日 小 血 会 誌3: 376-382, 1989
症 例 報 告
Congenital
pure red cell anemiaに
対 し
同 種 骨 髄 移 植 を 施 行 した 一 例
嶋 田
優 美, 麦 島
秀 雄, 原
光 彦, 三 沢
正 弘
高 橋
英 夫, 鈴 木
孝, 市 川
正 孝, 川 田
孝 吉
藤 沢
孝 人, 大 国
真 彦, 岬 田
茂 實*
日本大学医学部小児科学教室,*同
法医学教室
Complete
Recovery
of Hemopoiesis
Following
Bone
Marrow
Transplantation
in a Patient
with
Unresponsive
Congenital
Pure
Red Cell Anemia
Masami
SHIMADA, Hideo MUGISHIMA, Mitsuhiko
HARA, Masahiro
MISAWA,
Hideo TAKAHASHI, Takashi
SUZUKI, Masataka
ICHIKAWA, Kokichi
KAWADA,
Takahito
FUJISAWA, Masahiko
OKUNI and Shigemi
OSHIDA*
Department of Pediatrics and *Department of Legal Medicine,
Nihon University School of Medicine
Abstract
Bone marrow transplantation
(BMT) was carried out on a 1-year-old boy with congenital
pure red cell anemia who did not respond to corticosteroids, cyclophosphamide,
and antilymphocyte
globulin.
Peripheral blood examination
at diagnosis showed WBC 6,900/mm3, RBC 236 x 104/mm3, Hb
8.3 g/dl, Plat. 62 x 104/mm3, Reticulo.
0 yoo, and blood type was group 0 Rh (D)+.
He had an HLA
identical 4-year-old brother whose blood type was group A Rh (D) +.
After he received
cyclophos-phamide (50 mg/kg for 4 days) and busulfan (3 mg/kg for 4 days) followed by 350 rads of total body
irradiation,
nucleated
marrow cells (2.8 x 108/kg) were transfused on January 26th, 1987. Short-term
MTX and CSA was given to prevent acute GVHD.
No evidence of severe complication has developed
after transplantation.
The recovery of WBC over 1,000/mm3, neutrophil over 500/mm3, and platelet
over 5 x 104/mm3 was day 19, 28, and 26, respectively.
Bone marrow examination
on day 58 showed
the marked evidence of erythropoiesis
and engraftment was confirmed by the blood type on day 120.
He has been completely healthy and hematologically
normal for more than 2 years.
This is the first
successful case of allogeneic transplant
for congenital pure red cell anemia in Japan.
要 旨 わ れ わ れ は,pure red cell anemiaと 診 断 さ れ,副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤,cyclophosphamide, AHLG な ど を 使 用 し た が,貧 血 の 改 善 を 認 め な か っ た1歳 男 児 に 対 し,同 種 骨 髄 移 植 を 行 っ た.移 植 前 の 血 液 所 見 は,WBC 6,900/mm3, RBC 236× 104 /mm3, Hb 8.39/dl, Plat.62× 104/mm3, Reticulo.0‰,血 液 型 は O型Rh (D) +で あ っ た.移 植 前 処 置 と し て,day- 8よ りcyclophosphamide 50mg/ kgを4日 間,day- 7 よ りbusulfan 3mg/kgを4日 間,さ ら に60C0に て 肺 野 を 遮 蔽 し3.5 Gyの 全 身 照 射 を 行 い,1987年 1月 26 日,HLA適 合,MLC陰 性,A型 Rh(D) +の4歳 の 兄 をdonorと し て 骨 髄 有 核 細 胞2.8×108/kgを 移 植 し た.移 植 後 重 篤 な 合 併 症 も な く,白 血 球 数 が1,000/mm3以 上 に 達 す る ま で に19日,好 中 球 数 が500/ mm3 以 上,血 小 板 数 が5×104/mm3以 上 に 達 す る ま で に そ れ ぞ れ28日,26日 で あ っ た.移 植 後58日 目 の 骨 髄 像 で は 明 ら か に 赤 芽 球 系 細 胞 の 出 現 を 認 め,120日 目 に は 生 着 を 確 認 し て い る.本 症 例 は,本 邦 第1例 目 で あ
1989年5月24日 受 付
別 刷 請 求 先: 〒 173東 京 都 板 橋 区 大 谷 口 上 町30-1 日 本 大 学 板 橋 病 院 小 児 科 麦 島 秀 雄
Reprint requests to Hideo Mugishima, Nihon University School of Medicine, Department of Pediatrics, 30-1, Oyaguchikamimachi, Itabashi-ku, Tokyo, 173 Japan
Congenital pure red cell anemia に 対 し 同 種 骨 髄 移 植 を 施 行 した1例 377
り,現 在 も良 好 な経 過 を得 て い る.
Key words: pure red cell anemia, allogeneic bone marrow transplantation.
1. 緒 言
Diamond-Blackfanに よ っ て 最 初 に 記 載 さ れ たcongen-ital pure red cell anemiaは,生 後2週 か ら1ヵ 月 の う ち に み られ る 正 球 性 正 色 素 性 貧 血 と,骨 髄 の 赤 芽 球 系 細 胞 の み の 著 減 な い し欠 如 を 特 徴 と し て い る.多 くの 症 例 は,副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤 に よ く反 応 し,予 後 は お お む ね 良 好 と い わ れ て い る1∼3).
今 回 著 者 らは,生 後 間 も な く貧 血 を 認 め,骨 髄 所 見 に よ りpure red cell anemiaと 診 断 し た 症 例 に 対 し,副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤,cyclophosphamide, antihuman lym-phocyte globdine (以 下AHLGと 略 す4,5))な ど の 投 与 を 試 み る も ま っ た く効 果 が み ら れ ず,輸 血 回 数 が 増 加 し て き た た め,患 児 の 予 後 を 考 慮 し,同 種 骨 髄 移 植 を 施 行 し た.
Congenital pure red cell anemiaに 対 し骨 髄 移 植 を 最 初 に 行 っ た の は1976年 〓6)ら で あ り,以 後 調 べ え た 限 りで は5例 の 報 告 が み ら れ る. 自 験 例 は 本 邦 で 初 め て の 移 植 成 功 例 で あ り,そ の 臨 床 経 過 を 報 告 す る と と も に 海 外 の 報 告 例 に つ い て も 集 計 し た の で,若 干 の 文 献 的 考 察 を 加 え 報 告 す る. II. 症 例 患 児:〓1歳 男 児(〓) 主 訴:貧 血 家 族 歴:姉(8歳),兄(4歳) 現 病 歴:母 体 に 妊 娠 中 毒 症 が あ り,在 胎 週 数36週0 日,Apgar score 9点,出 生 体 重2,2409で 出 生 し た. 生 後 間 も な くWBC 12,300/mm3, RBC 285×104/mm3, Hb 10.99/dl, Ht31.3%, Plat 37.0×104/mm3, Reticulo. 1‰ と 貧 血 を 指 摘 さ れ 当 科 へ 入 院 と な っ た.日 齢6で 濃 厚 赤 血 球 輸 血 を 行 い 経 過 を 観 察 す る が,貧 血 は さ ら に 増 強 し,日 齢28に 骨 髄 検 査 を 施 行 し た と こ ろ,有 核 細 胞 数 は20×104/μ1と 正 常 域 に あ る も の のM/E比 は45.1: 1と 赤 芽 球 系 細 胞 の 著 減 を 認 め,本 症 と診 断 し た(図 1). 以 後 日齢76よ り副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤1.5mg/kg/day を 開 始 し た が,反 応 は 不 良 で,cyclophosphamlde (300 mg/m2×5回),AHLG療 法(40mg/kgを 連 日4日 間) を 行 っ た が,依 然 と し て 網 状 赤 血 球 数 は0‰ で 貧 血 の 改 善 は み られ な か っ た(極 小 値;Hb6.19/dl,RBC175× 104/μ1).こ の 間,濃 厚 赤 血 球 輸 血 が11回(総 量1,140 m1)に も 達 し,ま た 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤 投 与 も 長 期 間 と な っ た こ とか ら,患 児 の 予 後 を 考 慮 し,HLA適 合 同 胞 が 得 られ た た め,昭 和61年12月22日,同 種 骨 髄 移 植 を 目 的 と し て 再 入 院 と な っ た. 入 院 時 現 症 身 長74cm(-1.6SD),体 重8,480g(〓1.6SD),脈 拍128/min,血 圧98/42mmHg,呼 吸36回/分,全 身 状 態 良 好.外 表 奇 形 な し.胸 部 理 学 的 所 見 上,貧 血 に よ る と思 わ れ るLevein I∼II/VIの 収 縮 期 雑 音 を 聴 取 し た. 発 達 は,1人 立 ち で き る が 独 歩 は 不 能 で あ り,言 語 に つ い て は,喃 語 を 話 す 程 度 で あ る. 入 院 時 検 査 所 見(表1) 赤 血 球215万,Hb7.49/dl, Ht22.7%と 正 球 性 正 色 素 性 貧 血 を 認 め,網 状 赤 血 球 は ま っ た く認 め な か っ た. 他 の 生 化 学 的 検 査 に は,と く に 異 常 は 認 め ら れ な か っ た. 骨 髄 所 見 で は,有 核 細 胞 数 は15.0×104/μ1, M:E= 31.2:1と 顆 粒 球 系 に 比 し赤 芽 球 系 の 著 減 を 認 め た. 一 方,Tリ ソ パ 球 を 介 す る 赤 芽 球 系 幹 細 胞 の 免 疫 学 的 機 序 を 検 討 す る た め に,患 者 骨 髄 単 核 細 胞 か ら ヒ ツ ジ 赤 血 球 と の ロ ゼ ッ ト沈 降 法 に よ りTリ ン パ 球 を 除 去 し, CFU-E,BFU-Eの コ ロ ニ ー 形 成 能 を 観 察 した(表2). コ ロ ニ ー形 成 は,メ チ ル セ ル ロ ー ス 法 を 用 い,エ リス ロ ポ エ チ ン を1ml当 た り2単 位 使 用 し,CFU-Eは7日 目 に, BFU-Eは14日 目 に コ ロ ニ ー 数 を カ ウ ン ト し た.表2の ご と く,患 児 単 核 細 胞 か らTリ ン パ 球 除 去 後 もCFU-E, BFU・Eの コ ロ ニ ー は ま っ た く検 出 さ れ な か っ た. 移 植 方 法 移 植 前 処 置 と し て,cyclophosphamide 50mg/kgを 図1日 齢28の 骨 髄 像(有 核 細 胞 数20×104/μ1, M:E=45.1:1)
378 日本 小 児 血 液 学 会雑 誌 第3巻 第4号 (1989年12月)
day-8よ り4日 間,お よびbusulfan 3mg/kgを day -7よ り4日 間 投 与 し,さ ら にday-4にTBI 3.5 Gy 照 射 し,末 稍 血 中 のWBCが400/μlに な っ た 昭 和62年 1月26日,HLA適 合,MLC陰 性 の 同 胞 で あ る4歳 の A型 の 兄 よ り,採 取 骨 髄 中 の 赤 血 球 を 除 去 後2.8× 108/ kgの 骨 髄 有 核 細 胞 を0型 の 患 児 に 輸 注 し た.移 植 後 の graft-versus-host disease(以 下GVHDと 略 す)予 防 と し て,day- 1よ りCy Aを3mg/ kgで 開 始 し,Cy A 血 中 濃 度 を モ ニ タ ー し な が ら以 後 漸 減 し,移 植 後226 日 目で 中 止 し た.MTXは, day 1に15mg/m2以 後day 3,6,10に10mg/ m2使 用 し た.さ ら にCMV感 染 お よびherpes感 染 予 防 と し て,そ れ ぞ れCMV 高 力 価 ガ ン グ ロ ブ リ ン,acyclovirを 投 与 し た. 移 植 後 の 経 過 図2に 移 植 の 経 過 を 示 し た が,移 植 後 好 中 球 数 が500 以 上,血 小 板 数 が5万 以 上 に 達 し た の は,そ れ ぞ れday 28とday26で あ っ た.移 植 前 に は ま っ た く認 め ら れ な か っ た 網 状 赤 血 球 が,day21で10‰ を 越 え,さ ら にday 表1
Laboratory data on admission
骨 髄 像(有 核 細 胞 数15.0×104/μl, M:E= 31.2:1) (単 位: %)
表2 Effect of peripheral blood T cells on CFU-E & BFU-E growth from autologous bone marrow
Congenital pure red cell anemiatに 対 し 同 種 骨 髄 移 植 を 施 行 し た1例 379 23に は20‰ 以 上 と な り赤 芽 球 系 の細 胞 増 殖 を示 唆 す る 結 果 が 得 られ た.こ の間,O型 の 白血 球 除 去 濃 厚 洗 浄赤 血 球 輸 血 は3回 計600ml,血 小 板 輸 注 は2回 計40単 位 で あ り,最 終 赤 血 球 輸 血 はday15で あ った.移 植 後 は grade Iの GVHDが み られ た に す ぎず,重 篤 な合 併 症 もな く順 調 に 経 過 し,2ヵ 月 後 の骨 髄像(図3)で は 明 らか に 赤 芽 球 系 の 細 胞 増 殖 が 認 め られ て い る.現 在 移 植 後2年 を経 過 して い る が,輸 血 は ま っ た く必 要 とせ ず, Karnofsky scoreは100で あ る. 生 着 の 判 定 今 回 の同 種 骨 髄 移 植 は,患 児 がO型 で ドナ ー はA型 の い わ ゆ るABO major不 適 合 移 植 例 で あ る.移 植 後day 68に 抗Aお よび 抗Bの 凝 集 素価 を 測定 した とこ ろ,抗A 凝 集 素 価 が4倍 以下,抗B凝 集 素 価 は32倍 とdonor type の血 球 に 移 行 して い る と思 わ れ た.さ らに こ の生 着 を 確 認 す るた め に,ア ビ ジ ン ・ビオ チ ン法(以 下ABC法 と 略 す)に よ って,donorで あ る 兄 のA型 赤 血 球 の 占 め る 割 合 を 判 定 した7).褐 色 に み られ る細 胞(図4)が A型 図2 経 過 表
A. I. 1Y Male congenital pure red cell anemia
図3 移 植 後2ヵ 月 の 骨 髄 像
骨 髄 所 見 有 核 細 胞 数 15×104/μl, M:E= 1.2:1
380 日本 小 児 血 液 会 学 雑 誌 第3巻 第4号(1989年12月) 抗 血 清 に て 染 色 され たdonor由 来 のA型 血 球 で あ り, day 120に は 約20%を 占 めて お り,day 211に は100% donor typeのA型 赤 血球 に移 行 して い る. III. 考 案 〓 ら8)の 報 告 に よる と,本 症 はわ が 国 にお け る小 児 期 の再 生 不 良 性 貧 血404例 中21例(5.2%)を 占 め る とい わ れ て お り,と きに 家 族 性9)に み られ,常 染 色 体 優 性 遺 伝 形 式 を と る例 もあ るが,一 般 的 に は散 発 例10) が 多 い.予 後 は お お む ね 良 好 だ が,と きに死 亡 例 もみ ら れ,そ の原 因 と して は,頻 回 輸 血 に よる ヘ モ ジ デ ロー シ ス,肝 硬 変,肝 炎,心 不 全 な どが あ げ られ て い る8). 本 症 の成 因 は 明 らか で は な い が,骨 髄 中 に赤 芽 球 が 著 減 して い る こ とか ら,赤 芽 球 系 前 駆 細 胞 の 質 的 な欠 損 ・ 量 的 な欠 如,さ らに は 成 熟 阻 止 因 子 に よる分 化 ・成 熟 の 抑 制 な どが 考 え られ て い る9).成 人 の後 天 性pureredcell anemia11・12)に対 して は,自 己免 疫 学 的 な機 序 が 考 え ら れ て い る が,先 天 性 の場 合 で は,血 清 中 の 阻 止 因 子 の存 在 は証 明 され て お らず13・14),前駆 細 胞 そ の もの の異 常 に あ る との報 告 が あ る15). 著 者 らは,移 植 前 にTリ ンパ 球 を 介 す る赤 芽 球 系幹 細 胞 の 免疫 学 的機 序 を検 討 す るた め に,患 児 骨 髄単 核 細 胞 か ら ヒ ツ ジ赤 血 球 との ロゼ ッ ト沈 降 法 に よ りTリ ソパ球 を 除 去 し,CFU-E,BFU-Eの コ ロニ ー形 成 を 観 察 した が,コ ロ ニー は ま っ た く検 出 され なか った.こ の こ とは, 赤 芽 球 系 幹 細 胞 にTリ ンパ球 が抑 制 的 に 作 用 す る とい う よ りも骨 髄 前駆 細 胞 そ の もの に異 常 が あ る と考 え,骨 髄 移 植 を 計 画 した.
Congenital pure red cell anemiaに 対 し骨 髄 移 植 を 行 った 報 告 は,1976年 〓6)ら に よる報 告 が 最 初 で,そ の後1984年 に 〓16)ら が,ま た1988年 に は 〓 〓17)ら が4症 例 を ま とめ て報 告 して い る.調 べ えた 限 りで は 今 回 著 者 らの報 告 は7例 目で,表3は これ らの症 例 を 集 計 した もの で あ る. Case I は,13歳B型 の 男児 にHLA適 合,MLC陰 性 のO型 の姉 の骨 髄 を 移植 し,day 33に 生 着 が 確 認 さ
Congenital pure red cell anemiaに 対 し同 種 骨 髄 移 植 を 施 行 し た1例 381 れ て い るがday55に 問 質 性肺 炎 で死 亡 して い る.Case IIは,5歳A型 の 男 児 にHLA適 合,MLC陰 性 の10歳 A型 の 姉 の 骨 髄 を移 植 して い る が,GVHDな ど の 合 併 症 も な く,報 告 時day 650,貧 血 もみ られず 生 存 中 で あ る.Case III∼VIはLenarskyら に よる報 告 例 で,こ れ ら4例 は い ず れ もTBIを 行 っ て お らず,全 例 がII度 の急 性GVHDを 発 症 し,Case IIIとCase Vは 慢 性 GVHDに 移 行 し,免 疫 抑 制 療 法 を 必 要 と した.Case VII が 自験 例 で,移 植 後1度 の急 性GVHDを 認 め た もの の 経 過 は 良 好 で あ り,day750現 在,輸 血 の 必要 は ま っ た く認 め られ ない. 7症 例 のBMT前 の輸 血 歴 に つ い て検 討 して み る と, 自験 例 を 除 きCase Iで は200回 以 上,Case II∼VIは
5年 間 に わ た り頻 回輸 血 を 受 け て い る.Case II, V, VII は 輸 血 に よ る臓 器 障 害 は み られ て い な い が,Case III, IV, VIで は 左 心機 能 低 下 や 肝 機 能 障 害 を認 め,と くに 長 期 間 輸 血 を 必 要 と した 移植 時年 齢13歳 のCase Iで は, 8歳 時 に 肝 生 検 で 肝 の ヘ モ ジデ ロー シス を指 摘 され,10 歳 時 に は1回 目の 心 不 全 に 陥 り,耐 糖 能 異常 も出現 し, 3回 目の 心 不 全 の 出現 で骨 髄移 植 が行 わ れ て い る. この よ うに 頻 回輸 回血歴 の あ る患 児 に対 し,移 植 細 胞 拒 絶 防 止 対 策 と して移 植 前処 置 に十 分 な免 疫 抑 制 が不 可 欠 とな る. Lenarskyら は,患 児 が年 少 で あ る こ と を考 慮 し全 身 照 射 を 行 わ ず,従 来 遺 伝 性疾 患 の前 処 置 に用 い られ て い る busulfan (BUS)とcyclophosphamide (CY)に AHGと procarbazineを 併 用 して い る.し か しCase Vで は,移 植 細 胞 の 生 着 が 得 られ ず,2回 目の移 植 時 には3 Gyの 全 身 リンパ 節 照 射 を 追 加 し生 着 を確 認 して い る. GVHD の 発 症 率 は 成 人 に 比 べ 年 少 児 は低 い が,Case III∼VIで はII度 の急 性GVHDが み られ,な か で もCase III, V で は 慢 性GVHDに 移 行 し長 期 間 免 疫 抑 制 剤 の 投与 を行 って い る.こ れ らの 症 例 は移 植 後 のGVHD予 防療 法 と して,10mgのMTXを 単 独 でday (1), 3, 6, 11, (18) に 投 与 され て い る.自 験 例 は,移 植 前 処 置 と して CY, BUSに3.5 Gyの 全 身 照 射 を 行 い,移 植 後 のGVHD予 防 と して 短 期 間 のMTXとCyAを 用 い た が,移 植 片 の 拒 絶 もな く1度 の急 性GVHDが み られ た に す ぎ なか っ た. 本 症 に 対 す るBMTに っ い て 頻 回 輸血 歴 が あ る症 例 で も予 後 は 良好 で あ る と の 報 告17)も あ る が,congenital pure red cell anemiaと 診 断 さ れ,自 験 例 の よ うに副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤 や,各 種 の 免疫 抑 制 療 法 に も反 応 せ ず 定 期 的 に 輸 血 の 必要 とな る場 合 は,HLA適 合 同胞 が 得 られ れ ば,骨 髄移 植 を 念 頭 に お き で き る だ け早 期 に BMTを 計 画 す る必 要 が あ る と思 う.ま た,年 少 児 に対 す る全 身 照 射 を 含 め た移 植 前 処 置 につ い ては,今 後 検 討 す べ き課 題 と考 え る. IV. 結 語
各 種 免 疫 抑 制 療 法 が 無 効 のcongenital pure red cell anemiaの 一 例 に 同 種骨 髄 移 植 を行 い,現 在 良好 な経 過 を 得 てい る症 例 を 経 験 した の で,海 外 で の報 告 例 も集 計 し, 若 干 の文 献 的 考 察 を 加 え 報 告 した. 本 論 文 の要 旨は 第29回 日本 小 児血 液 学 会 総 会(昭 和62 年9月 ・山形)で 発 表 した. 参 考 文 献 1) 植 田 穣:小 児 科 領 域 で み ら れ る 再 生 不 良 性 貧 血 の 特 殊 型.小 児 医 学 8:74-99, 1975
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Congenital hypoplastic
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refractory
of corticosteroids
but responding
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382 日本 小 児 血 液 学 会雑 誌 第3巻 第4号 (1989年12月)
