第26回 日本 網 内系 学会 総 会 シ ンポ ジ ウ ム記 録
シ ンポ ジ ウム II
「Tお
よ びBリ
ン パ 腫 の 病 理,予
後 因 子 と 治 療 対 策 」
1. Bリ ンパ腫 の予 后 と関連 す る形 態 表 現
1) 千 葉 大 医 学 部 第 一 病 理 2) 国 立 が ん セ ン タ ー疫 学 部 三 方 淳 男1),渡 辺 昌2),津 金 昌 一 郎2) 悪 性 リンパ腫 は,B・Tリ ンパ 球 又 はNull細 胞 に 由 来 す る腫 瘍 に 細 分 化 で き る こ とが 知 られ,そ の 由来 に よっ て,臨 床病 態 や 予 后 が 異 な る こ と も判 明 して来 た1)。 しか し,T又 はBリ ンパ 球 由 来 と確 定 され た 症 例 を用 い て の,組 織 学 的 な 所 見 と予 后 の 関 係 に関 す る 報 告 は,末 だ 少 な い の が 実 状 で あ る。 我 々 は,Bリ ンパ 球 性 と確 定 され た 多 数 例 に つ き, 種 々 の組 織 形 態 学 的 な 特 徴 と予 后 との 関 連 に つ き検 討 し,一 部 の症 例 で は,酵 素 組織 化 学 的所 見 と予 后 との 相 関 に つ い て も検 討 を 加 え,興 味 あ る知 見 を 得 た 。 検 索 材 料 と方 法 1975か ら1984年 の10年 間 に,慶 大 病 理 お よび 国 立 が ん セ ンタ ー病 理 部 で収 集 した悪 性 リンパ腫 の うち,腫 瘍 組 織 の細 胞 浮遊 液 で,腫 瘍 細 胞 がSIg陽 性 の 例,抗 Bリ ンパ 球 血 清 に よ る細 胞 障 害 試 験 陽 性 の 例2),PanB 単 ク ロー ン抗 体(B1)反 応 陽 性 例,又 は免 疫 組 織 化 学 的 にB1抗 体 染色,HLA-DR抗 体 染 色 が陽 性 で,且 つPan T抗 原(CD5)やCD4,CD8抗 原 陰 性 の症 例 を Bリ ンパ腫 と した 。 こ られ の症 例 につ き追 跡 調 査 を行 い,予 后 の 判 明 した 症 例 は,慶 大75例,国 立 が ん セ ン タ ー78例 で あ った 。 最 短 追 跡 期 間 は1ヵ 月 死 亡,最 長 は14年6月 で あ る。 これ らの 症 例 の 生 検 材 料 光 顕 標 本 を観 察 し,次 の各 項 目に つ い て 検 討 した 。 1. 核 の 形 態 核 膜 が や や 肥 厚 し,線 状 の 切 れ 込 み を 持 つlarge又はsmall cleaved,切 れ 込 み の な いlarge又 はsmall
non-cleaved,核 の 中心 部 に著 明 な核 小 体 を 持 つim-munoblastic,中 ・小 リンパ 球 に 類 似 のlymphocytic お よびlymphoplasmacyticの7種 に 分 類,記 載 した 。 2. 増 殖 の 形 式 び まん 性 か,周 囲 に 小 リンパ 球 の 帯 状 分 布 の あ る 明 瞭 な 濾 胞 性 増 殖 か,境 界 不 明瞭 な結 節 状 増 殖(vague nodularity)か に 区 別 し た 。 3. 細 胞 の 大 き さ LSG分 類 の 規 定3)に よ り大,中,小 に わ け た 。 4. 核 分 裂 の 頻 度 1高 倍 視 野 あ た り1∼2個 を 高 頻 度,5高 倍 視 野 で 1∼2個 ま で を 中 頻 度,そ れ 以 下 を 低 頻 度 と し た 。 5. 食 細 胞 の 混 在 の 程 度
HE標 本 とacid phosphatase染 色 標 本4)と を 対 比 し て,貧 食 性 細 胞,お よ び 類 上 皮 細 胞 以 外 の 組 織 球 の 出 現 の 頻 度 を,高,中,低 頻 度 の3群 に わ け た(図1, 2)。 6. 血 管 浸 潤 の 頻 度 HE標 本,鍍 銀 標 本 で 血 管 内 腔 や 血 管 壁 内 へ の 浸 潤 が,容 易 に 発 見 さ れ る も の を 高 頻 度,稀 れ に 発 見 さ れ る も の を 低 頻 度,浸 潤 の 発 見 さ れ な か っ た も の を 無 浸 潤 群 と し た 。 7. そ の 他 リ ン パ 管 又 は リ ン パ 洞 へ の 浸 潤,類 上 皮 細 胞 の 出 現 の 有 無,好 酸 球 浸 潤 の 有 無,網 状 線 維 化 の 有 無 に つ い て も記 載 し た 。 追 跡 例 に つ き,以 上 の 各 項 目 評 価 別 にKaplan-Meir 法 に よ る 生 存 率 曲 線 の 作 成 と,ロ グ ラ ン ク,Wilcoxon 法 に よ る そ れ ら 曲 線 の 有 意 性 の 検 定5)を 行 う と 共 に, Coxの 比 例 ハ ザ ー ドモ デ ル6)を 用 い て,多 項 目 に つ い て の 同 時 影 響 を 考 慮 し た 予 后 因 子 の 解 析 を 行 っ た 。 計 算 は 国 立 が ん セ ン タ ー の 大 型 計 算 機 上 で,統 計 プ ロ グ ラ ム パ ッ ヶ ー ジSASを 用 い て 行 っ た 。 リ ン パ 腫 の 免 疫 学 的 形 質 の 確 定 の た め の 免 疫 組 織 化 学 は,主 と し てPLP固 定 材 料 を 用 い て,単 ク ロ ー ン 抗 体 に よ る 間 接 法 を 行 っ た7)。 一 部 の 症 例 で はPAP 法,新 鮮 凍 結 切 片 に よ る 間 接 法 又 はPAP法 に よ っ た 。 慶 大 シ リ ー ズ の 症 例 で は,adenosine triphos-phatase (ATPase), acid phosphatase (AcPase), β-glucuronidise (β-Gase), α-naphthyl acetate es-319
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terase (α NAE)の 酵 素組 織 化 学 的 検 索 を 既 報4)の 如 く行 い,酵 素 活 性 と予 后 の 関 連 に つ い て も検 討 を行 っ た 。 研 究 結 果 1. 一般 的 事 項 性 比 は 慶 大 シ リー ズで は 男:女 は45:28,国 立 が ん セ ン タ ー シ リー ズで49:26と ほ ぼ 同様 で あ り,年 令 分 布 も50∼70才 に ピー クを 持 つ 類 似 の分 布 を しめ した 。 原 発 単 位 は い ず れ も リンパ 節 が 第1位,Waldeyer環 が 第2位 で あ った(表1)。 国 立 が ん セ ン タ ー シ リー ズ で の原 発 不 明25例 は,検 査 申 込 書 の不 備 な どに よる 情 報 不 足 で,こ れ らを 除 く128例 中,節 性 は69例,節 外性 は59例 で あ った 。節 外 原 発 部 と して は,Waldeyer 環21例 の ほ か,胃 腸 管17例,鼻 腔 ・副 鼻 腔,眼 窩,甲 状 腺,肺 な どで あ り,脾 原 発,皮 膚 原 発 と され た 例 も 各1例 認 め られ た 。 組 織 型 はLSG分 類 で完 全 濾胞 性 リンパ腫15例,部 分 濾 胞 性 リン パ腫18例,び ま ん 性 リンパ 腫120例 で, 濾 胞 性 リ ンパ 腫 は全 リンパ腫 の21.6%に 達 した 。 び ま ん性 大 細 胞 型 リンパ腫 が 最 も多 く,77例 で 全 症 例 の 50.3%を 占 め た 。 そ の 他,び まん 性 中細 胞 型 が20例, 混 合 型10例,小 細 胞 型 とバ ーキ ッ ト型 は 共 に7例 で あ 表1 Cases studied 表2 Histology 表3 B-Pleomorphic type**Criteria
1) B-marker
positive
2) Variability
in nuclear
size
and
shape
3) Giant
cells
and
multinucleated
cells
っ た(表2)。 特 殊 な 組 織 型 と し て,び ま ん 性 大 細 胞 型 に 属 す る が,腫 瘍 細 胞 の 核 形 が,円 形,楕 円 形 の み な ら ず,著 明 な 切 れ 込 み を し め す 腎 形,分 葉 状 な ど の 多 形 性 に 富 み,且 つ 大 小 不 同 が 著 る し く,多 核 や 単 核 の 巨 細 胞 の 出 現 す る 亜 型 が 認 め ら れ た(図3,4)。 こ れ ら の 症 例 は,一 見,T細 胞 性 の 多 形 細 胞 型 に 似 て い る が,中 形 以 下 の 細 胞 に 脳 回 状 の 核 異 型 が な く, large cleaved核 を 主 と す る 大 細 胞 型 と も 類 似 し て い た 。 こ の 特 殊 型 をB多 形 細 胞 型 と 仮 称 し た 。4症 例 の うち の1例 は 濾 胞 性 大 細 胞 型 リ ン パ 腫 か ら の 進 展 例 で あ り,2例 で はJ-5が 陽 性 で あ っ た(表3)。 2. 組 織 学 的 項 目 と 予 后 2-1組 織 分 類 濾 胞 性 リ ン パ 腫33例,び ま ん 性 リ ン パ 腫 の120例 の 5年 生 存 率 は そ れ ぞ れ75%と43%と 著 明 な 差 が あ り, び ま ん 性 リ ン パ 腫 の50%生 存 は39月 で あ っ た 。 び ま ん 性 リ ン パ 腫 中 で は,50%生 存 期 間 と5年 生 存 率 は,そ れ ぞ れ,中 細 胞 型 で60月,54%,大 細 胞 型 で 30月,40%で あ る が 混 合 型 で は24月,0%と 著 し く不 良 で あ っ た 。 2-2核 の 形 状 と 予 后核 型 の 頻 度 はlarge cleaved (LC) 12.8%, large non-cleaved (LNC) 17.4%, immunoblastic (IBM) 12.8%, large and small mixed 30.4%, small non-cleaved (SNC) 4.7%, small cleaved (SC) 16.8%, lymphocytic及 びlymphoplasmacytic (Ly/Lpl) 5.4 %で あ っ た 。LCとLNCは 共 に 芽 中 心 細 胞 で,し ば し ば 両 核 型 が 混 存 す る の で 両 者 を 合 わ せ てlarge (LG) と し,LGとIMBの 予 后 を 比 較 し た 。50%生 存 期 間 は そ れ ぞ れ51月 と26月,5年 生 存 率 は49%と0%と 著 明 な 差 が あ っ た が,Logrank, Wilcoxon両 テ ス トで はp値 は0.1282,0,2922で 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た(表4,図5)。 SC,SNC,Ly/Lp1は 小 型 の 核 で あ る の で,こ の 合 計40例 と,LC,LNC,IMBの 合 計63例 に つ い て 予 后 320
表4 Histological Findings and Survival
Abbreviation:
LC=large
cleaved nuclei, LNC=large
non-cleaved
nuclei, IMBL=immunoblastic
nuclei, F=follicular,
F/D=follicular
and diffuse, L=Logrank,
W=Wilcoxon
•} 5 を 比 較 す る と,小 型 の核 を持 つ群 の5年 生 存 率 は60 %,大 型 核 の群 は40%,後 者 の50%生 存期 間 は30月 で,両 者 の予 后 に有 意 の差 が認 め られ た 。 2-3核 分 裂 の頻 度 と予 后 高 頻 度42,中 頻 度61お よび低 頻 度 と無 し48例 に 分 か れ た。50%生 存 期 間,5年 生 存 率 は そ れ ぞ れ21,月,32 %,51月 と47%,((173月)と62%と 明 瞭 な 差 が あ り,Logrankお よびWilcoxonの 両 テ ス トで も,P 値 が0.0031と0.0024と 高 度 の有 意 差 を しめ した(表4, 図6)。 2-4食 細 胞 混 在 頻 度 と予 后 多 数 出 現 群32例,中 等 数 出現 群69例,稀 出現 群49例 を比 較 す る と,稀 出現 群 の予 后 が最 も良 く,多 数 出 現 群 が 最 もわ るい 。50%生 存 期 間,5年 生 存 率 は,核 分 裂 頻 度 で の 三 群 とほ ぼ 同様 の 値 を し め し,P値 は Logrank 0.0010, Wilcoxon 0.0041と 高 度 の有 意 差
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図6
図7
を し め した(表4,図7)。 2-5血 管 浸 潤 と予 后 血 管 浸 潤 の 認 め られ た 例 は,36例 で,114例 で は 浸 潤 は認 め られ な か った 。50%生 存 期 間 は 前 者 で36月, 後 者 で60月 で あ り,浸 潤 例 の最 長 生 存 は2月 で あ り, 生 存 曲 線 に 著 明 な差 が あ った(図8)が,P値 はLog-rankで0.4367,Wilcoxonで0.7675と 有 意 の差 を 認 め な か った 。 2-6そ の他 の項 目 リンパ 管 浸 潤 の有 無,B多 形 細 胞 型 とそれ 以 外 の 大 細 胞 型,類 上 皮 細 胞 の 出現 の有 無,網 状 線維 化 の 有 無 な どにつ い て も検 索 した が,い ず れ も予 后 に 差 を 認 め なか っ た。 3. 多 変 量 解 析 以 上 の単 要 因解 析 で 生 存 率 曲 線 に 有 意 差 を 認 め た の は,増 殖 パ タ ー ン(び まん 性 増 殖 が 悪 い),核 分 裂 の 頻 度(頻 度 大 が 悪 い),食 細 胞 浸 潤 の頻 度(多 数 浸 潤 が 悪 い),腫 瘍 細 胞 の 大 小(大 が 悪 い)で あ っ た 。 こ れ らの 形 態 学 的 因 子 につ き,有 意 水 準 を10%と し た Coxの 比 例 ハ ザ ー ドモデ ル6)を用 い た重 回帰 分 析 の結 果,食 細 胞(Macrophage)の 頻 度 につ い て は,中 等 度 お よび 多 数 の群 とそ の他 の群 の 間 でp=0.0072,相 対 危 険 度(R.R.)は2.44倍,核 分 裂 の 有 無 で はp= 0.0545,相 対 リス クR.R.=1.68と,こ の2項 目の み が有 意 の予 后 因子 とさ れ た 。 形 態 学 的 因 子 以 外 に,重 要 な 臨 床 的 予 后 因 子 で あ る 生検 時病 期,初 発 部 位 が,上 記2項 目の 有 意 性 に 影 響 す るか ど うか を 明 らか に す るた め,両 者(生 検 時 病 期 I又 はII期 か そ れ 以 上,初 発 部 位 が リンパ 節 か 節 外 か) の 分 布 を 形 態 学 的 因 子 の各 項 目につ い て検 討 した 。 そ の 結 果,Chi 2乗 検 定 で 有 意 で あ った の は,食 細 胞 頻 度 と リ ンパ 節 外 原 発 の関 係 で,節 外 性 原 発 リンパ 腫 に食 細 胞 浸 潤 が多 い こ とが判 明 した 。 更 に,臨 床 的 予 后 因子(生 検 時病 期 と原 発 部 位)を 加 えた 多 変 量 解 析 を行 っ た と ころ,有 意 水 準10%で 予 后 に 関連 す る 因子 と して は,生 検 時 臨 床 病 期p= 0.0004,R.R=6.21,腫 瘍 細 胞 の 大 小p=0.0279,R.R =0.43,食 細 胞 頻 度p=0.0416,R.R=2.63の3因 子 が 残 っ た が,核 分 裂 の 頻 度 は 有 意 差 が 認 め ら れ な か っ た 。 4. 酵 素 組 織 化 学 所 見 と 予 后 慶 大 シ リー ズ の67例 は,酵 素 活 性 の 組 合 せ に よ っ て,次 の4群 に 分 類 し て 検 討 し た 。 A)ATP+,Lyso,E-,AlP-群(ATP+群)
ATP ase陽 性,AlPase陰 性,AcPase,β-Gase又 は αNEな ど のLysosome酵 素 活 性 は ま っ た く陰 性 か,腫 瘍 細 胞 の80%以 上 が 陰 性 の 症 例 で あ る 。 び ま ん 性 大 細 胞 型14,中 細 胞 型4,混 合 型2,小 細 胞 型2,バ ー キ ッ ト型1,濾 胞 性 大 細 胞 型2例 の 計 25例 で あ っ た 。 B)AIP+,ATP+/-,Lyso E+/-群(AlP+群) 腫 瘍 細 胞 にAlPaseが 陽 性 で あ り,ATPase,Lyso-some酵 素 は 陽 性 又 は 陰 性 の 例 で,び ま ん 性 大 細 胞 型3,中 細 胞 型6,混 合 型2,濾 胞 性 中 細 胞 型2の 計13例 で あ っ た 。 C)Lyso,E+,ATP+/-,AlP-群(Lyso E+群) AcPase,β-Gase,αNEな ど の 酵 素 の 点 状 な い し 限 局 性 活 性 が,腫 瘍 細 胞 お よ そ20%以 上 に 認 め られ る 症 例 で,ATPaseは 陽 性 又 は 陰 性,AlPaseは 陰 性 の 例 で,び ま ん 性 大 細 胞 型15,中 細 胞 型6,混 合 型 1,小 細 胞 型3,濾 胞 性 大 細 胞 型2,濾 胞 性 中 細 胞 型2例 の 計29例 で,こ の う ち 小 細 胞 型 の3例 は 臨 床 的 にCLLと さ れ て い た 。 D)ATP-,Lyso E-,AlP-群(ATP-群)い ず れ の 酵 素 活 性 も示 さ な い 症 例 群 で,び ま ん 性 大 細 胞 型 8,バ ー キ ッ ト型2,濾 胞 性 大 細 胞 型1,濾 胞 性 混 合 型1の12例 で あ っ た 。 以 上 の4群 に つ い て 生 存 曲 線 を つ く る と,AlP+群, ATP-LysoE-群,Lyso E+群 は ほ ぼ 同 様 の 傾 向 を 取 り,5年 生 存 率 は お よ そ70∼50%で あ る が,ATP+群 は 前 二 者 に く らべ て 著 し く悪 く,50%生 存8月,5年 生 存 率 も 約15%で あ っ た(図9)。 び ま ん 性 大 細 胞
表5
Variables
in histochemical
categories
(diffuse large cell lymphomas)
Abbreviation: LC=large cleaved, LNC=large non-cleaved, IMB=immunoblastic, PLO=pleomorphic,
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図9
型 を この酵 素 活 性 で検 討 す る と,ATP+群 は 全 員 が死
亡 して お り,最 長 生 存 期 間 は36月 で あ った 。 これ に対
して,Lyso E+群 で は5年 生 存 率 ば
約33%,ATP-Lyso E-群 で は50%と 比 較 的 良好 な予 后 を 示 した 。 び ま ん性 大細 胞 型 でAlP+例 は3例 の み で,8月,24月 で 死亡 し,1例 は40月 で 生 存 中 で あ っ た。 び ま ん性 大 細 胞 型 の リンパ 腫 につ い て,組 織 化 学 所 見 と生 検 病 期,原 発 部 位,核 の形 状 につ い て も分 析 し た と ころ,ATPase陽 性 例 に は 免 疫 芽 球 型 の症 例 が 目 立 っ た(表5)。 考 察 悪 性 リンパ腫 が 免 疫 担 当 臓 器 の 腫 瘍 で あ る との認 識 が広 ま る に つ れ て,多 くの 新 しい 分 類 が 提 唱 され,本 邦 で もT・Bリ ンパ 球 由来 を 考 慮 に入 れ た,本 邦 の 実 状 に即 した もの と して,1979年 にLSG分 類 が発 表 さ れ,以 後,広 く受 け 入 れ られ て い る8)。 しか しな が ら ,T又 はBリ ンパ腫 の 多 数 例 で,ど の様 な組 織 学 的所 見が予 后 と関 連 す るの か,或 は,LSG分 類 が実 際 に T又 はBリ ンパ 腫 の 予 后 と良 い 相 関 を しめ す の か ど う か は,末 だ 明 瞭 に 示 され て い ない 。 こ の様 な 問題 の解 決 を 目的 と して,Bリ ンパ 腫 と確 定 され た症 例 群 に つ い て,組 織 学 的 な 予 后 因 子 の 検 討 を行 っ た 。 腫 瘍組 織 の 細 胞 浮 遊 液 の免 疫 細 胞 学 的 な 検 索 か,免 疫 組 織 化 学 的 な 方 法 に お い て,腫 瘍 細 胞 にSIgが 陽 性 で あ る もの,お よび 細 胞 膜 にPan B抗 原 の 発 現 が 証 明 され,且 つPan T抗 原 の な い もの を,Bリ ンパ 腫 と して 受 入 れ た 。 一 施 設 で は症 例 数 に 限 度 が あ るの で 慶 大 病 理 と国 立 が ん セ ンタ ー の2施 設 の 症 例 を も ち い た が,両 シ リー ズは 年 令 構 成,男 女 比,組 織 型 頻 度 な どが ほ ぼ 同様 で あ り,又 治療 方 針 もほ ぼ 同 じ な の で,総 括 し て あ つ か っ て 問 題 は な い と 思 わ れ る 。 両 シ リ ー ズ の 解 析 の 結 果,腫 瘍 細 胞 の 大 小,増 殖 の パ タ ー ン,食 細 胞 出 現 の 頻 度,核 分 裂 の 出 現 頻 度 な ど が,大 き く予 后 を 左 右 す る 因 子 で あ る こ と が 判 明 し た 。 前 二 者 は,LSG分 類 や,そ の 基 礎 と な っ たRap-paport分 類 の 分 類 原 則 と 一 致 す る 所 で あ り,こ れ ら の 分 類 がBリ ン パ 腫 の 予 后 の 推 定 に 有 用 で あ る こ と9,10)の 根 拠 を し め し た と 言 え る 。 現 今,国 際 的 に 用 い ら れ て い るWF分 類11)は,当 初,Lukes, Lennert, Rappaport, Bennettら の 新 分 類 の う ち,ど の 提 案 が 最 も実 用 的 か を 決 定 す る 目 的 で 始 め ら れ た 大 規 模 の 作 業 の,い わ ば 妥 協 的 産 物 と し て 出 来 上 っ た も の で,検 討 症 例 の 予 后 分 析 に 形 態 学 を あ て は め た も の で あ る 。 WF分 類 で は,著 明 な 核 小 体 が 核 の 中 央 に 位 置 し好 塩 基 性 の 細 胞 質 を 持 つ 大 型 細 胞 の リ ン パ 腫 を 免 疫 芽 球 型 リ ン パ 腫 と し,高 悪 性 度 群 に 入 れ て い る 。 び ま ん 性 大 細 胞 型,或 はRappaport分 類 の び ま ん 性 組 織 球 型 を 細 分 化 し て,予 後 の 相 関 を 見 出 そ う とす る 試 み は 多 く,そ の1つ は,核 型 に よ っ て 濾 胞 芽 中 心 細 胞 由 来 の 腫 瘍 を 分 離 す るLukes-Collins12)やLennert13)ら の 方 式 で あ る 。Large cleaved cellとlarge non-cleaved cellの 予 後 を 比 較 した 報 告 で は,Strauchen14) やNathwani15)が 前 者 の,Armitage16)が 後 者 の 予 後 を 良 好 と し て い る 。Whitcombら27)に よ る と,こ の 両 型 の 診 断 再 現 率 は 病 理 医 に よ っ て 大 き な ば ら つ き が あ り,5人 の 病 理 医 の コ ン セ ン サ ス 診 断 の 結 果 を 用 い た 研 究 で は,両 群 間 に 有 意 の 差 は な か っ た と い う。 我 々 の 今 回 の 検 索 で は,免 疫 芽 球 型 の リ ン パ 腫 は 全Bリ ン パ 腫 の12%で あ り,大 細 胞 型 の 約1/3を 占 め た 。 生 存 曲 線 で は 他 の 大 細 胞 型 例(cleaved及 びnon-cleaved 核)と,30月 以 後 に 差 を み る がLogrank,Wilcoxon
の 両 テ ス トの結 果 は,両 者 に有 意 差 を認 め なか った 。
WF分 類 やWhitcombら17)もFollicular center cell
群 と,immunoblastic sarcomaを 含 む,FCC以 外 の 群 の 間 に,予 後 に 関 して有 意 の差 を 認 め て い るが,い ず れ の研 究 で も免 疫 芽 球 型 の 中 にTリ ンパ腫 もふ く ま れ て い る の で,我 々 の結 果 とは直 ち に 比 較 す る こ とは 出来 な い と思 わ れ る。 この 相異 が,単 に症 例 数 の 問 題 な のか,Bリ ンパ腫 の み を取 り上 げ た た め か,或 は 本 邦 リンパ腫 の 特 殊 性 な の か は,今 後,さ らに 検 討 を 行 う必 要 が あ ろ う。 予 期 せ ざ る結果 と して,食 細 胞 混在 の 多 い 程,又 核 分 裂 像 の 多 い程,予 后 が 不 良 で あ る とい う結 果 が 得 ら れ た 。 従 来 よ り経 験 的 に,大 細 胞 型 リン パ 腫 で は, acid phosphatase陽 性 の 食 細 胞 の 出 現 が 多 い こ とが 知 られ て い た 。 今 回 の 結 果 は,細 胞 の 大 小 に よ る予 后 の 差 を,別 の 面 か らみ た 結 果 と も言 え る。 お そ ら く, 腫瘍 細 胞 のcell cycleの 早 い こ と18),周 囲 の正 常 構 造 の 破 壊 が 著 しい こ とが,多 数 の 食 細 胞 の浸 潤 を うな が す 原 因 と考 えれ ば,今 回 の 結 果 も充 分 納 得 で き る。 反 応 性 芽 中 心 に は 核 分 裂 像 が 多 く,濾 胞 性 リ ンパ腫 で は む し ろ少 い19)。こ の様 な背 景 が あ る た めか,核 分 裂 像 の 頻 度 が,悪 性 リ ンパ 腫 の場 合,予 后 との 関連 で 論 じられ る こ とは 少 なか った 。 しか し,固 形 癌 や 肉腫 に 於 て は,そ の 良 悪 性 の判 定 に,核 分 裂 像 の頻 度 が重 要な 指 標 と な っ て い る こ とは 衆 知 の事 実 で あ る 。従 っ て,核 分 裂 像 の頻 度 が悪 性 リ ンパ腫 に於 て も,予 后 と 関 連 した 重 要 な因 子 た り うる こ とは,当 然 の こ と と思 わ れ る。 核 分 裂 の頻 度 の 予后 因子 と して の 重要 性 は, 臨 床 的 因子 を加 え た多 変量 解 析 で は有 意 差 が 消 失 し た 。 原 因は 明 らか で な い。 因子 分 布 に 関 す るChi-square testで は有 意 差 は 認 め られ な か った が,核 分 裂頻 度 が,臨 床 病 期 に影 響 さ れ て い た 事 は 考 え うる。 核 分 裂 頻 度 に かわ っ て,新 し く腫 瘍 細胞(核)の 大 小 が予 后 に 関係 す る因 了 と して 抽 出 され た 。 即 ち,病 期 や 原 発 部 位 な どの臨 床 的 事 項 と形態 学 的 事 項 を 同 列 に お い て予 後 へ の影 響 を推 測 す る場 合,形 態 学 的 に 意 味 の あ る の は,食 細 胞 出 現頻 度 の 多 少 と腫 瘍 細 胞 の 大 き さ とい う こ とに な る 。 血管 浸 潤 の 有 無 に 関 して は,浸 潤 陽 性 例 に5年 生 存 例 が な い こ とな ど よ り,予 后 へ の 関 連 が 期 待 され た が,検 定 の結 果 で は 有 意 差 は な か っ た 。 従 来 よ り,ボ キ シ ン病LD型 で は血 管 浸 潤 の あ る こ とが 報 告 さ れ て お り20),病 期 や 白 血 化 の 機 序 と も関 係 す る と思 わ れ るの で,今 後,さ らに検 討 す る必 要 も あ ろ う。 慶 大 シ リー ズ の67例 で は,酵 素 活性 と 予后 との 関 連 を検 討 し,ATPase陽 性 の 例 は,陰 性 群 よ り 著 し く 予 后 が 不 良 で あ る とい う事 を 知 った 。 従 来 よ り 我 々 は,ATPaseは,post-follicular stageのBリ ンパ 球 や,そ れ に 由 来 す る リンパ 腫 で 活 性 が 強 い こ と,濾 胞 中 心 細 胞 由 来 の リンパ 腫 に は,活 性 陰 性 例 の 多 い こ とを 報 告 して 来 た21)。post-follicularのBリ ンパ 球 に は 免 疫 芽 球 もふ くまれ,こ の 種 の細 胞 よ り成 る リン パ 腫 の 多 い こ とが,ATPase陽 性 群 の予 后 不 良 の原 因 で あ る とす る と,核 型 に よ る予 后 解 析 で 免 疫 芽 球 型 の 核 を 持 つ 症 例 が,特 別 に悪 い 予 后 を示 さ なか った 点 と 矛 盾 す る。ATPase陽 性 例 に は,病 期 の進 んだ 例 や, リンパ 節 原 発 例 が 節 外 性 の も の よ り多 い こ とな ど も関 係 し て い る の で あ ろ う(表5)。 今後 の詳 細 な追 求 も 必 要 で あ ろ うが,単 一 で の大 グル ー プ を形 成 す る び ま ん性 大 細 胞 型 の リ ンパ腫 を,予 后 良好 群 と不 良群 とに 分 け る点 で,こ の酵 素 活 性 の検 索 は重 要 な 意 味 を 持 っ て い る と思 わ れ る。 最 後 に,今 回 の症 例研 究 中 に,Bリ ンパ球 性 の 多 形 細 胞 型 と 言 うべ き症 例 が4例 見 出 され た 。 多 型 性 の 強 い核 を 持 ち,一 見Tリ ンパ 球 性 が 疑 わ れ るBリ ンパ腫 に つ い て は,渡 辺22)もそ の 著 書 の 中 に 図 説 して お り, Parfrey23)はPinkusのmultilobulated T cell lymphomaと 鑑 別 因難 なBリ ンパ腫 を 報 告 し,文 献 的 考 察 を 加 えて い る。 今 後 の 症 例 の 蓄 積 を 待 ちた い 。 結 語 Bリ ンパ 腫153例 に つ い て,組 織 学 的 な所 見 と予 后 との 関 係 に つ い て 検 討 した 。10ヶ の組 織 学 的 項 目の う ち,単 要 因 解 析 で 生 存 曲線 間 に有 意 差 を認 めた の は1) 増 殖 の パ タ ー ン,2)腫 瘍 の大 小,3)核 分 裂 像 の頻 度, 4)食 細 胞 の浸 潤 程 度 で あ った 。 こ の ほか,臨 床 的 な予 后 因 子 と しは,生 検 時 病 期,初 発 部 位(節 性 か 節 外 性 か)お よび 生 検 時 治 療 の有 無 で あ っ た。 臨 床 的 予 后 因 子 を 加 えた 多 変 量 解 析 では,生 検 時 病 期,腫 瘍 細 胞 の 大 小,食 細 胞 の浸 潤 程 度 が 予 后 に関 して重 要 な 因子 と し て抽 出 され た 。 これ らの項 目は,LSG分 類 やRappaport分 類 の分 類 原 則 にふ くまれ る の で あ り,Bリ ンパ腫 に 関 し て は,現 行 の組 織 分 類 が予 后 推 定 に有 力 で あ る こ との 根 拠 を しめ した 。 一 方,免 疫 芽 球 型 リンパ腫 の 予 后 は, Bリ ンパ 腫 大 細 胞 型 の他 の群 と有 意 差 は 認 め られ な か っ た。 一 部 の症 例 に つ き,酵 素 組織 化 学 的所 見 と予 后 と の関 連 を追 求 した 結 果,び ま ん性 大 細 胞 型 を予 后 良 悪 の2群 に再 細 分 す る規 準 と して,ATPaseとLyso-some酵 素 活 性 の組 合 せ が 有 用 で あ る とい う結 果 を得
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日 本 網 内 系 学 会 会 誌
た 。 又,核 多 形 性 の つ よいB-pleomorphic型 と も言 うべ き症 例 が 見 出 され,芽 中 心 細 胞 由来 の腫 瘍 と考 え られ た 。 この 様 な 特 殊 型 の 予 后 に つ い て は,さ らに症 例 の 蓄 積 が 必 要 で あ る。文
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図1
図2
図1,2は い ず れ もAcPase反 応 。 図1は 食 細 胞 出 現 軽 度,図2は 中 等 ∼ 高 度 の 例 。 (い ず れ も300×)
10 日 本 網 内 系 学 会 会 誌
図3 (300倍,HE染 色)
図4 (600倍,HE染 色)
B-多 形 細 胞 型 の1例 。 核 異 型 お よび 大 小 不 同 が 高 度 。65才 男 性 。
