Vol.35 No.10 August 2019
ファームテクジャパン 第35巻第10号 2019年８月１日発行（毎月１回１日発行）
Vol.35
No.10
August 2019
発行所 じほう （株） 二〇一九年八月一日発行 ︵毎月一日発行︶
©
〒 東京都千代田区神田猿楽町一│五│一五 猿楽町SSビル T E L ０３ │ ３ ２ ３３ │ ６３６ ４︵編集︶ ３ ２ ３３ │ ６３３６ ︵購読︶ ３ ２ ３３ │ ６３ ４１ ︵広告営業︶ 101-8421 定価［本体二、〇〇〇円＋税］INTERVIEW █ █ █JASIS█2019，「未来発見。」をテーマに９月４～６日，幕張で開催█ █ WebExpo█2019でリアル＋バーチャルに情報発信█ 20 REPORT █ █ █インターフェックスWeek2019█ █ 来場者数は42,000名超え，セミナー受講者も15,000名超えの活況█ 31
PHARM TECH JAPAN ONLINE █ █ 2019年６月度，月間閲覧ランキング█ 35 █ █ PHARM█TECH█JAPAN█バックナンバー 2019年６月度 閲覧ランキング█ 37 ARTICLES █ █ █医薬品原薬のQbDアプローチにおけるリスクアセスメントの事例紹介█ █ （サクラミル原薬を題材に）█ █ －原薬プロセス開発における重要品質特性（CQA），重要プロセスパラメータ （CPP）及び重要原料特性（CMA）の特定に向けた作業プロセスの提案█ █ （Part１）－█ █ 今井昭生，川島忠史，雲林秀樹，杉浦 大，長遠裕介，横山 誠█ 7 █ █ 医薬品の物性評価 Q&A 質問募集 日本薬剤学会物性FG█ 39 █ █ 対談█嶽北先生が訊く█再生医療のいまと未来（第２回） 再生医療製品の安全性と有効性 畠賢一郎氏×嶽北和宏氏█ 41 █ █ 無菌医薬品の製造に関する欧州ガイドライン 佐々木次雄█ 45 █ █ 凍結乾燥技術セミナー█参加記 川崎英典█ 57 ◇編集顧問 大矢晴彦█ 横浜国立大学名誉教授 ◇編集委員 川嶋嘉明█ 愛知学院大学特任教 授・岐阜薬科大学名誉 教授 園部 尚█ 地域創生ビジョン研究 所代表組合員 永井恒司█ （財）永井記念薬学国際 █ 交流財団理事長 長江晴男█ NPO-QAセンター █ 代表副理事
CONTENTS
製剤技術
とGMP
の最先端技術情報誌
2019 （Vol.35█No.10）8
█
█ █臨床試験参加者のグローバルテーマの特定█ █
―治験医薬品の使用経験―█ █
Esther Sadler-Williams, Kristen DeVit, Chie Igushi, Lynn Wang, Samantha
Carmichael, Nova Getz, and Ken Getz，（監修）川上浩司，（翻訳）山口沙織█ 65
█ █ シリーズ█GMP査察を巡る最近の話題（第10回） まだ無菌試験を行いますか？ 佐々木次雄█ 75 █ █ 次世代シーケンシングによるバイオ医薬品等のウイルス安全性評価（番外編２） █2019█PDA█Virus█Safety█Forum参加報告 河野 健█ 81 █ █ 企業経営と知的財産（第14回） 知的財産における最近の動向 宇佐見弘文█ 87 █ █ 薬剤系研究者が使える！有機化学（48）〔最終回〕 なんで低分子じゃダメなんだろう？ 高橋秀依，夏苅英昭█ 94 █ █ █薬の名前 続：ステムを知れば薬がわかる（第16回）█ █ 宮田直樹，田辺光男，内田恵理子，川崎ナナ█ 99 █ █ 製剤研究者が注目する一押しトピック█ 110 █ █ █医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団ニュース（No.142） 津田重城█ 113 Study of GMP █ █ █中小規模組織におけるQRMのインフラ整備（第20回） FMEAの実際および評価結果の適切性の確認 柳澤徳雄█ 119 製剤技術 █ █ █製剤と粒子設計 █非晶質固体分散体の物理安定性および過飽和溶解の科学█ █ 川上亘作█ 129 ●行政ニュース█ 126 医薬分業の今後のあり方 ●News█Topics█ 137 ●New█PRODUCTS█ 140 ■World█News█Topics█ 142 ガイドライン関連，品質関 連，警告書関連 ◆次号予告█ 160
CONTENTS
製剤技術とGMPの最先端技術情報誌 2019 （Vol.35█No.10）8
（1）本分科会の活動の目的
「医薬品製造工程パラメータ設計・管理と試験評価設 計・管理の融合」をテーマに2015年２月に立ち上がった 日本PDA製薬学会・技術教育委員会において，今井はじめに
（エーザイ），川島（GSK），雲林（エーザイ），杉浦（テル モ），長遠（富士フイルム）及び横山（エーザイ）（50音順） からなる本分科会は，Quality by Design（QbD）アプロー チによりもたらされるメリットは従来法に比べて多大な ものがあると考えている（表１）。 QbDアプローチを正しく理解することで，QbDアプ ローチの導入に対するハードルが下がり，各企業はQbD医薬品原薬のQbDアプローチにおける
リスクアセスメントの事例紹介
（サクラミル原薬を題材に）
－原薬プロセス開発における重要品質特性（CQA），
重要プロセスパラメータ（CPP）及び重要原料特性（CMA）の
特定に向けた作業プロセスの提案（Part 1）－
The case study of the risk assessments based
on QbD approach for Sakuramiru drug substance
—The proposal of the attribution process for the risk assessments of CQA CPP
and CMA in the process development for the drug substance（Part 1）—
日本PDA製薬学会 技術教育委員会 エーザイ株式会社 プロダクトクオリティ本部 日本・アジア リージョナルクオリティ統括部1）， グラクソ・スミスクライン株式会社 開発本部 薬事部門CMC薬事部2）， エーザイ株式会社 メディスン開発センターファーマシューティカル・サイエンス＆テクノロジー機能ユニット 分析研究部3）， テルモ山口D＆D株式会社 品質保証部 試験課 兼 テルモ株式会社 甲府医薬品工場 信頼性保証室 開発QA4）， 富士フイルム株式会社 R&D統括本部 バイオサイエンス＆エンジニアリング研究所5）
今井昭生
1），川島忠史
2），雲林秀樹
3），杉浦 大
4），
長遠裕介
5），横山 誠
3）（50音順）A
kioi
mAi1），T
AdAshik
AwAshimA2），h
idekik
umobAyAshi3），d
Ais
ugiurA4），
y
usukeN
AgATo5），m
AkoToy
okoyAmA3）Eisai Co., Ltd. Product Quality Headquarters, Japan・Asia Regional Quality1）,
GlaxoSmithKline K.K. CMC RA Department, Regulatory Affairs, Development & Medical Affairs Division2）,
Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical Science & Technology Function Unit Analytical Research Department3）,
TERUMO YAMAGUCHI D&D CORPORATION Quality Control Section,
Quality Management Division & TERUMO CORPORATION Quality Assurance Office（Development QA）4）,
FUJIFILM Corporation Bio Science & Engineering Research Laboratories Research & Development Management Headquarters5）
●使用成績調査の課題 【畠】現在，再生医療学会が中心となって再生医療のレ ジストリを実施していますね。私たちも，自家培養表皮 ジェイスの使用成績調査を実施しましたが，初めてであっ たので大変でした。というのも，再生医療等製品の場合， 有害事象の出方が千差万別で，何が有害事象かを定義す るのですら難しいところがありました。例えば「培養表 皮を移植して，その２割が剥がれた」とします。その場 合，２割ぐらい剥がれたというのは有害事象なのか，そ れとも効果の限界，すなわち有効性が８割であったのか ということです。再生医療の場合，効果の現れ方もさま ざまで，当時はこうしたルールについてもあまり定まっ ているとはいえませんでした。疾患や領域によっても違 うでしょうし。今後，さまざまな製品が上市するたびに， こういった使用後調査のあり方については議論が必要だ と思います。実際のところ，使用される状況やその後の 管理にも影響されますし一概にレジストリといっても難 しい問題ですが，いかがお考えですか。 【嶽北】その調査の実態の部分から触れますが，そういっ た調査は実際の現場としてはどうやっていらっしゃるの ですか？ 審査側も「調査してきてください」，「評価し てください」と実際に言ってきたものの，現場での詳細 は見えていませんでした。例えば表皮の剥離とかもそう でしょうけれども，創に対してより広めにシートを移植 すれば創ではないところだから生着しない部分もあるわ けですよね。そのような当たり前の剥離でも有害事象に なってしまうのですか。 【畠】われわれの経験では，当初，おっしゃるような剥離 は有害事象としてとらえていました。皮膚欠損自身を覆っ たのに，そこの培養表皮が生着していない場合には一応 有害事象となるのです。さらに，皮膚欠損部分を「潰瘍」 と称する場合はよくあるのですが，一方でこうした皮膚 欠損を「びらん」という場合もあります。先生方が培養 表皮の脱落によって新しくできた皮膚欠損を「びらん」 と称した場合，新たに「びらん」が発生したことになる のですね。あたかも新しい事象が生じたことになります。
再生医療製品の安全性と有効性
嶽北先生が訊く
談
対
再生医療のいまと未来
第２回
株式会社ジャパン・ティッシュ・ エンジニアリング（J-TEC） 代表取締役会長畠 賢一郎氏
大阪大学大学院医学系研究科 重症下肢虚血治療学共同研究講座 特任准教授（常勤）嶽北和宏氏
３年前，本誌に「無菌医薬品の製造法選択に関する欧 州ガイドライン（案）の日本への影響を考える」1）という 記事を載せた。３年の年月を経た2019年３月６日に本ガ イドライン（医薬品，原薬，添加剤及び一次包装容器の 滅菌のガイドライン）2）が発行され，同年10月１日より 施行されることになった。「無菌医薬品の製造」に関す るPIC/S Annex 1改訂版の発行が当初の予定より大幅に 遅れているが，本ガイドラインの要件のいくつかは反映 されていくものと思われる。そこで，本ガイドラインの 主だったところを解説してみたい。
（1）EMAガイドラインの位置づけ
欧州医薬品庁（EMA；European Medicines Agency） は，欧州連合の専門機関の一つで，医薬品の評価・監視 により，ヒトや動物の健康増進・保護を担っており，欧 州市場での医薬品の中央承認審査方式による許可申請の 科学的評価に関して責任を有している。本ガイドライン は英国のEU離脱を受け，ロンドンからアムステルダム に移転したEMA事務所からの発行になっている。EMA の ヒ ト 用 医 薬 品 委 員 会（CHMP；Committee for Medicinal Products for Human Use）は，EU加盟国の規 制当局と協議して科学的ガイドラインを作成し，申請者 がヒト用医薬品の販売許可申請書を作成できるようにし ている。EMAが発出するガイドラインは，EU加盟国と
はじめに
１．EMAガイドライン
当局の調和のとれたアプローチを反映しており，共同体 指令（Community directives）に示されている品質，安全 性および有効性の実証のための要件の解釈および適用方 法を示している。EMAは，申請者および販売承認取得 者にはこれらのガイドラインに従うことを強く推奨して いる。ガイドラインには法的拘束力はないが，申請者は， ガイドラインの要件からのいかなる逸脱に対しても正当 性を示す必要がある。ガイドラインは欧州薬局方のモノ グラフおよびチャプターを補足するものである（解説１）。 欧州議会の議を経て法的拘束力のあるものに，規則 （Regulation），指令（Directive），法定（Decision）があるが， 法的拘束力のないものとしては，勧告（Recommendation）， 決議（Resolutions），合意（Agreements），ガイドライン （Guidelines）， 意 見（Opinion）， 通 知（Communication），決定（Decision）などがある。EU–GMPは，Commission Directive 2003/94/EC（2003年10月８日）に基づく法的拘 束力のあるもので，EU–GMP Part 1（医薬品に対する基 本要件）およびPart 2（出発材料として使用される原薬に 対する基本要件）はDirectives 2004/27/ECと2004/28/EC に基づいて法的拘束力がある。 「欧州連合における医薬品を規制する規則」の第４巻 （EudraLex Volume 4）には，それぞれ指令2003/94/EC および91/412/EECで改訂され，欧州委員会指令91/356/ EECに規定されている，ヒトおよび獣医用医薬品の GMPの原則およびガイドラインの解釈に関するガイダ ンスが含まれている。
無菌医薬品の製造に関する
欧州ガイドライン
GMPテクニカルアドバイザー佐々木次雄
T
suguos
asaki GMP Technical Advisor最近，製薬企業の研究者と名刺交換をさせていただく と，所属先に「モダリティ」という言葉が目につくよう になった。いわゆる低分子医薬品から抗体医薬や核酸医 薬へ創薬の主題が変わりつつあることの象徴として「モ ダリティ」がある。筆者らは昔気質の低分子創薬を掲げ ており，モダリティには馴染めないのだが，１回の投与 で3,000万円という途方もない薬価がついたなどという ニュースを耳にするに至っては世の趨勢を無視するわけ にもいかない。そこで本稿では，抗体医薬や免疫療法に ついて考えることにした。モダリティの未来は明るいの か，勝手な見解も含めて書かせていただく。 抗体は，生体内に侵入した細菌やウイルスなどを抗原 として認識し，これらを排除するために働く免疫グロブ リンと呼ばれる糖タンパク質である。特定の抗原を認識 するモノクローナル抗体がマウス由来で作製されてから， ヒトへの利用が試みられるようになったが，異種動物由 来では免疫原性があり，血中濃度の維持が難しいため，
はじめに
１．抗体医薬とは
1, 2） あまり効果が得られなかった。しかし，遺伝子工学の進 化によってキメラ抗体やヒト化抗体が作製できるように なり，1990年代の半ばには抗体医薬としての利用が始まっ た。抗体医薬の適応疾患はがんや免疫の領域が多い。が ん抗体医薬の作用メカニズムはいくつかあるが，例えば， 中和反応ともいわれる抗原抗体反応を利用して腫瘍細胞 の増殖や生存のために必要なシグナル伝達経路を阻害す るものがある。これらは，腫瘍細胞膜上に発現する特異 的な受容体を抗原として認識して結合することにより， シグナル分子（リガンド）の結合を阻害する。大腸がんの 60～80％に発現している受容体であるEGFR （epidermal growth factor receptor）を 標 的 と す る セ ツ キ シ マ ブ （cetuximab）や，乳がんや胃がんなどで過剰に発現して いるHER2（human epidermal growth factor receptor type 2）を標的とするトラスツズマブ（trastuzumab）が知 られている。この他に，抗体医薬の作用機序にはエフェ クター機能を利用するものがあり，抗体依存性細胞傷害 （ADCC：antibody-dependent-cellular cytotoxicity）と 補 体 依 存 性 細 胞 傷 害（CDC：complement-dependent cytotoxicity）がある。ADCCは，抗体のFc領域（図１）が NK細胞やマクロファージなどにあるFc受容体を介して， これらのエフェクター細胞を活性化し，標的細胞を死滅 させるものであり，前述のトラスツズマブにはADCC活薬剤系研究者が使える！
有機化学（48）
〔最終回〕
なんで低分子じゃダメなんだろう？
Organic Chemistry Helpful for Pharmaceutical Scientists（48）：
Why not low-molecular compounds?
東京理科大学薬学部教授1），東京大学薬学部研究員2），新潟薬科大学客員教授3）
高橋秀依
1），夏苅英昭
2, 3）H
ideyoT
akaHasHi1）, H
ideakiN
aTsugari2, 3）Faculty of Pharmaceutical Sciences, Tokyo University of Science1）,
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