薬物相互作用（37―新規Ｃ型肝炎治療薬の相互作用）

はじめに

　Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）に対す る治療薬は，近年飛躍的に進歩して いる．特に，ウイルスタンパクを直 接標的に開発された直接作用型抗ウ イルス薬（direct acting antiviral： DAA）を用いたインターフェロン （IFN）フリーの治療法は高い治療 効果と少ない副作用から，日本肝臓 学会によるＣ型肝炎治療ガイドライ ンでは第一選択薬として位置付けら れている1）_． 　現在Ｃ型肝炎の治療に用いられ る DAA は，NS3/4A プロテアーゼ 阻害薬，NS5A 複製複合体阻害薬， NS5B 阻害薬に分類される2）_．すなわ ち，現在我が国で使用できる DAA は，NS3/4A プ ロ テ ア ー ゼ 阻 害 薬 としてテラプレビル（TVR），シメ プレビル（SMV），アスナプレビル （ASV），バニプレビル（VAN）， パリタプレビル（PTV）の 5 種， NS5A 複製複合体阻害薬としてダク ラタスビル（DCV），レジパスビル （LDV），オムビタスビル（OBV） の 3 種，NS5B 阻害薬であるソホス ブビル（SOF）であり，これらの薬 剤を併用することで従来の IFN の 効果が低い genotype 1 型や前治療 無効例に対しても高い効果が認めら れている．また，IFN フリーの治療 法が優れている点は，高齢者や合併 症のために IFN が使用できない不 適格例および不耐容例に対しても使 用できることである．また，IFN フ リーの DAA 併用療法は投与期間が 比較的短く，副作用が少ないことも 大きな特徴である． 　このように，治療効果が高く副作 用のほとんどない IFN フリーの治 療法の開発により，高齢者を含むす べてのＣ型肝炎症例が抗ウイルス療 法による治療対象となった3）_．しか しながら，一般に高齢者は生活習慣 病や合併症に対する治療薬を服用し ている場合が多く，これらの薬物と DAA との相互作用が問題となる場 合がある．また，DAA は主要な薬 物代謝酵素であるシトクロム P450 3A4分子種（CYP3A4）やＰ糖タンパ ク質（P-gp）の基質であるとともに 阻害作用を有することから，薬物相 互作用が問題となりやすい薬剤であ ると考えられる．薬物相互作用によ る DAA の血中濃度変動は，抗ウイ ルス効果の減弱や副作用発現率の増 加につながる可能性があるため，薬 物相互作用を生じる可能性をあらか じめ予測し，回避する必要があると 考えられる．そこで本稿では，IFN フリーの C 型肝炎治療薬の相互作 用について概説する． SOF＋LDV 併用療法（表 1 ）4） 　SOF は核酸型 NS5B 阻害薬であ り，肝細胞内で活性代謝物であるウ リジン三リン酸に変換されたのち HCV RNA に取り込まれ，RNA の伸 長反応を停止させる5）_{．また，LDV} は NS5A 阻害薬であり，HCV RNA の二量体化を阻害してウイルス増殖 を抑制する．用法 ･ 用量は SOF 400㎎ と LDV 90㎎の固定用量配合剤を 1 日 1 回12週間経口投与する． 　SOF および LDV は P-gp および BCRP の基質である．したがって， リファンピシンやカルバマゼピン， フェニトインなどの薬剤やセイヨウ オトギリソウを含むサプリメントと の併用は禁忌とされている．例え ば，SOF の医薬品開発のための臨床 試験では，SOF（単回投与）とリフ ァンピシンを併用した場合に SOF の AUC および最高血中濃度はそれ ぞれ約72% および77% 減少し，LDV の AUC および最高血中濃度は59% および35% 低下したことが報告さ れている．また，LDV の溶解性は 胃内 pH に依存し，胃内 pH の上昇 によって溶解性が低下した結果， LDV の吸収が低下し血中濃度が低 下するおそれがある．SOF/LDV 配 岡山医学会雑誌　第128巻　December 2016, pp. 231-235 平成28年 9 月受理 ＊_{〒700-8558　岡山市北区鹿田町 2 - 5 - 1}  電 話：086-235-7640  FAX：086-235-7794  E-mail：sendou@md.okayama-u.ac.jp ためになる薬の話

薬物相互作用

(37―新規Ｃ型肝炎治療薬の相互作用）

宮 本 理 史，江 角 　 悟，北 村 佳 久，千 堂 年 昭

Drug interaction

(37. Combination with novel direct-acting antivirals for hepatitis C)

Masashi Miyamoto, Satoru Esumi, Yoshihisa Kitamura, Toshiaki Sendo＊

合錠の医薬品インタビューフォーム には，プロトンポンプ阻害薬である オメプラゾールを服用した 2 時間後 に LDV を投与した場合に LDV の AUC および最大血中濃度がそれぞ れ42% および48% 減少することが 記載されている．LDV とオメプラゾ ールを同時服用した場合には LDV の AUC 低下がわずかであることを 考慮すると，制酸薬と LDV を併用 する場合には制酸薬の薬効発現時間 を考慮した上で服用時間を決定する ことが望ましい． DCV＋ASV 併用療法（表 2 ）6，7） 　DCV は，Ｃ型肝炎ウイルスの複 製および細胞内シグナル伝達経路の 調節に関与する多機能タンパク質で ある NS5A 複製複合体に対して高 い選択性を有する8）_{．HCV は増殖の} ためにゲノム RNA の二量体化を必 要としているが，DCV は二量体接合 面に結合し二量体の構造を変化させ ることで NS5A の機能を阻害する． 一方，ASV はウイルスタンパク合 成に関与する NS3/4A プロテアー ゼに対し選択的に作用し，活性部位 であるＳ4 からＳ1 ’ 結合部位におい て基質の結合を競合的に阻害するこ とでウイルスタンパクの合成を阻害 する．用法・用量は通常，成人には DCV として 1 回60㎎を 1 日 1 回経 口投与する．また ASV として 1 回 100㎎を 1 日 2 回経口投与する．両 剤を併用し，投与期間は24週間とす る． 　DCV は CYP3A4 お よ び P-gp の 基質であり，また有機アニオントラ ンスポーター（OATP）1B1，1B3お よび乳がん耐性蛋白（BCRP）の阻害 作用を有することが明らかになって いる．また，ASV は CYP3A，P-gp， OATP1B1および2B1の基質である と と も に，CYP2D6，OATP1B1， 1B3，2B1および P-gp に対する阻害 作用および CYP3A4誘導作用を有 する． 　したがって，DCV＋ASV 併用療 法を行う患者に対しては，CYP3A4 を強力に阻害あるいは誘導する薬物 の併用に十分に注意する必要があ る．実際に，CYP3A4を強力に阻害 するマクロライド系抗菌薬，アゾー ル系抗真菌薬，ジルチアゼム等の薬 物と ASV は ASV 血中濃度が過度 に上昇する恐れがあるため併用禁忌 とされている．ASV の添付文書に は，ASV とケトコナゾールおよび リトナビル（RTV）（単回投与）を 併用した場合には ASV の AUC が それぞれ9.65倍および4.81倍に増大 することが記載されている．また DCV の 添 付 文 書 に は，DCV と ケ トコナゾールおよびアタザナビル/ RTV を併用した場合には DCV の AUC がそれぞれ3.00倍および2.10倍 に増大することが記載されている． 一方，CYP3A4を誘導するカルバマ ゼピン，フェニトイン，リファン ピシンや非ヌクレオシド系逆転写 酵素阻害薬などの薬物は DCV およ び ASV の血中濃度を低下させる． 実際に，DCV および ASV とリファ ンピシンを併用した場合，DCV の AUC および最高血中濃度は89% お よび56％低下し，ASV の AUC およ び最高血中濃度は21% および 5 ％ 低下すると報告されている．したが って，これらの CYP3A4を誘導する 薬剤と DCV および ASV を併用し た場合，DCV および ASV の有効性 低下および耐性ウイルスの出現など の恐れから併用禁忌とされている． また，ASV および DCV は CYP3A4 の阻害作用を有するため，投与量の 増加に伴って ASV および DCV の 代謝が飽和し，血中濃度が上昇する 可能性があるがその影響は小さい． 　一方，DCV および ASV は OATP1B1 および1B3の阻害作用に基づいて HMG-CoA 還 元 酵 素 阻 害 薬 等 の OATP により肝臓に取り込まれて 代謝される薬物の血中濃度を上昇す る恐れがあり，注意が必要である． また，ASV は OATP1B1の基質で もあるためシクロスポリンのような OATP1A1阻害薬と併用した場合， ASV の血中濃度が上昇する可能性 がある． OBV＋PTV＋RTV 併用療法  （表 3 ）9） 　OBV は NS5A 阻害薬でありウイ ルス複製に必要な HCV RNA の二 量体化を阻害する10）_{．また，PTV} は複合タンパク質のプロセシングお よびウイルス複製に必要な NS3/4A プロテアーゼ阻害薬である．RTV は PTV の血中濃度を上昇させるこ とを目的に配合されている．実際に は，OBV，PTV お よ び RTV の 3 剤が配合された薬剤（OBV12.5㎎， PTV75㎎および RTV50㎎）を 1 日 1 回 2 錠，12週間内服する． 　OBV＋PTV＋RTV 併用療法は相 互作用を起こす薬剤の数が多く， 管理に注意を要する．OBV は P-gp の基質であり，UGT1A1の阻害作 用 を 有 す る．PTV は CYP3A4， OATP1A1/1B3，P-gp および BCRP の 基 質 で あ り，OATP1A1/1B3， P-gp，BCRP および UGT1A1の阻害 作用を有することが明らかになって いる．さらに，RTV は CYP3A およ び P-gp の基質であり，CYP3A4， P-gp および BCRP の阻害作用を有 する．したがって，OBV＋PTV＋ RTV 併 用 療 法 を 行 う 上 で 問 題 と なる薬物相互作用のほとんどは， PTV お よ び RTV に 起 因 す る．特 に，CYP3A4を介した薬物代謝に は注意が必要である．RTV による CYP3A4阻害作用によってアゼルニ ジピン，シルデナフィルおよびミダ ゾラム等の薬物は血中濃度が上昇す

表 1 　SOF＋LDV 併用療法における相互作用一覧 薬剤 標的 主な代謝酵素 （代謝酵素以外も含む） 阻害作用 （代謝酵素以外も含む） 誘導作用 （代謝酵素以外も含む） 禁忌 一般名 先発医薬品の商品名 DAA の 血中濃度 併用薬の 血中濃度 一般名 商品名 ソホスブビル/ レジパスビル Sofosbuvir（SOF） / Ledipasvir（LDV） ハーボニー Harvoni （N S5B）R N A 依 存 性 R N A ポリメラー ゼ阻害 NS5 A 複製複合体阻 害 P-gp（注 1 ） BCRP（注 2 ） BCRP（LDV） ロスバスタチン クレストール ↑ P-gp（LDV） ジゴキシン ジゴシン ↑ P-gp（併用薬） リファブチン ミコブティン ↓ ● リファンピシン アプテシン，リファジン等 ↓ ● カルバマゼピン テグレトール ↓ ● フェニトイン アレビアチン ↓ フェノバルビタール フェノバール ↓ ● セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ ワート）含有食品 ↓ P-gp および BCRP（LDV） テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 テノゼット ↑ 胃内 pH 上昇による溶解性低下 制酸剤 ↓ H2受容体拮抗薬 ↓ プロトンポンプ阻害薬 ↓ 機序不明 アミオダロン アンカロン ↑ （注 1 ）P-gp：P-glycoprotein（P-糖蛋白質） （注 2

）BCRP：Breast Cancer Resistance Protein

表 2 　DCV＋ASV 併用療法における相互作用一覧 薬剤 標的 主な代謝酵素 （代謝酵素以外も含む） 阻害作用 （代謝酵素以外も含む） 誘導作用 （代謝酵素以外も含む） 禁忌 一般名 先発医薬品の商品名 DAA の 血中濃度 併用薬の 血中濃度 一般名 商品名 ダクラタスビル / アスナプレビル Daclatasvir（DCV） / Asunaprevir（ASV） ダクルインザ Daklinza スンベプラ Sunvepra NS5A 複製複合 体阻害 NS3/4A プロテアーゼ 阻害剤 P-gp（注 1 ） OATP1B1/2B1（注 2 ） BCRP（注 3 ） CYP3A CYP3A（併用薬） ● コビシスタットを含有する製剤 スタリビルド ↑ ● エリスロマイシン クラリスロマイシン エリスロシン クラリス，クラリシッド ↑ ● アゾール系抗真菌薬 イトリゾール等 ↑ ● ジルチアゼム ベラパミル塩酸塩 ヘルベッサー ワソラン ↑ CYP3A（併用薬） OATP1B1，2B1（併用薬） ● 抗 HIV 薬 （HIV プロテアーゼ阻害薬） ↑ CYP2D6（ASV） ● フレカイニド タンボコール ↑ ● プロパフェノン プロノン ↑ OATP1B1（併用薬） ● シクロスポリン（CyA） サンディミュン，ネオーラル ↑ OATP1B1および 1B3（DCV，ASV） HMG-CoA 還元酵素阻害薬 リピトール，リバロ，メバロチン， クレストール等 ↑ P-gp（DCV，ASV） ジゴキシン ジゴシン ↑ CYP3A（併用薬） ● リファブチン リファンピシン ミコブティン リファジン ↓ ● エトラビリン エファビレンツ ネビラピン インテレンス ストックリン ビラミューン ↓ ● カルバマゼピン テグレトール ↓ ● フェニトイン アレビアチン ↓ ● フェノバルビタール フェノバール ↓ ● ボセンタン水和物 トラクリア ↓ ● モダフィニル モディオダール ↓ ● デキサメタゾン（全身投与） デカドロン ↓ 女性ホルモン配合剤 （エチニルエストラジオール類） ルナベル，オーソ，ヤーズ，トリキ ュラー等 ↓ ● セイヨウオトギリソウ （St. John’s Wort： セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ↓ （注 1 ）P-gp：P-glycoprotein（P-糖蛋白質） （注 2

）OATP：Organic anion transporting polypeptide（有機アニオントランスポーター）

（注

3

表 3 　OBV/PTV/RTV の相互作用一覧 薬剤 標的 主な代謝酵素 （代謝酵素以外も含む） 阻害作用 （代謝酵素以外も含む） 誘導作用 （代謝酵素以外も含む） 禁忌 一般名 先発医薬品の商品名 DAA の 血中濃度 併用薬の 血中濃度 一般名 商品名 オムビタスビル / パリタプレビル / リトナビル Ombitasvir （OBV） / Pa rit ap rev ir（ PT V ）/ Ritonavir（RTV） ヴィキラックス Viekirax OBV：NS5A 複製複合体阻害 PTV：NS3/4A プロテアーゼ 阻害剤 RTV：CYP

阻害 による ブースト効果 P-gp（注 1 ） OATP1B1/1B3 （注 2 ） BCRP（注 3 ） CYP3A4/5 CYP3A4（RTV） リファブチン ミコブティン ↑ リトナビル含有製剤 ノービア等 ↑ ↑ アタザナビル硫酸塩 レイアタッツ ↑ リルピビリン エジュラント ↑ Ca チャネル拮抗薬 （アゼルニジピンを除く） ↑ ● アゼルニジピン カルブロック ↑ アミオダロン アンカロン ↑ キニジン 硫酸キニジン ↑ プロパフェノン プロノン ↑ べブリジル ベプリコール ↑ ● シルデナフィルクエン酸塩 バイアグラ，レバチオ ↑ ● タダラフィル アドシルカ，ザルティア，シアリス ↑ ● バルデナフィル塩酸塩水和物 レビトラ ↑ ● リバーロキサバン イグザレルト ↑ ● トリアゾラム ハルシオン等 ↑ アルプラゾラム ソラナックス ↑ ● エルゴタミン酒石酸塩 クリアミン ↑ ● ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩 ジヒデルゴット等 ↑ ● ピモジド オーラップ ↑ ● ブロナンセリン ロナセン ↑ ● ミダゾラム ドルミカム ↑ エレトリプタン臭化水素酸塩 レルパックス ↑ クエチアピンフマル酸塩 セロクエル ↑ タクロリムス水和物 ↑ サルメテロールキシナホ酸塩 セレベント ↑ フルチカゾンプロピオン酸エステル フルナーゼ ↑ ● エルゴメトリンマレイン酸塩 ↑ ● メチルエルゴメトリンマレイン酸塩 メテルギン等 ↑ CYP3A4，P-gp（RTV） CYP3A4，P-gp（併用薬） ケトコナゾール イトラコナゾール イトリゾール等 ↑ ↑ CYP3A4（RTV） ， OATP（PTV） ● アトルバスタチン リピトール，カデュエット ↑ ● シンバスタチン リポバス等 ↑ シクロスポリン（CyA） サンディミュン，ネオーラル ↑ OATP（PTV） BCRP（PTV，RTV） HMG-CoA 阻害薬 （アトルバスタチン， シンバスタチンを除く） リバロ，メバロチン，クレストール等 ↑ P-gp（PTV，RTV） ジゴキシン ジゴシン ↑ CYP3A4， P-gp， BCRP （RTV） P-gp，BCRP（PTV） ● リオシグアト アデムパス ↑ CYP2C19（RTV） オメプラゾール オメプラール，オメプラゾン ↓ ボリコナゾール ブイフェンド ↓ UGT1A1 （OBV， PTV） （注 4 ） フロセミド ラシックス ↑ CYP3A4（併用薬） ● カルバマゼピン テグレトール ↓ ● フェニトイン アレビアチン ↓ ● フェノバルビタール フェノバール ↓ ● リファンピシン リファジン等 ↓ ● エファビレンツ ストックリン ↓ ● セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort： セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ↓ CYP2C19（RTV） ジアゼパム セルシン，ホリゾン ↓ クロラゼプ酸二カリウム メンドン OATP， BCRP， P-gp （併用薬） シクロスポリン ネオーラル等 ↑ 機序不明 ロスバスタチン プラバスタチン クレストール メバロチン ↑ ダルナビルエタノール付加物 プリジスタ ↑ ↓ ● 女性ホルモン系薬 （エチニルエストラジオール類） ALT ↑ （注 1 ）P-gp：P-glycoprotein（P-糖蛋白質）　（注 2

）OATP：Organic anion transporting polypeptide（有機アニオントランスポーター）　（注

3

）BCRP：Breast Cancer Resistance Protein（乳癌耐性タンパク）

（注

4

）UGT1A1：uridine diphosphate glucuronosyltransferase（UDP

るため併用禁忌とされている．ま た，ケトコナゾールやイトラコナゾ ールのように CYP3A4の基質であ り CYP3A4の阻害作用を有する薬 剤と併用した場合，相互に代謝を阻 害しあう．実際に，ケトコナゾールと OBV＋PTV＋RTV 配 合 錠 を 併 用 した場合，ケトコナゾールの AUC および最高血中濃度は2.05倍および 1.10倍，PTV の AUC および最高血 中濃度は2.16倍および1.72倍，OBV の AUC および最高血中濃度は1.26 倍および0.98倍に増加することが OBV＋PTV＋RTV 配合錠の医薬品 インタビューフォームに記載されて いる． おわりに 　本稿では，近年，相次いで上市さ れた新規Ｃ型肝炎治療薬の薬物相互 作用について概説した．IFN の併用 を必要としない新規Ｃ型肝炎治療薬 の開発は副作用の少ないＣ型肝炎治 療を可能にし，抗Ｃ型肝炎ウイルス 療法の治療対象者を拡大した．しか しながら，Ｃ型肝炎の治療対象者の 拡大は併用薬との相互作用の問題を 増加させる原因となる．Ｃ型肝炎治 療薬には薬物相互作用を生じやすい 薬剤も存在することから，併用薬を 有する患者に対しＣ型肝炎の治療を 行う場合，薬物相互作用を十分に確 認したうえで有効性および安全性の 高い薬物療法を提供していきたい． 文　　献 1 ） Ｃ型肝炎治療ガイドライン（第 5 版）， 日本肝臓学会肝炎診察ガイドライン 作 成 委 員 編．http://www.jsh.or.jp/ files/uploads/HCV_GL_ver5_May30. pdf（2016年 9 月閲覧） 2 ） 朝比奈靖浩：Ｃ型肝硬変に対する抗 ウイルス療法．薬事（2016）58，501-505． 3 ） 平松直樹：Ｃ型肝炎治療ガイドライ ンを読み解く．薬事（2016）58，453-473． 4 ） ハーボニー®_{配合錠医薬品インタビ} ューフォーム2016年 7 月改訂（第 4 版）．ギリアド・サイエンシズ株式会 社，東京（2016）． 5 ） 渡邊　梓：新薬レビュー レジパスビ ルアセトン付加物/ソホスブビル． Clinic Magazine（2016）43，41-43． 6 ） ダクルインザ®_{配合錠医薬品インタ} ビューフォーム2016年 5 月作成（第 9 版）．ブリストル・マイヤーズ スクイ ブ株式会社，東京（2016）． 7 ） スンベプラ®_{カプセル医薬品インタ} ビューフォーム2016年 5 月作成（第 9 版）．ブリストル・マイヤーズ スクイ ブ株式会社，東京（2016）． 8 ） 天野　学，石川博樹：Ｃ型慢性肝炎経 口治療薬ダクラタスビル塩酸塩（ダ クルインザ®_{）およびアスナプレビル} （スンベプラ®_{）の薬理学的特性と臨} 床効果．日薬理誌（2015）145，152-162． 9 ） ヴィキラックス®_{配合錠医薬品イン} タビューフォーム2016年 7 月改訂（第 3 版）．アッヴィ合同会社，東京（2016）． 10） 野村秀幸：第 2 世代インターフェロ ン・フリー療法 パリタプレビル・オ ムビタスビル．薬事，（2016）58，475-480．