精神疾患および記憶機能における体格指数 関連一塩基多形の影響

早稲田大学大学院 先進理工学研究科

博士論文審査報告書

論 文 題 目

精神疾患および記憶機能における体格指数 関連一塩基多形の影響

Association of BMI-related SNPs with psychiatric disease and memory

performance

申 請 者

馬場 碧

Midori BABA

電気・情報生命専攻 薬理学研究

2017 年 2 月

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精 神 疾 患 は 脳 の 機 能 障 害 に 伴 う 精 神 及 び 行 動 の 障 害 を 呈 す る 症 状 お よ び 疾 患 の 総 称 で あ り 、 医 療 機 関 で 受 診 数 の 多 い 精 神 疾 患 に は 、 う つ 病 、 統 合 失 調 症 お よ び 双 極 性 障 害 が 挙 げ ら れ る 。 こ れ ら 精 神 疾 患 の 共 通 症 状 の 一 つ に 記 憶 機 能 の 低 下 が 認 め ら れ る 。 精 神 疾 患 の 発 症 機 序 は 十 分 に は 明 ら か で は な く 、 遺 伝 要 因 と 環 境 要 因 の 双 方 が 示 唆 さ れ て い る 。 遺 伝 要 因 と し て 、 全 ゲ ノ ム 相 関 解 析（Genome -wi de associati on st udy; GWAS）等 に よ り 、疾 患 発 症 リ ス ク を 増 加 さ せ る 原 因 遺 伝 子 お よ び 原 因 一 塩 基 多 型 （ Si ngl e nucl eoti de pol ymorphis m; SNP）が 複 数 同 定 さ れ て い る が 、発 症 へ の 影 響 が 示 唆 さ れ る 環 境 要 因 を 踏 ま え た 遺 伝 子 解 析 が 求 め ら れ て い る 。 近 年 、 精 神 疾 患 の 環 境 要 因 の 一 つ に 、 栄 養 や 食 生 活 に よ る 影 響 が 挙 げ ら れ て い る 。 各 栄 養 素 が 精 神 疾 患 へ 及 ぼ す 影 響 が 検 討 さ れ 、 精 神 疾 患 患 者 は n -3 系 多 価 不 飽 和 脂 肪 酸 や ビ タ ミ ン B 群 等 の 低 下 が 報 告 さ れ て い る 。食 生 活 で は 統 合 失 調 症 で 飽 和 脂 肪 酸 の 摂 取 量 が 有 意 に 多 い と い う 報 告 や 、 不 飽 和 脂 肪 酸 を 豊 富 に 含 む 地 中 海 式 食 事 に よ り 精 神 疾 患 罹 患 率 が 低 下 す る と い う 報 告 が あ り 、 食 事 が 精 神 疾 患 に 強 く 関 与 し て い る こ と が 強 く 示 唆 さ れ て い る 。

食 生 活 に よ る 健 康 状 態 を 反 映 す る 指 標 の 一 つ に 体 格 が あ る 。BMI（body mass i ndex; 体 格 指 数 ） 値 は 体 格 の 指 標 で あ り 、WHO（ 世 界 保 健 機 構 ） の 基 準 で は BM I が 30 以 上 と な っ た 状 態 を 肥 満 症 と 定 義 し て い る 。 肥 満 は 複 数 の 疾 病 に 対 す る 危 険 因 子 で あ り 、 記 憶 機 能 の 低 下 を 引 き 起 こ す と い う 報 告 も あ る 。 肥 満 の 原 因 も 遺 伝 要 因 と 環 境 要 因 の 双 方 が 示 唆 さ れ て い る 。 肥 満 の 遺 伝 要 因 に つ い て 近 年 解 析 が 進 み 、 日 本 お よ び 東 ア ジ ア 地 域 で の 肥 満 に お け る GWAS の 結 果 、 そ れ ぞ れ 複 数 の 遺 伝 子 多 型 （SNPs） が 肥 満 に 影 響 す る 事 が 明 ら か と な っ た 。 精 神 疾 患 と 肥 満 症 に つ い て 双 方 向 性 の 相 関 が 臨 床 報 告 さ れ て い る が 、 そ の メ カ ニ ズ ム は 明 ら か に は な っ て い な い 。 近 年 、 精 神 疾 患 と 肥 満 症 に 共 通 す る 遺 伝 子 FTO（fat mass and obesit y associ at ed） の 存 在 が 欧 米 を 対 象 と し た 研 究 で 見 出 さ れ た が 、 日 本 人 に 当 て は ま る か 否 か は 不 明 で あ る 。

そ こ で 、 本 博 士 論 文 で は 、 未 だ 研 究 報 告 の な い 日 本 人 に お け る 精 神 疾 患 と 肥 満 の 遺 伝 的 メ カ ニ ズ ム の 解 明 を 目 的 と し 、 日 本 な い し 東 ア ジ ア 地 域 で BM I 増 加 お よ び 肥 満 症 の リ ス ク 因 子 と し て 報 告 さ れ る SNPs に よ る 精 神 疾 患 な い し 記 憶 機 能 へ の 影 響 を 検 討 し た 。す な わ ち 、本 研 究 の 目 的 は 、「 肥 満 リ ス ク を 増 加 さ せ る ア リ ル が 精 神 疾 患 の 発 症 お よ び/あ る い は 記 憶 機 能 の 低 下 に 影 響 す る 」 と い う 仮 説 の 検 証 で あ る 。

本 博 士 論 文 の 構 成 は 、第 1 章 序 論 、第 2 章 実 験 方 法 、第 3 章 結 果 お よ び 第 4 章 考 察 の 全 4 章 か ら な る 。 第 1 章 で は 本 研 究 の 背 景 お よ び 導 入 と し て 、 精 神 疾 患 、 記 憶 機 能 、 肥 満 に 関 す る 情 報 を 整 理 し 、 そ の 後 精 神 疾 患 と 肥 満 の 共 通 メ カ ニ ズ ム に つ い て こ れ ま で の 知 見 を 概 説 し た 。 第 2 章 で は 本 試 験 の 実 験 方 法 を 記 載 し た 。 本 試 験 の 試 験 対 象 は 1624 名 （ 男 性 801 名 、 女 性 823 名 ） の 精 神 疾 患 患 者 （ 内 訳 ： う つ 病 799 名 、 統 合 失 調 症 59 4 名 、 双 極 性 障 害 231 名 の 患 者 ）、 お よ び 1189 名 の 健 常 者 （ 男 性 404 名 、 女 性 785 名 ） か ら な る 。

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試 験 手 順 は 国 立 精 神・神 経 医 療 研 究 セ ン タ ー の 倫 理 委 員 会 に よ る 承 認 を 受 け 、 被 験 者 か ら 採 取 し た 血 液 サ ン プ ル な ら び に 臨 床 情 報 を 用 い て い る 。 被 験 者 の 血 液 サ ン プ ル か ら DNA を 抽 出 し 、 各 SNPs に 対 応 す る Taqman プ ロ ー ブ を 用 い た リ ア ル タ イ ム P CR 法 に よ り SNPs を 解 析 し て い る 。 被 験 者 の 各 SNPs に お け る 遺 伝 子 型 お よ び ア リ ル 型 を 同 定 し 、 各 頻 度 に つ い て 健 常 者 と 精 神 疾 患 患 者 の 差 を カ イ 二 乗 検 定 で 比 較 し て い る 。第 3 章 で は 結 果 に つ い て 記 載 し た 。 3-1 節 で は 、 肥 満 症 と 関 連 す る 20 個 の SNPs（BM I 関 連 SN Ps） が 精 神 疾 患 に 及 ぼ す 影 響 を 調 べ て い る 。20 個 の S NPs の 内 の 3 つ の SNPs（rs11142387， rs12597579 お よ び r s6548238）に つ い て は 、遺 伝 子 型 あ る い は ア リ ル 頻 度 が 、 精 神 疾 患 患 者 と 健 常 者 で は 有 意 に 異 な っ て い た 。3-2 節 で は 上 記 の 20 個 の BM I 関 連 SNPs と 健 常 者 サ ン プ ル の 記 憶 機 能 と の 関 連 性 を 重 回 帰 分 析 で 調 べ た 。 記 憶 機 能 は ウ エ ク ス ラ ー 記 憶 検 査 改 訂 版 (Wechsl er Memor y Scal e -Revi sed; WMS-R)の ス コ ア で 調 べ て い る 。 健 常 者 サ ン プ ル の WMS -R ス コ ア で は 6 個 の SNP s（rs11142387、rs12597579、rs2815752、rs2074356、rs4776970 お よ び rs2287019） の 遺 伝 子 型 が 、 記 憶 機 能 に 有 意 な 影 響 を 及 ぼ し 、 か つ rs11142387 と rs12597579 は 、 上 記 3 -1 節 の 精 神 疾 患 と も 関 連 す る SNPs で あ る 。し た が っ て 、7 個 の SNPs が 、精 神 疾 患 と 記 憶 機 能 に 影 響 を 及 ぼ す こ と を 初 め て 見 出 し て い る 。3 -3 節 で は 、 本 研 究 で 使 用 し た 健 常 者 の BM I が 先 行 文 献 と 同 様 に 、20 個 の BMI 関 連 SNPs と 関 連 性 が あ る か 否 か 重 回 帰 分 析 で 調 べ て い る 。 そ の 結 果 2 個 の SNPs（rs2206734 お よ び rs11142387） に つ い て の み 再 現 性 が 認 め ら れ て い る 。

第 4 章 で は 、 第 3 章 で 得 ら れ た 試 験 結 果 を 考 察 し 総 括 し て い る 。4 -1 か ら 4-3 節 で は 、対 応 す る 3 -1 節 お よ び 3 -2 節 で 精 神 疾 患 な い し 記 憶 機 能 へ の 影 響 が 認 め ら れ た 7 個 の SNPs の 結 果 を ま と め 、 仮 説 と の 整 合 性 お よ び 近 傍 の 遺 伝 子 の 機 能 へ の 作 用 に つ い て 論 じ て い る 。 実 際 3 -1 節 お よ び 3 -2 節 で 有 意 な 差 が 認 め ら れ た 7 個 の SNPs の 内 、4 個 の SNPs（rs6548238、rs2815752、 rs2074356 お よ び rs2287019） で 、 本 研 究 の 仮 説 で あ る 「 肥 満 リ ス ク を 増 加 さ せ る ア リ ル が 、 精 神 疾 患 の 発 症 お よ び/あ る い は 記 憶 機 能 の 低 下 に 影 響 す る 」 に 沿 っ た 結 果 が 得 ら れ て い る 。 こ れ ら の SNPs に つ い て は 近 傍 遺 伝 子 に つ い て 文 献 調 査 を 行 い 、 精 神 疾 患 な い し 記 憶 機 能 へ の 影 響 に 関 す る 報 告 を 参 考 に し 、機 能 と の 関 連 性 に つ い て 深 く 議 論 し て い る 。例 え ば 、rs2815752 は NEGR1 遺 伝 子 の 近 傍 で 、 こ の 遺 伝 子 は 視 床 下 部 に 発 現 し 、 欠 損 で 脳 の 体 積 減 少 や 神 経 突 起 伸 展 減 少 が 報 告 さ れ て い る こ と か ら 、G ア リ ル に 比 較 し て A ア リ ル 保 有 者 の 記 憶 力 低 下 と の 関 連 性 な ど を 述 べ て い る 。 こ の よ う に 、 肥 満 と 精 神 疾 患 あ る い は 記 憶 機 能 に つ い て 新 た な 遺 伝 的 共 通 性 を 見 出 す 事 が 出 来 、 こ の 分 野 に 大 い に 貢 献 す る 知 見 で あ る 。 一 方 で 、 欧 米 で 肥 満 及 び 精 神 疾 患 に 共 通 す る 遺 伝 的 リ ス ク と し て 報 告 さ れ て い る FTO 遺 伝 子 上 の SNPs は 本 研 究 で は 有 意 に 影 響 し な い 。 す な わ ち 、 本 試 験 で 精 神 疾 患 な い し 記 憶 機 能 に 影 響 す る 可 能 性 が 見 い だ さ れ た 4 個 の SNPs は 、 全 て 欧 米 人 で は そ の 影 響 が 報 告 さ れ て

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い な い 初 め て の 発 見 で あ る 。 以 上 、 本 研 究 結 果 は 日 本 人 に お い て 、 精 神 疾 患 お よ び 記 憶 機 能 と 肥 満 症 に 共 通 す る 遺 伝 的 リ ス ク の 存 在 を 初 め て 報 告 し た 結 果 で あ り 、 更 に そ れ は 欧 米 人 と は 異 な る 日 本 人 独 自 の 遺 伝 子 が 関 与 す る 可 能 性 を 明 ら か に し て い る 。 こ れ ら の 知 見 は 今 後 、 肥 満 と 精 神 疾 患 お よ び 記 憶 機 能 に つ い て は 地 域 別 や 人 種 別 の 解 析 が 必 須 で あ る と い う 事 を 強 く 示 唆 し て い る 。

一 方 で 、4-4 節 で は 本 研 究 の 限 界 を 論 じ 、 先 行 文 献 と 比 較 し サ ン プ ル が 少 数 例 で あ る 旨 、 お よ び 検 定 の 多 重 性 の 検 討 に つ い て 記 載 す る こ と に よ り 、 将 来 の 展 望 を 述 べ て い る 。 ま た 、 総 括 で 、SNPs が 及 ぼ す BM I へ の 影 響 に 関 す る 検 討 に お い て 、 本 研 究 で は 一 部 の SNPs で し か 先 行 研 究 の 再 現 が 認 め ら れ な い と 述 べ て い る 。 こ れ は 日 本 の 母 集 団 の 違 い で あ り 、 欧 米 の 高 度 肥 満 の 先 行 研 究 と 異 な り 、 本 研 究 で 用 い た サ ン プ ル は 肥 満 症 患 者 （BM I ≥ 30） が 少 数 例 で あ っ た 事 が 原 因 で あ る と 推 定 し て い る 。 一 方 、3 -3 節 で 有 意 差 が 認 め ら れ た 2 個 の SNPs（rs2206734 お よ び rs11142387） は 、BMI が 30 未 満 の 肥 満 傾 向 状 態 で も 日 本 人 に お い て は 寄 与 し て い る 可 能 性 が 述 べ ら れ て い る 。 結 論 と し て 、 本 研 究 は 日 本 人 に お け る 遺 伝 子 多 型 研 究 に お い て 、BM I へ の 影 響 が 示 唆 さ れ る SNPs が 精 神 疾 患 な ら び に 記 憶 機 能 に も 影 響 を 及 ぼ す 事 を 報 告 し た 初 め て の 事 例 で あ る 。

以 上 、 本 論 文 は 日 本 人 を 対 象 と し た SNPs の 研 究 に お い て 、 肥 満 と 関 わ る SNPs の 中 で 、 今 回 初 め て 精 神 疾 患 並 び に 記 憶 機 能 に 関 連 し た SNPs を 見 出 す こ と に 成 功 し た 。 今 後 、 本 研 究 で 有 意 な 影 響 が 認 め ら れ た SNPs お よ び 近 傍 タ ン パ ク 質 の 機 能 解 明 を 通 じ て 、 日 本 人 の 肥 満 と 精 神 疾 患 、 あ る い は 記 憶 機 能 の 遺 伝 的 メ カ ニ ズ ム の 解 明 が 進 む 可 能 性 が あ る 。 精 神 疾 患 と 肥 満 は 密 接 に 関 係 し 、 い ず れ も 遺 伝 要 因 と 環 境 要 因 が 深 く か か わ る こ と か ら 、 こ れ ら の 要 因 解 明 は 精 神 科 分 野 の 重 要 な 研 究 課 題 で あ り 、 本 研 究 の 当 該 領 域 へ の 貢 献 は 大 き い と 考 え ら れ る 。 し た が っ て 、 本 論 文 は 博 士(理 学)の 学 位 論 文 と し て 、 十 分 価 値 の あ る も の で あ る と 判 断 で き る 。

2017 年 2 月

審 査 員

主 査 早 稲 田 大 学 教 授 薬 学 博 士 (九 州 大 学) 柴 田 重 信 早 稲 田 大 学 教 授 博 士 (理 学) 京 都 大 学 岡 野 俊 行

早 稲 田 大 学 客 員 教 授 兼

（ 国 研 ） 国 立 精 神 ・ 神 経 医 療 研 究 セ ン タ ー 神 経 研 究 所

疾 病 研 究 第 三 部 部 長 博 士 (医 学) 東 京 大 学 功 刀 浩