ア ン ケー ト調査 におい て も 、 個人 が 特 定 さ れ る 内 容 は 含 ま ず 、 患 者 の 性 別 、 発 見年齢、発見時
HbA1c、発見時
IRI、現在の
IRI、経過中の低血糖発作の有無、インスリン 抗体の有無、 他の自己免疫疾患 の有 無とあ る 場合はその疾患、治 療法とその効果、ヘ リ コ バ ク ター ・ ピ ロ リ の保 菌 の 有 無 や そ の 除 菌 による治療効果を調査した。
Ｃ．研究結果
昨年度までの解析により、本邦における
B型インスリン抵抗症の患者においては、１）は っき りした性差は認め られ な いこ と（ 必ずしも 女性に多いわけではない）２）地域の偏りもは 認められないこと ３）
60歳代に発症年齢の ピークを認めること ４）約
4分の
3と高頻度 の症例に低血糖が認められること ５）見いだ されただけでも約
3分の
2の症例と高率に他 の自己免疫疾患の合併していることが明らか となった。
治 療 と し て は 、 ス テ ロ イ ド を 含 め 免 疫 抑 制 療法が中心に行われており、ヘリコバクター・
ピロリは、症例報告例（
Lancet 2009）以外に
5例の陽性者を認め、そのうち
3例に除菌療
法が試みられ
2例が成功したものの、血糖コ
ン ト ロ ー ル や イ ン ス リ ン 値 、 低 血 糖 の 頻 度 に
つ い て は 有 意 な 変 化 は 認 め ら れ な か っ た 。
一方で、合併し た自己免疫疾患の治療に伴
い 軽 快 し た 症 例 や 妊 娠 時 の み イ ン ス リ ン 受
容体抗体を呈した症例などを認め、
ITPにお
ける ヘリコ バクター ・ピ ロリ 除菌 の例 も考え合
わ せ、併 存する自 己免疫疾患の発見 と治療
が重要で ある ことが示唆 され た。 併存する自
己免疫疾患は
SLE 7例、シェーグレン症候
群
3例、橋本病
3例、
MCTD 2例、
ITP 2例、
42 Basedow
病、
PSS、
RAをそれぞれ
1例、自 己抗体陽性のみの
2例、妊娠時の
1例と、
1987
年の厚生省ホ ルモン受容 体機構調査 研 究 班 の 診 断 基 準 の 記 載 よ り 多 岐 に渡 る こ とが明らかとなった。
これらを
A型インスリン抵抗症の特徴ととも に ま と め 、 国 際 専 門 誌 へ の 投 稿 を 行 い 、 採 択され現在印刷中（
Epub ahead of printの状 態）となっている。
Ｄ．考察
1987
年の厚生省ホルモン受容体機構調査 研 究 班 に よる 診 断基 準 と比 べ 、 性 差 や発 症 年齢に違いが認められた。また、合併する自 己免疫疾 患の種類と 頻度、 低血糖を合併す る 頻 度 が 明 ら か と な っ た 。 こ れ ら は 、 今 後 の 診 断 基準 の改 定 につ な がる 基 盤と な る デー タと考えられる。
特に低血糖については、本調査では
76%の 症例に低血糖発作が認められ 、本疾患を疑 うことにつながった例も多かった。上記
1987年の診断基準に記載され ている「但し、低血 糖 を 来 す 場 合 も あ る 」 よ り 、 合 併 頻 度 が 多 い こ と が 明 ら かと な り 、 今 後 の 診 療 ガイ ド ライ ン の策定の際に重要な情報と考えられる。また、
そ の機 序 と し て も 抗 体 の交 代 現 象 で は 説 明 が 困 難 な 症 例 も 多 く 、 従 来 以 上 に 低 血 糖 発 作について、十分留意する必要があると考え られ、このような症状をきっかけとして、
IRIを 測定し上記のような高値を認め た場合、抗イ ン ス リ ン受 容 体 抗体 の測定 へ とつ なげ る こ と が推奨できる。
さらに、自己免疫疾患の合併については、
1987
年の診断基準では、臨床症状に「３．他 に 自 己 免 疫 疾 患 を 伴 う こ と が 多 い 。
(a)Sjögren症候群
(b)PSS (c)SLE」と記載さ れている。今回の調査研究においては、これ
ら 以 外 に 、 橋 本 病 、
MCTD、
ITP、
Basedow病、
RAをそれぞれ
1例を認め、多岐にわた る自己免疫疾患の合併に留意する必要があ ると考えられた。また、
B型インスリン抵抗症 の 発 症 を 契 機 と し て 、 自 己 抗 体 の 検 索 が 行 われ、併存する自己免疫疾患 の発見 につな げ た 例 も あ り 、 今 回 併 存 な し と の 回 答 と な っ た 症 例 の 中 に も 、 さ ら に 自 己 免 疫 疾 患 が 見 いだされる可能性も考えられる。また、これら の併存する 自己免疫疾 患の治 療が奏 功し、
B
型インスリン抵抗症の病態も改善した例も 存在し 、併存 する自己免疫疾患の積極的な 検索が本疾患 の治療 のた め にも重要で ある と 考え られ る。 こ の点は 、 発 表論文 におい て 重要なメッセージとして記載した。
インスリン受容体抗体 の測定を受託してい る 検査会社は国内では
SRL社のみであるが、
本研究班からの問い合わせで
2009年
4月か ら
2013年
3月までの陽性者は
88例（総受託 症例
1796例）であったという回答を得ており、
本調査は発症し た
B型インスリン抵抗症の
25％ 以 上 を捕 捉 で き たもの と 計 算 さ れ る 。 こ のことから、ある程度本邦での
B型インスリン 抵 抗 症 の 臨 床 像 の 実 態 を 反 映 し たも の と 考 えられ、これらの結果は、新たな診療ガイドラ インの策定に向け 重要な基盤となるものと考 えられた。
Ｅ．結論
イ ン スリ ン に関わ る ホ ルモ ン受 容機 構異 常
として、
A型および
B型インスリン抵抗症につ
いて、全国調査を行い、我々は
B型につい
ての解析を進め、本邦における
B型インスリ
ン 抵 抗 症 の 実 態 を 明 ら かに し 、 特 に 本 年 度
は、国際誌に投稿し受理され、現在
onlineで
公表さ れ てい る（来年度出版予定 ）。診断や
治 療 につ い て の 臨 床 的 に 重 要 な メ ッ セ ー ジ
43
を発信でき、
1987年に厚生省ホルモン受容 体機構 調査研究班に より 発表さ れ た診断基 準を基盤とし、これを改定する根拠を得た。
Ｆ．健康危険情報
該当なし
Ｇ．研究発表
1.
論文発表
1
）
Takeuchi T, Ishigaki Y, Hirota Y, Hasegawa Y, Yorifuji T, Kadowaki H, Akamizu T, Ogawa W, Katagiri H.Clinical characteristics of insulin resistance syndromes: A nationwide survey in Japan. J Diabetes Investig.
2020 (in press)
2.
学会発表
なし
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況
1.特許取得
該当なし
2.
実用新案登録 該当なし
3.
