はじめに本演題発表に関連して開示すべき COI 関係にある企業等はありませんこれまでの臨床と PMDA( 医薬品医療機器総合機構 ) での新薬の承認審査関係の業務関わった経験に基づき個人の考えとして発表するものです公開情報をもとに説明しますが職務上の守秘義務によりご説明出来ない事もあり

(1)

Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD

Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)

第22回日本臨床精神神経薬理学会・第42回日本神経精神薬理学会合同年会

シンポジウム12 これからの臨床試験のスタイル

精神神経疾患領域における臨床試験の動向と課題

2012年10月20日

独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第三部

大阪大学臨床医工学融合研究教育センター招へい教授

中林哲夫

(2)



本演題発表に関連して、開示すべきCOI関係にある

企業等はありません。



これまでの臨床とPMDA（医薬品医療機器総合機

構）での新薬の承認審査関係の業務関わった経験

に基づき、個人の考えとして発表するものです。



公開情報をもとに説明しますが、職務上の守秘義務

により、ご説明出来ない事もあります。



ご質問、ご意見は歓迎いたします。

はじめに

2

(3)



これまでの国内の臨床開発



統合失調症及びうつ病治療薬の臨床開発の動向



作用機序



臨床的位置づけ



臨床試験の実施と臨床開発の参加状況

Outline

3

(4)



これまでの国内の臨床開発



統合失調症及びうつ病治療薬の臨床開発の動向



作用機序



臨床的位置づけ



臨床試験の実施と臨床開発の参加状況

Outline

4

(5)

FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) approvals

Mullard A, Nature Reviews Drug Discovery 10, 82-85, 2011

40 26 25 17 16 23 25 37 35 27 33

Japan (NME)

Source: http://www.pmda.go.jp/

PMDA establishment

5

(6)

精神神経領域の臨床試験（開始年別）

Start Year

total 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

All Clinical Trials 1641 (52) 1992 (106) 2076 (127) 2105 (125) 1913 (167) 1803 (181) 1849 (184) 13379 (942) Major Depressive disorder 24 (0) 32 (2) 22 (0) 26 (1) 27 (4) 33 (3) 38 (6) 202 (16) Schizophrenia 26 (1) 19 (1) 24 (0) 32 (4) 16 (1) 26 (8) 30 (4) 173 (19) Bipolar Disorder 25 (2) 13 (0) 7 (2) 12 (6) 7 (1) 8 (1) 6 (0) 78 (12) Primary Insomnia 13 (1) 20 (3) 13 (0) 9 (2) 4 (0) 6 (0) 3 (0) 68 (6) Alzheimer-type Dementia 13 (0) 20 (1) 21 (1) 26 (7) 36 (8) 15 (2) 18 (1) 149 (20) Epilepsy 21 (1) 22 (2) 28 (0) 25 (2) 16 (4) 19 (5) 25 (7) 156 (21) Parkinson’s Disease 15 (2) 14 (0) 33 (6) 9 (1) 25 (5) 22 (3) 13 (2) 131 (19)

All trials (trials in Japan) 中林, 2012

Source: ClinicalTrials.gov

Study type: interventional phase II or phase III age: adult (18-65 years old) or senior (over 65 years old)

Primary endpoint: efficacy assessment Sponsored by industry Start date: 2005-2011 Locations: all country

(7)

Atypical Antipsychotics

1960 1970 1980 1990 2000 2010 chlorpromazine (1955) perphenazine (1958) prochlorperazine (1958) levomepromazine (1959) fluphenazine (1960) trifluoperazine (1962) propericiazine (1964) floropipamide (1965) carpipramine (1966) oxypertine (1970) spiperone (1971) clocapramine (1973) pimozide (1973) haloperidol (1977) sulpiride (1979) zotepine (1981) timiperone (1983) bromperidol (1985) sultopride (1989) mosapramine (1991) nemonapride (1991) risperidone (1996) quetiapine (2000) perospirone (2000) olanzapine (2000) aripiprazole (2006) blonanserin (2008) clozapine (2009) paliperidone (2010)

本邦における抗精神病薬（本邦承認年）

中林ら, ファルマシア, 47 (9): 793-798、2011 phenothiazines butyrophenones benzamides

others Atypical Antipsychotics

(8)

1960 1970 1980 1990 2000 2010

本邦における抗うつ薬（本邦承認年）

imipramine (1959) amitriptyline (1961) trimipramine (1965) nortriptyline (1971) clomipramine (1973) amoxapine (1980) lofepramine (1981) maprotiline (1981) mianserin (1983) dosulepin (1985) setiptiline (1989) trazodone (1991) fluvoxamine (1999) milnacipran (1999) paroxetine (2000) sertraline (2006) mirtazapine (2009) duloxetine (2010)

TCA: tricyclic antidepressant SARI: serotonin 2 antagonist/reuptake inhibitor SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor SNRI: serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor NaSSa: noradrenergic and specific serotonergic antidepressant

三環系四環系 SARI SSRI SNRI NaSSa

2

nd

_{-generation antidepressants}

中林ら, ファルマシア, 47 (9): 793-798, 2011（改変） escitalopram (2011)

(9)



これまでの国内の臨床開発



統合失調症及びうつ病治療薬の臨床開発の動向



作用機序



臨床的位置づけ



臨床試験の実施と臨床開発の参加状況

Outline

9

(10)

10

統合失調症治療薬候補（最高開発相: phase III, 合計5化合物）

bitopertin

glycine transporter 1 inhibitor

BL-1020

dopamine D2 antagonist GABA agonist

brexpiprazole

dopamine D2 partial agonist

cariprazine hydrochloride

dopamine D3 and D2 partial agonist

zicronapine succinate

mechanism: unknown

(11)

11 分類作用機序化合物モノアミン類関連 5-HT 2A antagonist DA modulator ITI-007 D2 antagonist JNJ-37822681 D2 & 5HT 1A partial agonist

D3 & D4 antagonist RP-5063 アミノ酸関連 mGlu receptor 2 modulator JNJ-40411813

glycine transporter 1 inhibitor SCH-900435 その他 PDE XA inhibitor PF-02545920

5-TH 2A & σ2 receptor antagonist CYR-101

不明 - MK-8998

分類作用機序化合物

モノアミン類関連

serotonin 1A & 1B partial agonist eltoprazine (DU-28853) histamine H3 antagonist GSK-239512

histamine H3 inverse agonist BF-2.649

コリン類関連 neuronal acetylcholine receptor subunit α7 agonist

TC-5619 ABT-126 MEM-3454 アミノ酸関連 AMPA agonist ORG-24448

不明 - AL-108

Positive and Negative Symptoms（8化合物）

Cognition/ Negative Symptoms（8化合物）

統合失調症治療薬候補（最高開発相: phase II, 合計16化合物）

(12)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2004-2005 2006-2007 2008-2009 2010-2011 unknown others Cognition Negative Symptoms

Positive & Negative Symptoms

Source: ClinicalTrials.gov Condition: schizophrenia

Numbers of double-blinded placebo-controlled randomized trials (without withdrawal study)

主要評価項目に設定された症状（統合失調症）

(13)

うつ病治療薬候補（最高開発相: phase III以降, 合計7化合物）

amibegron hydrochloride

β3 agonist

brexpiprazole

D2 partial agonist

edivoxetine ydrochloride

selective NE reuptake inhibitor

levomilnacipran

hydrochloride

SNRI

vortioxetine hydrobromide

5-HT 3A&7 antagonist, 5-HT1Bpartial agonist, 5-HT_1Aagonist, 5-HT uptake inhibitor

amitifadine hydrochloride

5HT, NE & DA reuptake inhibitor

13

tasimelton

melatonin 1 and 2 agonist

US: submitted US & EU: submitted

(14)

うつ病治療薬候補（最高開発相: phase II、合計22化合物）

分類作用機序化合物臨床試験

効果不十分例併用投与

5-HT, DA & NA uptake inhibitor BMS-820836 ● -monoamine uptake inhibitor

5-HT 3 & 2C antagonist tedatioxetine (LU-AA24530) - -5-HT 1A, 1B & 1D antagonist GSK-163090 - -5-HT & DA agonist RX-10100 - -D3 & D2 partial agonist cariprazine (MP-214) ● ● DA modulator CLR-3001 - -MAO A inhibitor CX-157 ● -コリン類関連 choline uptake enhancer BCI-540 ●

-アミノ酸関連

NMDA antagonist AZD-6765 ● ● AMPA agonist ORG-26576 - -mGlu receptor 5 modulator RO-4917523 ● ● glycine partial agonist GLYX-13 ●

-神経ペプチド類関連

NK1 antagonist orvepitant maleate (GW-823296) - -vestipitant mesilate (GW-597599) - -V1b antagonist nelivaptan (SSR-149415) - -CRF1 antagonist verucerfont (GSK-561679) - -orexin receptor 1 & 2 antagonist MK-6096 ● ● galanin receptor 3 antagonist HT-2157 - -σ1 receptor agonist cutamesine (SA-4503) - -その他 cyclooxygenase 2 inhibitor cimicoxib - ●

p38 kinase inhibitor losmapimod (GW-856553) - -不明 - JNJ-26489112 ●

-分類作用機序化合物臨床試験

効果不十分例併用投与

5-HT, DA & NA uptake inhibitor BMS-820836 ● -monoamine uptake inhibitor

5-HT 3 & 2C antagonist tedatioxetine (LU-AA24530) - -5-HT 1A, 1B & 1D antagonist GSK-163090 - -5-HT & DA agonist RX-10100 - -D3 & D2 partial agonist cariprazine (MP-214) ● ● DA modulator CLR-3001 - -MAO A inhibitor CX-157 ● -コリン類関連 choline uptake enhancer BCI-540 ●

-アミノ酸関連

NMDA antagonist AZD-6765 ● ● AMPA agonist ORG-26576 - -mGlu receptor 5 modulator RO-4917523 ● ● glycine partial agonist GLYX-13 ●

-神経ペプチド類関連

NK1 antagonist orvepitant maleate (GW-823296) - -vestipitant mesilate (GW-597599) - -V1b antagonist nelivaptan (SSR-149415) - -CRF1 antagonist verucerfont (GSK-561679) - -orexin receptor 1 & 2 antagonist MK-6096 ● ● galanin receptor 3 antagonist HT-2157 - -σ1 receptor agonist cutamesine (SA-4503) - -その他 cyclooxygenase 2 inhibitor Cimicoxib - ●

p38 kinase inhibitor losmapimod (GW-856553) - -不明 - JNJ-26489112 ●

(15)

15 0 10 20 30 40 50 60 2004-2005 2006-2007 2008-2009 2010-2011 MDD/ other symptons MDD/ psychotic symptons MDD/ inadquate response to AD MDD Source: ClinicalTrials.gov

Condition: major depressive disorder

臨床試験の対象集団（うつ病）

(16)



これまでの国内の臨床開発



統合失調症及びうつ病治療薬の臨床開発の動向



作用機序



臨床的位置づけ



臨床試験の実施と臨床開発の参加状況

Outline

16

(17)

臨床試験実施数（2005年-2011年）

17 50 23 3 86 44 29 0 20 40 60 80 100 120 140 160

US

EU

East Asia

Phase III Phase II

Condition: Major Depressive Disorder/ Schizophrenia

Study type: interventional phase II or phase III age: adult (18-65 years old) or senior (over 65 years old) Primary endpoint: efficacy assessment Sponsored by industry Start date: 2005-2011 Locations: all country

Start years: 2005-2011)

Major Depressive Disorder

Trial No. 43 16 ₁₃ 40 34 40 0 20 40 60 80 100 120 140 160

US

EU

East Asia

Phase III Phase II

Schizophrenia

(18)

5 ₄ 5 ₄ 1 2 1 2 15 14 15 8 10 2 5 0 5 10 15 20 25

Phase III Phase II

18 2 ₁ ₁ ₁ 14 ₁₅ 10 ₈ 4 ₃ 1 1 0 5 10 15 20 25

Phase III Phase II

Schizophrenia

Major Depressive Disorder

Trial No.

Japan

Korea

Taiwan

Malaysia

China

Hong_Kong

Singapore Thailand

臨床試験実施数（2005年-2011年）

(19)

臨床試験数（US, EU, East Asia、開始年別）

0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Schizophrenia

East Asia

EU

US

Major Depressive Disorder

US

East Asia

EU

Source: ClinicalTrials.gov Start year Trial No. Trial No.

(20)

うつ病治療における課題（標準治療薬での限界）

Star*D

(Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression)

Trivedi MH et al.: Am J Psychiatry 2006; 163:28–40

抗うつ薬による初回治療

での寛解率

32.9 % (943/2876例)

Rush AJ et al: Am J Psychiatry 2006; 163:1905–1917

抗うつ薬切り替え後に効果

不十分であった患者の割合

38.1 % (237/622例)

(21)

開発参加状況（US, EU, Japan）

21

化合物数

合計

開発参加率

a)

US

EU

Japan

Phase II

20 b)

_{80.0 (16)}

_{60.0 (12)}

_{5.0 (1)}

Phase III

7 100.0 (7)

71.4 (5)

28.6 (2)

うつ病治療薬候補

Source: ClinicalTrials.gov 開発参加率（%）（開発参加中の化合物数） a) 開発参加率（%）=（開発参加中の化合物数/総化合物数）×100 b) 開発国が不明の2化合物を除外 c) 開発国が不明の2化合物を除外

化合物数

合計

開発参加率

a)

US

EU

Japan

Phase II

14 c)

_{78.6 (11)}

_{35.7 (5)}

_{0.0 (0)}

Phase III

5 60.0 (3)

100.0 (5)

40.0 (2)

統合失調症治療薬候補

(22)

Summary ①



新規治療薬の開発状況



国内：標準治療薬は概ね使用可能



統合失調症治療薬候補

• 新たな作用機序（コリン類、アミノ酸関連）

– 認知機能障害/陰性症状



うつ病治療薬候補

• SSRIの開発は全世界的に終了

• 新たな作用機序

– モノアミン系受容体への直接作用

– モノアミン類関連以外による作用機序（コリン類、アミノ酸、神経

ペプチド類関連）

• 新たな位置付けの治療薬候補の開発が増加

– 効果不十分例

– 既存の抗うつ薬との併用療法

22

(23)

Summary ②



課題



次世代の治療薬候補

• 早期の開発相の臨床試験には、日本の参加は出来ていない？



これからの臨床試験のスタイル例

• 日本の基礎研究成果（シーズ）からの革新的な医薬品の創出

（欧米キャッチアップ時代からのパラダイムシフト）



具体策



グローバル開発との協調

• Good Performance & Evidence（国際的な評価の獲得）

• 国際共同治験



_{Academic Research Organization (ARO) 機能の充実化}

• 医薬品開発に関わる全ての関係者（産官学、医療機関など）の協力

(24)

第22回日本臨床精神神経薬理学会・第42回日本神経精神薬理学会合同年会

シンポジウム12 これからの臨床試験のスタイル

精神神経疾患領域における臨床試験の動向と課題

2012年10月20日

独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 新薬審査第三部

大阪大学 臨床医工学融合研究教育センター 招へい教授

中林 哲夫



本演題発表に関連して、開示すべきCOI関係にある

企業等はありません。



これまでの臨床とPMDA（医薬品医療機器総合機

構）での新薬の承認審査関係の業務関わった経験

に基づき、個人の考えとして発表するものです。



公開情報をもとに説明しますが、職務上の守秘義務

により、ご説明出来ない事もあります。



ご質問、ご意見は歓迎いたします。

はじめに



これまでの国内の臨床開発



統合失調症及びうつ病治療薬の臨床開発の動向



作用機序



臨床的位置づけ



臨床試験の実施と臨床開発の参加状況

Outline



これまでの国内の臨床開発



統合失調症及びうつ病治療薬の臨床開発の動向



作用機序



臨床的位置づけ



臨床試験の実施と臨床開発の参加状況

Outline

FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) approvals

Japan (NME)

PMDA establishment

精神神経領域の臨床試験（開始年別）

Atypical Antipsychotics

本邦における抗精神病薬（本邦承認年）

本邦における抗うつ薬（本邦承認年）

2

-generation antidepressants



これまでの国内の臨床開発



統合失調症及びうつ病治療薬の臨床開発の動向



作用機序



臨床的位置づけ



臨床試験の実施と臨床開発の参加状況

Outline

統合失調症治療薬候補（最高開発相: phase III, 合計5化合物）

bitopertin

BL-1020

brexpiprazole

cariprazine hydrochloride

zicronapine succinate

Positive and Negative Symptoms（8化合物）

Cognition/ Negative Symptoms（8化合物）

統合失調症治療薬候補（最高開発相: phase II, 合計16化合物）

Numbers of double-blinded placebo-controlled randomized trials (without withdrawal study)

主要評価項目に設定された症状（統合失調症）

うつ病治療薬候補（最高開発相: phase III以降, 合計7化合物）

amibegron hydrochloride

brexpiprazole

edivoxetine ydrochloride

levomilnacipran

hydrochloride

vortioxetine hydrobromide

独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第三部

大阪大学臨床医工学融合研究教育センター招へい教授

中林哲夫

_{-generation antidepressants}

うつ病治療薬候補（最高開発相: phase II、合計22化合物）

_{80.0 (16)}

_{60.0 (12)}

_{5.0 (1)}