Mitsunobu Reagents
Mitsunobu Reagents
TMAD CMBP CMMP TMAD N C N N C Me Me Me O O PBu3 NC NC NC PMe3 NC N C N N C N O O N C N N C NN Me Me Me Me Me O O PBu3 NC NC NC PMe3 NC CMBP CMMP New ADDP ADDP N C N N C N O O寄稿論文
新光延試薬
徳島文理大学 薬学部 教授角田 鉄人
助手加来 裕人
名誉教授伊東 椒
1． はじめに
ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）とトリフェニルホスフィン（TPP）の存在下 に，アルコールと活性プロトンを持つ多種多様な求核剤（HA）とを脱水的に縮合させる光 延反応は，有機合成化学を支える重要な素反応の一つとして不動の地位を占めている（ス キーム 1）。1,2) OBz TfN Me 87% TfNHMe DEAD-TPP OBz OH Scheme 2. O PPh3 HN3 COOH OH Oxygen PPh3 + Sulfur Carbon Nucleophiles (HA) Nitrogen HA ex. H TsNMe TfNMe H 2 1 R OH R A HN O O O O HO SH CN CN H H EtO C O N H NH C O OEt EtO C O N N C O OEt Scheme 1. この反応では，TPP はホスフィンオキシド1 に酸化され，DEAD はヒドラゾ化合物 2 に還 元される。同時にアルコールと求核剤とが脱水縮合する。脱水縮合と言いながら水分子は生 成せず，アルコールの酸素はTPP に，アルコールの水酸基上のプロトンと求核剤の活性プロトンは DEAD に移動する酸化還元縮合（redox condensation）2) である。反応は，温和な条件
下でアルコールを直接系内で活性化して，その炭素−酸素結合を開裂させるという点で際 だっている。また２級アルコールの場合には，そのカルビニル炭素の立体配置を完全に
このような光延反応の優れた特徴は，有機合成化学者に多くの恩恵をもたらしてきた。 しかし，完成し尽くされた感のあった光延反応にも克服し難い限界があった。「光延反応の 収率は求核剤として用いる化合物の酸性度に大きく依存する」，とりわけ「pKaが 10 ∼ 13 の 求核剤では収率は低下し，さらに pKa値が 13 以上の求核剤では反応しなくなる」1,2,4) という 制約がその一つである（例：スキーム 3）。我々の研究室では，このような制約を緩和ないし 克服できる「新しい試薬」を開発してきたが，5) 本稿ではそれらの成果をかいつまんで紹介 したい。 (pKa = 8.3) + H (pKa = 11.7) + + (ii) 11 < pKa < 13 (i) pKa < 11 TsNMe (pKa = 13.3) 0% EtOH 51% (iii) pKa > 13 91% DEAD-TPP DEAD-TPP DEAD-TPP HN O O Me OH OH N O O Et Me NTs Me OEt OEt O O OEt OEt O O H H Scheme 3.
2． 新しい光延試薬の創製
2．1． 新しいアゾ系試薬
我々は先ず，新試薬開発のために光延反応と副反応の反応機構を考察した。現在受け入れ られている基本的な機構をスキーム 4 に示すが，2) 反応が順当に進行する場合には path a を とおる。 Scheme 4. EtO N O OEt O EtO Ph3P N O OEt O EtO N O OEt O N N H NH O R PPh3 R O PPh3 A H H A HA RA ROH PPh3 +desired reaction side reaction
+ 1 + 2 + + 2 3 5 4 5 4 (path a) (path b) 6 EtO C N H NR C OEt O O EtO C N N C OEt O O
しかし HA の酸性度が小さい場合には，4 による HA からのプロトン引き抜きが抑えられ， これに代わって4が5を直接攻撃してアルキル化されたヒドラゾ体6を生じる（path b）。従っ て，この副反応を抑えることができれば，「pKaの制約」を乗り越えられると考えた。具体的 には，酸性度の小さい HA からプロトンを引き抜けるように，4 の塩基性を高めればよさそ うである。そのために，DEADのアルコキシ基末端を電子供与性のより大きなアミノ基に換 えた7 を反応中間体として考案した（スキーム 5）。6,7) さらに窒素上のアルキル置換基の大 きさが反応の効率などに影響することも考慮した。こうして誕生したのがアゾジカルボキサ ミド類，N,N,N',N'-tetraisopropylazodicarboxamide（TIPA），8) 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine （ADDP），7) N,N,N',N'-tetramethylazodicarboxamide（TMAD）8,9) である。 Scheme 5. さらに，研究途上，試薬が自滅してしまう新たな競争的副反応が見つかった。反応が思う ように進行しない場合，第一段階で生成したベタイン8 が分子内閉環して，オキサジアゾー ル9 を与えてしまう時がある（スキーム 6）。8) この副反応を抑制するために，閉環しにくい 中員環状アゾ化合物 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-dione（DHTD）も開発 した。10) 尚，アゾジカルボキサミド類は DEAD よりマイケル受容体としての反応性が低下 したので，求核力の高いトリブチルホスフィン（TBP）と組み合わせた。 N N N N O O Me Me TMAD ADDP TIPA DHTD δ+ δ − 4 7 N C N N C N O O N C N N C N O O N C N N C N Me Me Me Me O O N N H OEt O EtO O N N H NR'2 O N O R' R' R2N O PBu3 N R2N NR2 O N PBu3 N O O N NR2 N O R2N O NR2 PBu3 NR2 R2N N N O N + 8 9 Bu3P O Scheme 6.
2．2． ホスホラン系試薬
アゾ系試薬の改良と同時期に，アゾ部分を炭素炭素二重結合に置き換えたマレイン酸，フ マル酸誘導体がベンジルアルコールとトシルアミド10 との脱水縮合を DEAD と同じ位促進 することを見出した（例：スキーム 7）。6) Scheme 7. C H CH MeO OMe O PBu3 62% 100 °C, 24 h -TsNMe (1.5 equiv.) Ar, dry PhH + (1.5 equiv.) 10 (pKa = 11.7) in sealed tube O H Ph OH TsNMe Ph残念なことに再現性のあるデータが得にくいことと，目的物を夾雑物から精製することが 困難なため，この研究は頓挫してしまった。しかし，反応系には本来の光延反応の中間体3 の代わりに，ベタイン11 が生成していることになる（スキーム 8）。11 は容易に 12 に変化 するはずである。これを一般化すれば13 となるが，これはリンイリド即ちホスホランであ ることに気がつく。結局，アゾ化合物とホスフィンとの組み合わせである光延試薬は，イリ ド単独の試薬に置き換えられそうである。 R" C R'O O PR3 CH X PR3 CH X PR3 11 12 13 Ylide Phosphorane CH PR3 C H OR' O R'O O C PR3 C H2 OR' O R'O O Scheme 8. イリドすなわちホスホランが期待通りの光延型反応をするとすれば，その反応経路はス キーム 9 のようになると思われる。酸塩基平衡の問題を除いて考えると，ホスホランがアル コールからプロトンを引き抜き，生成したアルコラートの攻撃により，アルコキシホスホニ ウムが生成する。更に，脱離するＸ置換されたメチルアニオンが求核剤 HA からプロトンを 引き抜き，その共役塩基 A–がアルコキシホスホニウムのアルキル基を攻撃し，目的物 A-R' とホスフィンオキシドになる。5,6,11) Scheme 9. こ の 様 な 作 業 仮 説 を も と に ， 幾 つ か の ホ ス ホ ラ ン の 反 応 性 を 検 討 し た 結 果 ，6 ) (cyanomethylene)tributylphosphorane（CMBP）6,11)及び立体障害をさらに小さくした (cyanomethylene)trimethylphosphorane（CMMP）6,12,13) が十分な反応性を保持していることが 分かった（スキーム 10）。ことに CMMP の反応性は申し分なかった。以下，具体的な反応を 例にとり，アゾ系試薬も含めて新試薬の特徴を紹介する。 H OR' O PR3 X PR3 R' O PR 3 X CH3 + A A R' A H Scheme 10.
3． 新光延試薬の全般的な特徴
3．1． アゾ系試薬
新しいアゾ系試薬は全て再結晶により精製可能で，蒸留精製するDEADに比べてはるかに 取り扱いやすい。デシケーター内で長期間保存できるが，求核性のある溶媒中（水，アルコー ルなど）では徐々に分解してアミンが遊離する。 ( CMMP ) ( CMBP ) (cyanomethylene)tributylphosphorane (cyanomethylene)trimethylphosphorane PBu3 NC NC PMe3反応は，通常無水条件，アルゴン雰囲気下で 0 ℃から室温で行う。結果が思わしくない場 合，原因の一つとしてスキーム 6 のタイプの反応が併発している可能性がある。その場合に は，DEAD も含め，試薬を過剰量用いても，また加熱しても状況は改善されない。目的物の 精製はカラムクロマトで行うが，DEAD の反応では，副生する2 及びトリフェニルホスフィ ンオキシド（1）ともに中程度の極性を持ち，さらに中途半端に結晶化するので目的物との 分離が悪く，取り除くのに大変苦労する。一方，新しいアゾ試薬を用いた反応では，アゾ化 合物の還元体14 ∼ 17，及びトリブチルホスフィンオキシドのいずれもかなり極性が高いた めに，カラムクロマトにより簡単に取り除ける。さらに14 ∼ 17 は結晶性が高いために，溶 解能の低い溶媒（ヘキサン，エーテルなど）を加えて析出させると，ろ別でその大半を取り 除ける。また，16，17 は水溶性なので分液操作で取り除く方法もある。この様にして取り 除いた還元体は再酸化して再利用できる。 Scheme 11.
3．2． ホスホラン系試薬の場合
CMBP は液体で，減圧蒸留して精製する。一方，CMMP は固体で，ベンゼン（トルエンは 不適）から再結晶している。いずれも酸素，湿気に非常に弱い。しかし，アルゴン雰囲気下， 冷蔵庫内で厳重に保管しておけば数ヶ月間は問題なく利用できる。CMBPはシリンジで必要 量を計量できるが，固体である CMMP の複数回にわたる計量は避けた方がよい。筆者らは， 1 ∼ 10 mmol 程度を小バイアル瓶に小分けして保存しておき，必要時に一瓶全てを使い切る ようにしている。別法として，THF あるいはベンゼン溶液（保存中に結晶化するので注意さ れたい）としてアンプル中に保存し，シリンジで必要量を計量する方法もある。13) 当然のこ とながら，Wittig 試薬であるからケトン類との反応には注意すべきである（ときにはエステ ルさえもが反応する）。14) 反応は全て無水条件，アルゴン雰囲気下で行う。ホスホランは熱に対してかなり安定な物 質なので，加熱した反応も可能になった。その際，筆者らはテフロン栓で密閉できる封管容 器を用いた（トルエン，キシレンなどを用い，冷却管を付けた通常の方法でも別段問題はな い）。ホスホランを用いた反応では，試薬から発生する副産物はトリブチルないしトリメチ ルホスフィンオキシド，及びアセトニトリルである（スキーム 12）。アセトニトリルは溶媒 留去すればよいし，ホスフィンオキシドは極性が高いためにシリカゲルカラムクロマトで簡 単に取り除けることから，目的物の精製は従来の光延試薬に比べて非常に楽になった。さら に，CMMPを用いた反応の場合には，水溶性の高いトリメチルホスフィンオキシドが分液操 作で除去できることも，大きな特徴の一つとして挙げられる。 14 15 16 17 HN HN N N O O Me Me N C O N H NH C O N N C O N H NH C O N Me N Me C O N H NH C O N Me Me Scheme 12. HA CH3CN O PR'3 ROH + + NC PR'3 RA + + CMBP: R = Bu CMMP: R = Me4． 各種求核剤との反応
4．1． 窒素求核剤との反応
スルホンアミド類は，アミン類を効率的に合成するための基質として利用されている。一 般的には，塩基共存下にアルキル化剤と反応させた後に，適当な段階で脱スルホン化してア ミンを得ている（スキーム 13）。 Scheme 13. ところで，スルホンアミドは一般的に 11 前後の pKaを持つことから，光延条件下にアル コールと縮合できる。ただし，前述したように pKaの制約をうけているために，収率は期待 したほどには高くない。このような中，新試薬は pKaの制約を緩和するので，新たな可能性 が生まれた。例えば DEAD では中程度の収率にしかならなかったアミド10（pKa = 11.7）の 反応は，15) 表 1 に示したように大幅に改善された。TIPA，ADDP，TMAD は一級アルコール に対して効果的に作用したし，DHTD，CMBP，CMMP になると２級アルコールにも有効な 試薬であることがわかった。さらに，CMBP よりも立体障害をさらに小さくした CMMP は 室温でも十分な反応性を持つことがわかった。5~12)Table 1. Reaction of N-Methyl-p-tosylamide (10).
1) Base 2) R''-X RSO2 H NR' RSO2 R'' NR' H R'' NR' OH OH Redox system temp. R-OH DEAD-TPP *) Ph OH r.t. r.t. r.t. r.t. r.t. 100 °C CMBP r.t. OH
TIPA-TBP ADDP-TBP TMAD-TBP DHTD-TBP Redox system (1.5 equiv.) 10 (1.5 equiv.) + (pKa = 11.7) TsNMe H 66 53 65 51 97 85 97 40 34 6 99 86 98 100 90 70 100 100 99 96 100 98 89 99 83 60 100 95 100 81 r.t. 80 °C CMMP % yield PhH, temp., 24 h
*) The reaction was carried out in THF.
R NMe Ts R OH さらに重要なのは無置換トシルアミド18 の反応である。18 の pKaは 10.2 で，16) 光延反応 可能な酸性度を持っているが，実際にはホスフィンと反応してホスフィントシルイミド19 を生成してしまいアルキル化されない（スキーム 14）。15,17,18) PPh3 TsN TsNH2 98% + PPh3 DEAD THF, 0 °C 18 19 Scheme 14.
新試薬により18 が利用できるようになれば，既知の脱スルホニル化反応15,19) と組み合わ せることによって，新しい１級アミン合成法が開発できるばかりでなく，第二のアルキル化 （前述）による N,N-ジ置換スルホンアミド合成と組み合わせてジアルキルアミンの良い合成 法となる。残念なことに，全てのアゾ系試薬および CMMP では問題解決できなかったが， CMBPを用いた場合，期待した反応が効率よく進行した。結果を表 2 にまとめた。18) １級ア ルコールの反応は室温で収率良く進み，目的とするアルキル体が得られた。反応性の高いベ ンジルアルコールやファルネソールのような活性アルコールではジアルキル体が副生するも のの，まずまずの結果だった。2- オクタノールの場合，室温での収率は低かったが 80 ℃に 加温すると向上した。尚，この反応で立体化学が 100％反転していることを確認している。
Table 2. Reaction of p-tosylamide (18).
4．2． 炭素求核剤との反応
光延反応を炭素−炭素結合形成法として利用する試みは，既に光延自身の手によって行わ れている。pKa= 11.2 のマロノニトリル（20）と反応では 50％程度の収率でアルキル体が得 られるが，4) 同程度の pK aを持つ21 では O- アルキル体が主生成物となり，4) 更に pKaが 13 を越える22 では目的物は殆ど得られない（スキーム 15）。4) 炭素求核剤の反応は多くの研究 者の熱望するものだったが，合成化学的に重要な求核剤の多くが“pKaの制約”を克服でき ず，またかろうじて反応する求核剤も O- アルキル化などの副反応を伴うため，満足できる ものではなかった。 OH Ph OH OH O O OH OH + ROH PhH, temp., 24 h TsNHR + (TsNR2) (1.5 eq) 85 (12) ROH r.t. 80 °C 70 (22) 93 89 a) a) – : no experimental result. 88 yield (%) yield (%) 45 CMBP (1.5 equiv.) 18 Scheme 15. OEt O H O OEt OEt O O OEt H OH O H O OEt H O O OEt O O OEt OH CN CN CN CN H H OH + + 22 (pKa = 13.3) 21 (pKa = 10.7) + + 20 (pKa = 11.2) 42% 0% 51%そのような中，新試薬はフェニルスルホニルアセトニトリル（23, pKa= 12.0）の反応を 劇的に改善した。その結果を表 3 に示した。5,10,12) カッコの中はジアルキル体の収率である。 １級アルコールの場合，アゾ系では DHTD が特に優れた効力を発揮した。CMBPは室温では 反応性が低いものの，100 ℃で DHTD と同程度の反応性を示した。反応性の高いベンジルア ルコールの場合に25 がかなり生成してしまうことを除けば，十分満足できる結果である。 2- オクタノールになるとアゾ系試薬は DHTD を含め，すべてが不満足であった。一方，ホス ホラン系試薬 CMBP は 120 ℃で目的物を 79％の収率で与え，CMMP にすると収率は 94％に 及んだ。このように，炭素−炭素結合反応には CMMP が最も適していた。 23 の反応で 25 が得られるという事実は，活性メチン化合物も光延反応における求核剤に なりうることを示している。事実，3- メチル -2- フェニルスルホニルノナンニトリル（26） は CMMP 存在下にブタノールと反応した。さらに，CMMP 存在下23 をジオール 27 と反応 させると炭素環が形成された。この反応生成物が cis デカリン骨格を持っていたことから， 炭素−炭素結合形成時に光延反転していることも確認できた。（スキーム 16）。12)
Table 3. Reaction of Phenylsulfonylacetonitrile (23).
Scheme 16. % yield SO2Ph CN SO2Ph CN R (1.5 equiv.) 23 (pKa = 12.0) CN SO2Ph R R Ph OH OH OH Hex OH Ph OH r.t. ROH CMBP 59 (3) 75 (21) 63 66 4 95 76 r.t. r.t. 100 °C 1) 96 64 (16) 66 29 89 85 83 1) – : no experimental result. 46 (51) 97 52 (22) 94 67 23 r.t. 57 (22) 120 °C 72 (28) 79 CMMP 100 °C 94 PhH, temp., 24 h Redox system 24 25 DEAD-TPP TMAD-TBP DHTD-TBP +
Redox system (1.5equiv.)
+ R OH SO2Ph CN CMMP (1.5 equiv.) (1.5 equiv.) PhH, 100 °C, 24 h 26 SO2Ph CN OH 85% NC SO2Ph OH OH CMMP (3 equiv.) PhH, 100 °C, 24 h 73% + + 23 (1.5 equiv.) 27
ホスホラン系試薬を用いれば，20 を越える pKaを持つ求核剤も反応することが明らかに なった。例えば，pKa= 23.4 の MT スルホン（28）の反応である。28 の pKaは大きすぎるた め，予想したようにアゾ系試薬は利用できなかった。しかし，ホスホランを用いた場合には 反応し，温度をかけると収率良く目的物が得られた。2- オクタノールとの反応収率も CMBP のとき 150 ℃で 85％，CMMP になると 100 ℃でも 88％と良好だった（表 4）。ベンジルアル コールの収率が悪いのは，ジベンジルエーテルが生成してしまうためである。5,10)
Table 4. Reaction of MT Sulfone (28).
新試薬は28 以外にも様々な炭素求核剤を活性化できた。一つはアリールメチルフェニル
スルホン類で，芳香環とスルホニル基とによって活性化されている炭素求核剤である。その
pKaは 16 から 23 までと幅広いが，いずれも良好な収率でアルコールと反応した（スキーム
17）。20)
% yield
Redox system (1.5equiv.) PhH, temp., 24 h SMe SO2Tol SMe SO2Tol R + ROH 28 (pKa = 23.4) (1.5 equiv.) Ph OH OH OH Hex OH OH Ph 2) 40 1) 0 68 0 73 150 °C 120 °C 2 ROH CMBP r.t. r.t. 6 2 12 44 71 50 2 56 <1 0 41 94 2) 85 2 100 °C 2) <1 88 2) 0
2) Dimeric ether was obtained. 1) – : no experimental result. CMMP 100 °C 88 Redox system r.t. TMAD-TBP DHTD-TBP Hex OH SO2Ph NC SO2Ph NC Hex SO2Ph Ph OH SO2Ph Ph (pKa = 18.5) THF, 80 °C, 24 h + (pKa = 23.4) + CMMP (3.0 equiv.) (1.5 equiv.) 100% (1.5 equiv.) N SO2Ph N SO2Ph Hex OH + CMMP (1.5 equiv.) (1.5 equiv.) (pKa = 16.7) 100% THF, 120 °C, 24 h THF, 80 °C, 24 h 90% Hex CMMP (1.5 equiv.) Scheme 17.
さらに，pKaが 23 程度と予想されるプレニル基，ゲラニル基のような三置換オレフィンを もつアリルフェニルスルホン類も CMMP 存在下に，効率よく反応した。スキーム 18 にゲラ ニルフェニルスルホンの反応結果を示しておく。21) Scheme 18. 23 を含め今回紹介した炭素求核剤は，従来，塩基存在下にカルバニオンに変換された後， ハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤と反応させる基質として用いられてきた。しかし， ２級のアルキル化剤との反応では脱離反応が競争的に進行するために，収率的にかなり問題 を残していた。また，完全な Walden 反転を実現することも困難だった。しかし，上述した ように，新試薬の誕生により，新たな炭素−炭素結合法が開発できた。今後合成化学の世界 で，汎用される手法になることが期待される。
4．3． 酸素求核剤との反応
これまでは pKaの大きな求核剤の光延反応について考えてきたが，pKaの小さなカルボン 酸の反応についても述べてみたい。この反応はアルコールを一度エステル化し，加水分解又 はヒドリド還元により逆の立体化学をもつアルコールに導く最も確実な方法として多用され ている（スキーム 19）。2) SO2Ph SO2Ph Bu OH Hex OH SO2Ph Hex + CMMP (1.5 equiv.) DME, 100 °C, 24 h (1.5 equiv.) 100% 76% CMMP (1.5 equiv.) DME, 120 °C, 24 h Scheme 19. しかし，収率はアルコール側の立体障害のために著しく低下することがある。例えばコレ スタノールと安息香酸との反応は100％進行するの対し，メントール（29）の場合では27％， 立体障害のさらに大きくなったフェニルメントール（30）では目的物は得られないことが報 告されている（スキーム 20）。22) 問題の解決策として，ベンゼンを反応溶媒に用いたり，23) 安息香酸よりpKaの小さなカルボン酸を用いる方法が相次いで報告されたが，22,24) 完成され たものにはなっていなかった。 R OH O OH O R' R R' R R' CR RCOOH OH H or DEAD-TPP Scheme 20. OH no reaction OH PhCOOH 27% PhCOOH DEAD-TPP DEAD-TPP 29 30 Ph OBzそこで，新試薬の働きを確かめたところ，立体障害の大きなアルコールに対してはTMAD 存在下に，p- メトキシ安息香酸を用いる組み合わせが良いことがわかった。例えば，29 は p- メトキシ安息香酸と高収率で反応し，対応するエステルに変換された。但し，p- メトキシ 安息香酸より pKaの小さな p- ニトロ安息香酸では，収率が低下するだけでなく，立体化学も 完全には反転しなくなった（スキーム 21）。DEAD を用いた場合，収率が低いときでも立体 化学は完全に光延反転することと比べ，対照的な結果である。尚，立体障害の大きい30 の 立体反転はTMADとp-メトキシ安息香酸との組み合わせを用いても収率39％に留まった（ス キーム 22）。とは言え，DEAD を用いた場合には全く反応させられなかったことを考えると 大きな前進である。6,25) Scheme 21. Scheme 22.
5． 合成への応用
この様にして開発できた新しい反応を用いて，様々な化合物が効率的に合成されている。 その一部を筆者の研究室で行われたものを中心に以下に紹介する。33，34 はスクワレン合 成阻害活性を目的として Prashad らによって提案されたものであるが，26) CMBP 存在下に対 応するアルコールと反応させた後，トシル基を除去して簡単に合成できた。二種類のアル コールを順次加える手法で，非対称二級アミンの合成も可能になった（スキーム 23）。18) COOH R TMAD-TBP (1.5 equiv.) 0 °C, 10 min, then 60 °C, 24 h O 29 PhH O R + R = MeO- : 98% (31 / 32 > 99.5 / 0.5) 31 32 R = O2N- : 28% (31 / 32 = 45 / 55) O O R 30 COOH MeO 0 °C, 10 min, then 60 °C, 24 h PhH Ph O O MeO 39% TMAD-TBP (1.5 equiv.) Scheme 23. N Ts N H OH N OH OH N Ts N H N N CMBP (3 equiv.) PhH, r.t. 2 (2 equiv.) 71% PhH, r.t. (1 equiv.) CMBP (1.5 equiv.) PhH, 100 °C CMBP (1.5 equiv.) (1 equiv.) 18 18 2 71% 33 34新しい炭素−炭素結合形成法はフェロモン類縁体35, 27) 36 28) の立体選択的な形式合成に 利用された。この合成により，炭素求核剤を用いた光延反応においてもカルビニル炭素上で の Walden 反転を確認できた。結局，安価で入手しやすい(S)-2- オクタノールの持つ立体化学 を利用して，光学純度の高いフェロモン類縁体を簡単に合成でき，新試薬の有用性を示せた （スキーム 24）。5,6,10) Scheme 24. 海綿より単離された海洋天然物で，興味深い生物活性を示すピリジンアルカロイドも，29) 炭素−炭素，炭素−窒素結合形成法を組み合わせて簡単に合成できる（スキーム 25）。5,20) C6H13 OH C6H13 OH CMBP 79% 120 °C, 24 h, PhH >95% ee 98% ee 23 35 71% 98% ee 98% ee 36 28 120 °C, 24 h, PhH CMBP C6H13 C6H13 CN C6H13 SMe TolSO2 C6H13 CN PhSO2 C6H13 HO OH CHO C6H13 Scheme 25. NTs HO OTBS N SO2Ph N OTBS SO2Ph N SO2Ph N OH SO2Ph TMAD-PBu3 N OH HN O O N N O O TMAD-PBu3 N NHMe N NH2 CMMP (1.5 equiv.) THF, 100 °C, 24 h 91% TsNHMe Me 11 PhH, r.t., 24 h 100% 11 12 11 Theonelladine D Theonelladine C 11 Tol., r.t. 11 84% norfaranal の合成では三回ほど光延型反応を利用しているが，その全てで立体化学の反転 を伴っている。norfaranal のもつ anti- ジメチル構造を光学活性体として構築することは，な かなか難しい課題であり，従来の合成では多段階を要していた。30) 今回，容易に入手できる 2S, 3Sの立体化学を持つ2,3-ブタンジオールを出発物質とすることで，この問題を解決した。 新試薬が合成化学に大いに役立っていることがわかる（スキーム 26）。21)
Scheme 26. 新試薬は，固相合成の分野でも盛んに使われている。２項でふれたように，副生成物の除 去が従来試薬より容易なこと，収率が高いことなどがその理由としてあげられている。ス キーム 27 に二例ほど使用例を示しておく。31,32) MPMO OH MPMO SO2Ph CN HO H O O HO H O O SO2Ph H O O SO2Ph H O O H O Hex. / PhH (1 / 3) 2) 1N NaOH, MeOH 79% Tol., 100 °C, 24 h 54% norfaranal 98% 100 °C, 24 h 23 CMMP CMMP 1) DEAD-PPh3, PhCOOH Scheme 27.
6． おわりに
以上，新しい光延試薬の開発の経緯から始まり，それらが従来試薬では不満足だった様々 な反応を仲介することを述べてきた。そして，試薬ごとに反応性が大きく異なることも見て きた。選択性や特異性といった微妙な反応制御を求める合成化学の分野で，「試薬の使いわ け」が可能になり，光延反応の持つ広い一般性をさらに高められたと考えている。本稿が試 薬選択の指針になることを願って止まない。 本研究は徳島文理大学薬学部薬品化学教室の staff，院生諸君，さらに多くの３，４年生の 努力の賜物であり，ここに深く感謝します。また研究の一部は文部省科学研究費補助金， SUNBOR GRANT，有機合成化学協会「三共研究企画賞」に支えられたことを記して深謝し ます。 S N H O O O O 1) BnOH, TMAD-TPP, CH2Cl2 NO2 NH O O Bn MeO SO2 HN O NH O O H N OMe MeO MeO SO2 N O NH2 2) PhSH, K2CO3, DMF 1) BnOH, TMAD-TBP, THF 2) 95% TFA / water high yield > 95%参考文献
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角田試薬 / Tsunoda Reagent
CMBP Cyanomethylenetri-n-butylphosphorane 1g 11,700 円 [C1500] 執筆者紹介角田 鉄人
（つのだ てつと） 徳島文理大学薬学部 教授 ［ご経歴］ 1977年 東北大学理学部化学第二学科卒業，1980年 名古屋大学大学院理学研究科化 学専攻博士前期課程修了，1983年 東北大学大学院理学研究科化学専攻博士後期課程単位修得 中退，日本学術振興会奨励研究員（1983∼1984），1984年 理学博士取得，米国コロラド大学化 学科博士研究員（1985∼1986），東北大学理学部化学第二学科助手（1984∼1988），東北大学理 学部化学第二学科助教授（1988），徳島文理大学薬学部助教授（1988∼1996）を経て，1996年か ら現職。1994年度有機合成化学協会奨励賞及び1995年有機合成化学協会研究企画賞受賞。 ［ご専門］ 有機合成化学，天然有機化学，分子認識化学。加来 裕人
（かく ひろと） 徳島文理大学薬学部 助手 ［ご経歴］ 1995年 徳島文理大学薬学部卒業，1997年 徳島文理大学大学院薬学研究科博士前期 課程修了，1997年から現職。2003年 博士（薬学）取得。2003年第45回天然有機化合物討論会奨 励賞受賞。 ［ご専門］ 分子認識化学，有機合成化学。伊東 椒
（いとう しょう） 徳島文理大学薬学部 名誉教授 ［ご経歴］ 1950年 東北大学理学部化学科卒業。東北大学大学院（特研生，1950∼1956），1957 年 理学博士取得。東北大学理学部助手（1957∼1962），東北大学理学部助教授（1962∼1965）， 東北大学理学部化学第二学科教授（1965∼1988），東北大学理学部長，同大学院理学研究科長 （1979∼1982），徳島文理大学薬学部教授（1988∼2000），徳島文理大学薬学部長（1989∼ 2000），2000年9月 徳島文理大学退職。1988年 東北大学名誉教授，2001年 徳島文理大学名誉 教授。日本化学会理事（1977∼1979），IUPAC有機化学部会部会長（1979∼1981），テトラヘド ロンレターズ極東地区編集責任者（1984∼1995），IUPAC理事（1985∼1993）。1985年日本化学 会賞受賞。TCI 関連製品
新光延試薬 / New Mitsunobu Reagents
ADDP 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidine 25g 27,500 円 5g 8,250 円 [A1051] TMAD N,N,N',N'-Tetramethylazodicarboxamide 5g 24,600 円 1g 8,150 円 [A1458] N C N N C N O O N C N N C N Me Me Me Me O O PBu3 NC
光学活性メチレンビス（オキサゾリン）配位子 /
Chiral Methylenebis(oxazoline) Ligands
M1401
oxazole] (1a) 500mg 9,400 円
M1402 (–
oxazole] (1b) 500mg 9,400 円
本品 1 はキラル二座配位子で，Cu(ClO4)2・6H2O，Cu(OTf)2，Ni(ClO4)2などのルイス酸と
安定なキラル金属錯体を形成します。このキラル金属錯体は立体制御に優れた触媒として不
斉反応に用いられます。例えば，1b と Cu(ClO4)2・6H2Oから調製されるキラル金属錯体触媒
の存在下，
ジエノフィル2とシクロペンタジエンを反応させると高エナンチオ選択的にDiels-Alder付加体 3 が得られます1b)。また，1 は高エナンチオ選択的不斉ヘテロ Diels-Alder 反応2a)，
ラジカル反応2b)，シグマトロピ−転位2c)，リン酸転位2d)等の不斉反応に用いられるキラル
金属錯体触媒の有用な配位子として用いられています。さらに，1 のメチレン基は直接置換
基の導入が可能であり，配位子として応用範囲の拡大が期待されています3)。
文 献 1)Diels-Alder catalysis with a bis(oxazoline) complex
a) I. W. Davies, L. Gerena, D. Cai, R. D. Larsen, T. R. Verhoeven, P. J. Reider,
Tetrahedron Lett., 38, 1145 (1997).
b) A. K. Ghosh, H. Cho, J. Cappiello, Tetrahedron : Asymmetry, 9, 3687 (1998). 2)Applications in catalytic reaction of bis(oxazoline) complexes
a) T. Saito, K. Takekawa, T. Takahashi, Chem. Commun., 1999, 1001. b) N. A. Porter, H. Feng, I. K. Kavrakova, Tetrahedron Lett., 40, 6713 (1999). c) X. Zhang, M. Ma, J. Wang, Tetrahedron : Asymmetry, 14, 891 (2003).
d) M. Jiang, S. Dalgarno, C. A. Kilner, M. A. Halcrow, T. P. Kee, Polyhedron, 20, 2151 (2001). 3)Enantioselective conjugate addition
a) D. M. Barnes, et al., J. Am. Chem. Soc., 124, 13097 (2002).
関連製品 2 3 1b) 1b Temp. -78 -30 -78 Y (%) 88 85 95
endo/exo endo (% ee)
98 (2S) 99 (2S) 92 (2R) R=H R=CH3 R=CO2Et , Cu(ClO4)2 ˙ 6H2O O N O R O N O O N + >99 : 1 95 : 5 92 : 8 O N O O R R1=iPr (R,R) B2217 1g 16,200円 250mg 5,950円 (S,S) B2218 500mg 8,400円 R1=Ph (R,R) B2219 1g 32,200円 250mg 10,500円 (S,S) B2220 250mg 10,500円 R2=tBu (S,S) I0567 1g 44,100円 100mg 8,050円 R2=Ph (R,R) D2823 1g 20,600円 250mg 7,550円 (S,S) I0582 1g 22,500円 250mg 8,250円 N O N N O R1 R1
*
*
O N N O R2 R2*
*
スーパーブレンステッド酸 / Super Br
ø
nsted Acid
B2291 benzene (1) 1g 71,200 円 100mg 11,800 円 B2292 Bis(trifluoromethanesulfonyl)methyltetrafluorophenyl Polystyrene Resin (2) 100mg 12,800 円 本品1，2は石原，山本らによって開発されたスーパーブレンステッド酸，およびポリマー 担持スーパーブレンステッド酸で，強力な電子吸引性基である２つのトリフルオロメタンス ルホニル基とペルフルオロフェニル基をメチン炭素上に有しています。そのため，メチン炭 素上のプロトンの酸性度は極めて高く，それぞれ，優れた酸触媒として種々の反応に用いられています1a)。例えば 1 は pKa=1.5 (in CD3CO2D)を示し，(-)- メントールのアシル化反応など
において，その有用性が報告されています。 2 は極性，非極性溶媒のいずれにもよく膨潤し，高い触媒活性を有しており，回収，再利 用可能な固体酸触媒として利用されています。例えば，ベンジルアセトンのアセタール化反 応では，反応後，ろ過により定量的に回収でき，10回以上繰り返し利用しても触媒活性は損 なわれず，そのターンオーバー数は 10,000 を超えます1a)。 2 22 22 の回収・再利用 （10 回以上） : TON > 10,000 また，2 を反応カラムの充填剤として応用した例も報告されています1b)。反応カラムは使 い捨てシリンジに2とセライトをブレンドしたものを充填しただけの極めてシンプルなもの です。もちろん反応カラムをポンプと繋いで連続フローシステムを構築することも出来ます が，2 の触媒活性が非常に高いため，少量のサンプルを１回のフローで短時間に収率よく官 能基変換することができます。例えば，ベンズアルデヒドとアセトフェノンのシリルエノー ルエーテルの混合溶液を反応カラムに１回通すだけで定量的に向山アルドール反応が進行し ます。得られるアルドールのシリルエーテルの溶液をもう一度反応カラムに通すと加水分解 が容易に進行し，目的とするアルドールが２段階で 96% の収率で得られます。他にもアセ タールやエステルへの変換などが容易に進行するので，NMR，HPLC，GC 分析前にサンプ ルの官能基変換する際に極めて有効です。 F F F F F H Tf Tf F F F F H Tf Tf 1 2 OH i-Pr OBz i-Pr 1 (3 mol%) Bz2O (1.5 eq.) CH3CN, r.t., <1 h Y. >99% Ph O Ph OMe MeO 2 (0.1 mol%) (MeO)3CH (1.2 eq.) toluene, 0 °C, 1-2 h Y. >99%
なお，1のリチオ体はパラ位特異的に求核置換反応を受けることから更なる機能化が可能 です。例えば，パラ位に 1H,1H- ペルフルオロテトラデシルオキシ基を導入しフルオラス性 を高めることにより，フルオラスなスーパーブレンステッド酸触媒 1a として利用すること ができます1c)。ベンズアルデヒドのアセタール化反応において，加熱還流状態で 1a はシク ロヘキサンに溶解しており，触媒として機能します。反応後，室温に戻すと 1a は沈殿し，回 収，再利用することができます。このように 1a を均一触媒として用いれば 1a は固体触媒 2 よりも活性が高く，しかも1aを固体として回収できるという利点を持っています。また，触 媒の回収・再利用にフルオラスな溶媒を全く必要としないという利点も持っています。 使い捨てシリンジ 反応溶液 フィルター 生成物を含む溶液 2+ セライト CF3(CF2)12CH2ONa + F F F F F Tf Tf Li CF3(CF2)12CH2O F F F F Tf Tf H 4 M HCl 1a PhCHO + HO OH O O Ph 1a (1 mol%) Cyclohexane azeotropic reflux, 3 h Y. 86% PhCHO Ph OSiMe3 Ph Ph O OSiMe3 Ph Ph O OH 反応カラム toluene フロー (0.2 mL / min) 反応カラム THF : H2O (5 : 1) フロー (0.2 mL / min) Y. 96% + 基質 生成物 加熱 冷却 （不均一, r.t.） （均一, 高温） （不均一, r.t.） デカンテーション 1aの回収率 96% cyclohexane flask 1a 1a (cont.)
ポリマー担持脱水縮合剤 / Polymer-Supported Dehydrating Agent
さらに，1 とアリルトリメチルシランから合成される [C6F5CTf2]SiMe3 1bは，スーパー ルイス酸触媒としてトリメチルヒドロキノンとイソフィトールの位置選択的縮合反応に用 いられています1d)。1 の酸性度を TfOH 及び Tf 2NHと比較すると，TfOH > Tf2NH > 1と なりますが，そのトリメチルシリルルイス酸として酸性度を比較すると，1b > Tf2NSiMe3 > TfOSiMe3となります。1の共役塩基を嵩高いカウンターアニオンとする利用法が今後期 待されます。文 献 1)Pentafluorophenylbis(triflyl)methane as a strong brønsted acid catalyst a) K. Ishihara, A. Hasegawa, H. Yamamoto, Angew. Chem. Int. Ed., 40, 4077 (2001). b) K. Ishihara, A. Hasegawa, H. Yamamoto, Synlett, 2002, 1296.
c) K. Ishihara, A. Hasegawa, H. Yamamoto, Synlett, 2002, 1299.
d) A. Hasegawa, K. Ishihara, H. Yamamoto, Angew. Chem. Int. Ed., 42, 5731 (2003). e)石原一彰, 山本尚, TCI メール , 115, 2 (2002). HO OH + HO 3H O HO H 3 Y. 89%, Purity 98% 1b (0.5 mol%) methallyltrimethylsilane (2 mol%) heptane azeotropic reflux
M1452 3-Methyl-2-oxoimidazolidin-1-ylmethyl Polystyrene Resin,
cross-linked with 1% DVB (1) 1g 42,500 円 本品1は1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンをポリスチレンに担持させたもので，これを オキサリルクロリドで処理するとポリマー担持脱水縮合剤2に誘導することができます。 2は高い活性を有しており，ピバリン酸やtert-ブチルアルコールのような嵩高い基質でも 収率良くエステルを与えます。また，反応終了後，1 はろ過により容易に回収でき，繰り 返し使用することができます。石川らの開発したこの方法は，環境にやさしい脱水縮合法 として期待されています。
文 献 Polymer-supported DMI as a potential heterogeneous dehydrating agent W. Disadee, T. Watanabe, T. Ishikawa, Synlett, 2003, 115.
N N O CH3 PS 1 N N CH3 PS 2 Cl Cl (COCl)2 CO, CO2 R1COOH, R2OH R1COOR2, 2HCl
condition: 2 (1.5 eq.), NEt3 (3 eq.), CH2Cl2, r.t., 48 h
a Used a recycled polymer from entry 2
b Used a recycled polymer from entry 3
Entry 1 2 3 4 R1 tBu Ph(CH2)2 Ph(CH2)2 Ph(CH2)2 R2 Ph(CH2)3 tBu tBu tBu Yield (%) 82 80 81a 81b (cont.)
分子スイッチ / Molecular Switch
H1042 1-(2-Hydroxyethyl)-3,3-dimethylindolino-6'-nitrobenzopyrylospiran （１） 1g 15,600 円 本品 1 は pH 変化，光照射により，無色のスピロピラン型，紫色のメロシアニン型， 黄緑色のプロトン化メロシアニン型に可逆的構造変化を起こすフォトクロミック化合物 です。この性質を利用した分子スイッチの研究が盛んに行われています。 文 献 1)Molecular switchF. M. Raymo, S. Giordani, J. Am. Chem. Soc., 123, 4651 (2001). F. M. Raymo, S. Giordani, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 99, 4941 (2002). S. Giordani, F. M. Raymo, Org. Lett., 5, 3559 (2003).
N O (CH2)2OH Me Me N (CH2)2OH Me Me HO NO2 N (CH2)2OH Me Me O NO2 Acid Acid Ultraviolet Light
Visible Light or Dark
Visible Light Base 1 yellow-green purple colorless in Acetonitrile NO2
新水質基準対応 揮発性有機化合物分析用標準液
水道水をより安全でおいしい水とするため，平成１５年５月に新たな「水質基準に関す る省令」が公布され，平成１６年４月より施行となりました。これにより，従来の「水質 基準項目」，「監視項目」などの水道水質管理体系が廃され，「水質基準項目」，「水質管理 目標設定項目」が設定され，新しい管理体系になりました。弊社ではこれらの項目に該当 する揮発性有機化合物を分析するための混合標準液，および希釈標準溶液を発売いたしま した。水道水の管理にぜひご利用ください。S0677 11 VOC Mixture Standard Solution 502-11 (each 0.5 mg/ml in Methanol) 1ml 2,750円 厚生労働省 基準項目 11 種類希釈混合液
内容： 四塩化炭素，1,1- ジクロロエチレン，シス -1,2- ジクロロエチレン，ジクロロメタン， テトラクロロエチレン，トリクロロエチレン，ベンゼン，クロロホルム，
ジブロモクロロメタン，ブロモジクロロメタン，ブロモホルム
S0678 6 VOC Mixture Standard Solution 502-6 (each 0.5 mg/ml in Methanol) 1ml 2,550円 厚生労働省 水質管理目標設定項目 6 種類希釈混合液
内容： 1,2- ジクロロエタン，トランス -1,2- ジクロロエチレン，1,1,2- トリクロロエタン，
トルエン，1,1,1- トリクロロエタン，メチル -tert- ブチルエーテル
S0679 2 VOC Mixture Standard Solution 502-2 (each 0.5 mg/ml in Methanol) 1ml 2,950円 厚生労働省 水質管理目標設定項目 2 種類希釈混合液
内容： シス -1,3- ジクロロプロペン，トランス -1,3- ジクロロプロペン
S0676 tert-Butyl Methyl Ether (1 mg/ml in Methanol) 1ml 1,300円 参 考 厚生労働省令第 101号, 平成 15 年 5 月 30 日．
* なお，この他の環境分析関連の混合標準液および希釈標準溶液につきましては，弊社ホームページ，もしくは
高磁場 NMR で利用可能な水溶性キラルシフト試薬
S0473 Sodium [(R)-1,2-Diaminopropane-N,N,N',N'-tetraacetato]samarate(III), Hydrate (1a) 100mg 29,800 円 S0474 Sodium [(S)-1,2-Diaminopropane-N,N,N',N'-tetraacetato]samarate(III), Hydrate (1b) 100mg 29,800 円 O N N O O O Sm3 O O O O xH2O . R2 R1 1a : R1 = H, R2 = CH 3 1b : R1 = CH 3, R2 = H Na H3C H3C CH C NH2 H CO2H α β γ Valine 最も身近な分析機器であるNMR を用いて光学活性化合物の光学純度や絶対配置を決定す る方法が種々開発されています。そういった手法の一端に，常磁性のキラルランタニド錯体 の磁気異方性を利用してエナンチオマーを区別するキラルシフト試薬法があります。例えば， ユウロピウムのプロピレンジアミン四酢酸錯体 (Eu-pdta) が，重水溶液中，α- アミノ酸，α -ヒドロキシ酸の絶対配置決定に有用であることが報告されています。しかしながら，近年， 広く普及している高磁場NMRではシフト試薬の添加が強いシグナルブロードニングを引き 起こし，しばしば不満足な測定結果を与えることから，高磁場 NMR においてブロードニン グを起こさないキラルシフト試薬が求められています。 近年，甲らはサマリウム錯体 Sm-pdta 1 が，高磁場 NMR においてもシグナルブロードニ ングを起こしにくく，また，対応するユウロピウム錯体と同様，α- アミノ酸，α- ヒドロキ シ酸の絶対配置決定に利用できることを報告しています。高磁場 NMR とキラルシフト試薬 を用いるこの絶対配置決定法は極めて簡便で，また，複数の観測核の化学シフトの非等価性 を同時に調べることができるため，新 Mosher 法と同様に結果の信頼性も評価できます。Fig. 1. 1H NMR spectra (400 MHz) of valine (0.06 M, [D]/[L] = 1/2.85) in D
2O at pH 9.4. α - アミノ酸のエナンチオマーシグナル分離 1によるα-アミノ酸のエナンチオマーシグナル分離は，そのアミノ酸のpKa値付近で最大 となるため，試料の重水溶液の pH を 9~10 程度に調整して測定を行います。その際，試料溶 液中にリン酸塩や炭酸塩など， 1にキレート配位する可能性のある塩類の存在は好ましくな い結果を与える場合があるため，pH 調整は NaOD の重水溶液（2 M 程度，微調整用により 薄い濃度の溶液も用意すると pH を合わせやすい）を用いて行います。試料中にD-体と L- 体 の両エナンチオマーが混在している場合には， ここに直接，1 を少量ずつ（アミノ酸の濃度 が 0.06 M の場合，試薬当量は全量で 5~20 mol% が適量）加えて振盪し，均一な溶液にした 後に NMR 測定を行います。図 1 にこのようにして測定を行った，バリンのエナンチオマー
シグナルの分離例を示します（1H NMR，400 MHz，[valine] = 0.06 M，D/L = 1/2.85，pH 9.4， [1a] / [valine] = 0.2）。1 はそれ自身，複数のブロードなシグナルを 2~4 ppm 付近に持つため， エナンチオマー組成を求めるには不適の場合もありますが，この例のように錯体のシグナル が基質のシグナルと重ならずに，なおかつエナンチオマーシグナルがベースラインで分離し た場合には積分値の比から（D/L = 1/3.02），おおよその D/L 比を求めることができます。 絶対配置の決定 D/L 比が 1/2 となるように混合した種々のα- アミノ酸を上記の条件で測定し，得られたエ ナンチオマーシグナル分離を以下に示します（表 1）。
Table 1. Resolution of enantiomer signals of amino acids in the presence of 1a.
ここで∆∆δはδ(L)-δ(D)であり，δ(L)は 1a 存在下での L- アミノ酸の1Hシグナルの化学シフ ト，δ(D)は D- 体のそれを表します。図 2 に示したように 1a の存在下，α- アミノ酸のエナン チオマー間では Hαの化学シフトは D- 体のシグナルが L- 体よりも高磁場に現れ，逆に側鎖 の水素のシグナルは L- 体のシグナルが D- 体のものよりも高磁場に現れます。この Hαシグ ナルと側鎖の水素のシグナルを観察することで，α-アミノ酸の絶対配置が帰属できます。ま た，α- ヒドロキシ酸に関してもα- アミノ酸と同様の相関が認められています。
Fig. 2. Relative position of proton signals of amino acid enantiomers in the presence of 1a.
単一エナンチオマーでの絶対配置の決定 実際に得られる試料は一方のエナンチオマーのみであることが少なくありません。単一エ ナンチオマーの絶対配置を決定する際は，1a および 1b の存在下でそれぞれ測定を行い，対 応するシグナルの化学シフトを比較することで絶対配置を決定することが可能です。これは 1bの存在下での測定結果が，1a の存在下でもう一方のエナンチオマーを測定した場合と同 じであることによります。アミノ酸の1H NMRシグナルの化学シフト値は，濃度，温度，pH に鋭敏であるため，各々の試薬当量以外にこれらの条件も厳密にコントロールする必要があ ります。具体的には pH 調整を行った試料の重水溶液を同量ずつ２本のサンプルチューブに 取り分け，ここに pH 8 付近に調整した同濃度の 1a および 1b の重水溶液をマイクロシリン ジでそれぞれ加えた後，測定を行います。
文 献 K. Kabuto, Y. Sasaki, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 670.
A. Inamoto, K. Ogasawara, K. Omata, K. Kabuto, Y. Sasaki, Org. Lett., 2, 3543 (2000). K. Omata, K. Horie, K. Ogasawara, K. Kabuto, Y. Sasaki, CD2001 講演要旨集 , 78 頁 . 東京化成工業（株）， 特開 2002-80437. アミノ酸 アラニン バリン プロリン アラニン バリン プロリン 0.10 0.20 0.10 0.10 0.20 0.05 pH 10.5 10.5 11.2 10.5 10.2 11.2 シグナル Hα Hα Hα Hβ Hβ Hδ (hi) ∆∆δ (ppm) 0.018 0.146 0.022 -0.007 -0.015 -0.01 高磁場側 D D D L L L [1a] [アミノ酸] OH O H2N H R relatively lower than relatively higher than OH O H2N R H
