Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA) 第 22 回日本臨床精神神経薬理学会第 42 回日本神経精神薬理学会合同年会治験教育セミナープラセボ対照試験の導入後に見えてきた課題臨床開発の動向そして必要な取り組み 2012 年 10 月

(1)

Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)

第22回日本臨床精神神経薬理学会・第42回日本神経精神薬理学会合同年会

治験教育セミナー

プラセボ対照試験の導入後に見えてきた課題、

臨床開発の動向、そして必要な取り組み

2012年10月18日

独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第三部

大阪大学臨床医工学融合研究教育センター招へい教授

中林哲夫

(2)



本演題発表に関連して、開示すべきCOI関係にある

企業等はありません。



これまでの臨床とPMDA（医薬品医療機器総合機

構）での新薬の承認審査関係の業務関わった経験

に基づき、個人の考えとして発表するものです。



公開情報をもとに説明しますが、職務上の守秘義務

により、ご説明出来ない事もあります。



ご質問、ご意見は歓迎いたします。

はじめに

(3)

本日の目的



国内でのプラセボ対照試験の経験にもとづき、

(4)



これまでの臨床開発



プラセボ対照試験が難しい理由



プラセボ反応性



臨床試験の実施に関連した課題



対象集団の重症度



早期中止例



その他（症状評価の統一性）



試験デザイン等に関する最近の検討



今日の臨床開発の動向

Outline

(5)



これまでの臨床開発



プラセボ対照試験が難しい理由



プラセボ反応性



臨床試験の実施に関連した課題



対象集団の重症度



早期中止例



その他（症状評価の統一性）



試験デザイン等に関する最近の検討



今日の臨床開発の動向

Outline

(6)

FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) approvals

Mullard A, Nature Reviews Drug Discovery 10, 82-85, 2011

40 26 25

17

16

23

25

37

35

27

33 Japan (NME)

Source: http://www.pmda.go.jp/

PMDA establishment

(7)

疾患領域ごとの臨床試験数

(8)

疾患領域ごとの開発中化合物数

(9)

本邦で承認された新医薬品（精神神経疾患）

2012年10月16日現在

合計 40品目（2004-2012年承認）

新有効成分: 24品目

効能追加・新投与経路：16品目

Schizophrenia

MDD

Bipolar

Disorders

Epilepsy

Alzheimer-type

Dementia

AD/HD

Insonia

RLS

SAD

15.0 % (6)

10.0 % (4)

20.0 % (8)

7.5 % (3) 5.0 % (2) 5.0 % (2) 5.0 % (2) Narcolepsy Nicotine Dependence OCD Panic Disorder OSAS aripiprazole blonanserine clozapine paliperidone risperidone, injectable olanzapine, injectable sertraline mirtazapine duloxetine escitalopram olanzapine

(mania and depression) aripiprazole

lamotrigine

(10)

臨床試験の成功確率は高くはない

(11)

臨床試験の失敗原因は有効性が示されないことが多い

Arrowsmith J, Nat Rev Drug Dis, 10: 2011

Phase II failures (2008-2010)

(12)

抗うつ薬の検証的試験（国内）

承認

Placebo

対照

実薬対照

Imipramine Mianserin

Trazodone Amitriptyline Fluvoxamine

Fluvoxamine

1999

-

○ 同等性

全般改善度

○ 同等性

全般改善度

-Milnacipran

1999

-

× 同等性

全般改善度

○ 同等性

全般改善度

-

-Paroxetine

2000

-

○ 同等性

全般改善度

× 同等性

全般改善度

-Sertraline

2006

○ 優越性

_再燃率

-

× 非务性

全般改善度

× 非务性

全般改善度

-Mirtazapine

2009

○ 優越性

_HAM-D

-

△ 非务性

(HAM-D）

Duloxetine

2010

○ 優越性

_HAM-D

-

-Escitalopram

2011

○ 優越性

_MADRS

-

(13)

-Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)

抗精神病薬の検証的試験（国内）

承認

Placebo

対照

実薬対照

Clocapramine* Haloperidol Mosapramine* Risperidone

Risperidone

1996

-

_{全般改善度}

○ 同等性

_{全般改善度}

× 同等性

－

-Quetiapine

2000

-

_{全般改善度}

○ 同等性

_{全般改善度}

○ 同等性

-Olanzapine

2000

-

_{全般改善度}

○ 非务性

-

-Perospirone

2000

-

_{全般改善度}

○ 同等性

_{全般改善度}

× 同等性

-Aripiprazole

2006

-

_{全般改善度}

○ 非务性

_{全般改善度}

○ 非务性

-Bronanserine

2008

-

_{全般改善度}

○ 非务性

-

○ 非务性

_PANSS

Clozapine

2009

-

－

Risperidone,

Long-acting injection

2009

-

-○ 非务性

PANSS

Paliperidone

2010

○ 優越性

_PANSS

-

-Olanzapine,

Rapid-acting injection

2012

○ /× 優越性

PANSS-EC

-

-*: 海外未承認

(14)

新薬の承認審査での一般的な論点（有効性）



試験デザイン



主要評価項目の設定と臨床的意義



主要評価項目の信頼性及び妥当性



対象患者の設定



用量設定の根拠



対照群の適切性



症例数設計



解析計画



有効性評価への影響（前治療薬、併用薬など）



試験成績



得られた結果の臨床的意義



解析対象ごとの主要な成績の一貫性



主要評価項目及び副次評価項目での成績の類似性



試験間での主要な成績の一貫性

_{中林ら, 2012}

(15)

臨床試験成績と審査報告書

http://www.pmda.go.jp/

(16)

精神神経疾患を対象とした臨床試験（開始年別）

Start Year

total

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

All Clinical Trials

1641

(52)

1992

(106)

2076

(127)

2105

(125)

1913

(167)

1803

(181)

1849

(184)

13379

(942)

Major Depressive disorder

24 (0)

32 (2)

22 (0)

26 (1)

27 (4)

33 (3)

38 (6)

202 (16)

Schizophrenia

26 (1)

19 (1)

24 (0)

32 (4)

16 (1)

26 (8)

30 (4)

173 (19)

Bipolar Disorder

25 (2)

13 (0)

7 (2)

12 (6)

7 (1)

8 (1)

6 (0)

78 (12)

Primary Insomnia

13 (1)

20 (3)

13 (0)

9 (2)

4 (0)

6 (0)

3 (0)

68 (6)

Alzheimer-type Dementia

13 (0)

20 (1)

21 (1)

26 (7)

36 (8)

15 (2)

18 (1)

149 (20)

Epilepsy

21 (1)

22 (2)

28 (0)

25 (2)

16 (4)

19 (5)

25 (7)

156 (21)

Parkinson’s Disease

15 (2)

14 (0)

33 (6)

9 (1)

25 (5)

22 (3)

13 (2)

131 (19)

All trials (trials in Japan)

中林, 2012

Source: ClinicalTrials.gov

Study type: interventional

phase II or phase III

age: adult (18-65 years old) or senior (over 65 years old)

(17)

効能・効果

一般名

承認年

作用機序

新有効成分含有医薬品

うつ病・うつ状態、パニック障害

塩酸セルトラリン

2006

SSRI

うつ病・うつ状態

ミルタザピン

2009

NaSSA

デュロキセチン塩酸塩

2010

SNRI

エスシタロプラムシュウ酸塩

2011

SSRI

統合失調症

アリピプラゾール

2006

非定型抗精神病薬

ブロナンセリン

2008

クロザピン

2009

パリペリドン

2010

新投与経路医薬品

統合失調症

リスペリドン（持効性製剤）

2009

非定型抗精神病薬

統合失調症における精神運動興奮

オランザピン（筋注製剤）

2012

非定型抗精神病薬

うつ病治療薬及び統合失調症治療薬（2004年～）

Source: http://www.pmda.go.jp/

SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor

NaSSA: noradrenergic and specific serotonergic antidepressant

SNRI: serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor

NRI: selective noradrenaline reuptake inhibitor

(18)



これまでの臨床開発



プラセボ対照試験が難しい理由



プラセボ反応性



臨床試験の実施に関連した課題



対象集団の重症度



早期中止例



その他（症状評価の統一性）



試験デザイン等に関する最近の検討



今日の臨床開発の動向

Outline

(19)

Laughren TP. Eur Psychiatry 2001; 16: 418-23

Antidepressants approved in US（1987-1999）

Antipsychotics approved in US（1987-1999）

既承認の抗うつ薬の1/2、抗精神病薬の1/4がプラセボに対する

優越性が示せていない

(20)

臨床試験でのプラセボ反応性は小さくはない

Khan A et al. Psychol Med. 2005; 35: 743-749

精神疾患でのプラセボ反応性



小さくはない



試験ごとに一定しない

ICH E10 (http://www.pmda.go.jp/ich/e/e10_01_2_27.pdf)



疾患により反応性は異なる

Khan A et al. 2005



精神疾患以外でもみられる

Finniss DG et al. 2010.

□placebo ■psychotropics (test drug)

Effect size

(21)

Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA) -13.6 -16.3 -10.0 -13.3 -9.4 -12.8 -13.9 -12.1 -15.0 -11.2 -12.9 -15.9 -17.2 -15.2 -10.7 -13.7 _-13.6 -20.0 -15.0 -10.0

MADRS変化量

Wade A et al. (2002) SCT-MD-26 (2005) Burke WJ et al. (2002) Lepola UM et al. (2003) SCT-MD-02 (2005) MLD55-1 MDD21 (2004-) MLD5511M31 (2008-)

臨床試験でのプラセボ反応性は一定しない

（Example: escitalopram）

(22)

Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA) http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201200122/index.html

ジプレキサ筋注用10mg

2012年9月承認

第III相試験（RA03試験）

第III相試験（RACD試験）

対象: 統合失調症

• オランザピン 10 mg

• プラセボ

第III相試験（RA03試験）

• 第III相試験（RA03試験）で

有効性が示されなかった要因

は何か？

プラセボ反応性の影響（Example ①）

審査の論点

(23)

Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA) http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201200122/53047100_22400AMX01386000_A100_1.pdf

ジプレキサ筋注用10mg

第III相試験（RA03試験）

プラセボ反応性の影響（Example ①）

第III相試験（RACT試験）

• 慢性かつ治療抵抗性の患者の組入れを除外

• 担当医師の定期的なトレーニング

(24)

Escitalopram（レクサプロ錠、2011年4月承認）

レクサプロ錠審査報告書（http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P201100076/79000500_ 22300AMX00517_A100_1.pdf）もとに作成 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -14 -12 -10 -8 -6 -4

海外プラセボ対照比較試験（SCT-MD-01試験）

国内用量反応試験（MLD55-11MDD21試験）

HAM-D17変化量 HAM-D17変化量

*

: < 0.05

*

n.s.

*

n.s.

placebo

ESC 10 mg/day ESC 20 mg/day

placebo

ESC 10 mg/day ESC 20 mg/day

• 国内試験で用量反応関係が示さ

れなかった要因は何か？

• プラセボ反応性が高かった要因

審査の論点

プラセボ反応性の影響（Example ②）

(25)

Escitalopram: 用量反応試験（MLD55-11MDD21試験）

海外試験（SCT-MD-01試験）

用量反応非务性試験（MLD5511MDD31試験）

• 海外試験（SCT-MD-01）により類似した試験デザインに変更

• プラセボ対照比較試験の実施経験のある医療機関

• 用量反応試験（MDD21）の結果に基づいた施設選定

• 評価者トレーニングの義務化

プラセボ反応性の影響（Example ②）

(26)

Walsh BT et al, JAMA 287(14):1840-1847, 2002

placebo

TCA

SSRI

Kemp AS et al, Schizophr Bull. 36(3):504-9, 2010

プラセボ反応性に関する近年の問題

（反応性の増加）

大うつ病性障害を対象とした試験

統合失調症を対象とした試験

(27)



これまでの臨床開発



プラセボ対照試験が難しい理由



プラセボ反応性



臨床試験の実施に関連した課題



対象集団の重症度



早期中止例



その他（症状評価の統一性）



試験デザイン等に関する最近の検討



今日の臨床開発の動向

Outline

(28)

臨床試験の成否に影響を及ぼす要因

実施方法も影響する

被験薬の薬効自体の問題

試験デザインの問題

実施上の問題

方法論的問題（有効性評価に影響をする問題）

併用薬や併用療法など

被験者の選択方法

評価者の熟練度

医療者の充足度など

中林, 向精神薬の過去・現在・将来 –CNS領域の治験をめぐって, 東京, 2010（改変）

(29)

Kirsch I et al, PLoS Med 5(2): e45

_{Fournier JC, JAMA. 6;303(1):47-53, 2010}

(30)

Atomoxetine

（ストラテラカプセル、2008年4月承認）

-16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 placebo 0.5 mg /kg/day 1.2 mg /kg/day 1.8 mg /kg/day placebo 0.5 mg /kg/day 1.2 mg /kg/day 1.8 mg /kg/day ストラテラカプセル審査報告書（ http://www.info.pmda.go.jp/shinyaku/P200900017/530471000_22100AMX00644_A100_1.pdf ）をもとに作成

ADHD RS-IV（parent）変化量 ADHD RS-IV（investigator）変化量

*:

p<0.05

**

: < 0.001

*

**

n.s.

国内第II/III相試験（LYBC試験）

海外プラセボ対照試験（LYAC試験）

ベースライン重症度の影響（Example: Atomoxetine）

(31)

海外LYAC試験

国内LYBC試験

(32)

Escitalopram vs. Duloxetine

Kahn A et al, Clin Drug Invest, 27 (7): 481-492, 2007

早期中止例の影響（Example ①）

(33)

欠測データの補完方法（例）

-18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 0 1 2 4 6 8 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 0 1 2 4 6 8

LOCF

（last-observation-carried-forward method）

OC

（observed case）

×

→中止例の影響はないか？

(34)

ESC群<DUL群

Kahn A et al, Clin Drug Invest, 27 (7): 481-492, 2007

早期中止例の影響（Example ①）

escitalopram and duloxetine

 早期中止例が、分析感

度に影響を及ぼすこと

がある

 安易な脱落は避ける必

要がある

(35)

Mirtazapine

（レメロン錠、リフレックス錠、2009年7月承認）

用法・用量: 開始用量15mg/日、維持用量15mg～30mg/日、最高用量45mg/日

n.s.

早期中止例の影響（Example ②）

mirtazapine

プラセボ対照用量検討試験

（001試験）

(36)

Mirtazapine

プラセボ対照用量検討試験（001試験）

→ 中止時期とHAM-D変化量の関係

早期中止例の影響（Example ②）

mirtazapine

15 mg

• いずれの群でも投与1週目は、同じ用量（15mg/日）が投与

15 mg群 30 mg群 45 mg群

• 45mg群で投与初期の中止例が多い

• 早期中止例（13例）を除外すると、15mg、30mg、45mg群の有効性は同程度

(37)

その他（症状評価のばらつきは小さくない）

Mackin P et al, 1: Br J Psychiatry, 189:379-80, 2006

Two videotaped interviews

YMARS

US: 82 investigators

UK: 20 investigators

India: 24 investigators

Video A

Video B

(38)

Summary ①



プラセボ対照比較試験が難しい理由



プラセボ反応性は小さくない



試験ごとに一定しない

→ プラセボ反応性の影響因子は不明であり、要因分析が必要



臨床試験の実施に関連した課題



適切な対象集団の選択（ベースラインの重症度など）



安易な早期中止を避ける



適切かつ統一した症状評価

→ 実施において考慮が必要（技術）

(39)



これまでの臨床開発



プラセボ対照試験が難しい理由



プラセボ反応性



臨床試験の実施において考慮すべき課題



対象集団の重症度



早期中止例



その他（症状評価の統一性）



試験デザイン等に関する最近の検討



今日の臨床開発の動向

Outline

(40)

Papakosta GI and Fava M, Eur NeuroPsycPharmaco, 19: 34-40: 2009

(41)

プラセボ反応性の影響因子の検討は始まっている



_{FDA (US)}

Khin NA et al. J Clin Psych. 72: 464-472, 2011

Khin NA et al. J Clin Psych. 73: 856-864, 2012

(42)

プラセボ対照試験は容易ではない

では、非务性試験に戻りますか？

(43)

実薬対照試験 vs プラセボ対照比較試験

（Example: escitalopram）

MADRS変化量

Wade A et al. (2002) SCT-MD-26 (2005) MLD55-1 MDD21 (2004-) MLD5511M31 (2008-) -13.6 -16.3 -10.0 -13.3 -15.9 -17.2 -15.2 -10.7 -13.7 -13.6 -19.1 -18.4 _-18.0 -15.9 -22.0 -17.0 -12.0 -7.0 Ventura D et al. (2007) Khan A et al. (2007)

Active control (-)

Placebo (+)

Active control (+)

Placebo (-)

(44)

実薬対照試験の特徴

ICH E10ガイドライン

http://www.pmda.go.jp/ich/e/e10_01_2_27.pdf



評価者バイアスの影響を受けやすい



群間差を小さくする可能性

Vieta E and Cruz N (2012)



Even if the study drug appears to be effective in the

equivalence/ non-inferiority test, it cannot be ruled out that

the study has failed

・・・無効同等の可能性

(45)

欧米のプラセボ対照比較試験の経験との乖離

Robin AA and Langley GE. Br J Psy. 110: 419-422, 1964



国内外でのプラセボ対照比較試験の経験の差



ドラッグラグのない医薬品開発のために、グローバル開発は免れない



これまでは、プラセボ対照試験が実施されなかったため、グローバル開発に

(46)



これまでの臨床開発



プラセボ対照試験が難しい理由



プラセボ反応性



臨床試験の実施において考慮すべき課題



対象集団の重症度



早期中止例



その他（症状評価の統一性）



試験デザイン等に関する最近の検討



今日の臨床開発の動向

Outline

(47)

うつ病治療薬候補（最高開発相: phase III以降, 合計7化合物）

2012年10月16日現在

amibegron hydrochloride

β3 agonist

brexpiprazole

D2 partial agonist

edivoxetine ydrochloride

selective NE reuptake inhibitor

levomilnacipran

hydrochloride

SNRI

vortioxetine hydrobromide

5-HT 3A&7 antagonist, 5-HT1Bpartial agonist,

5-HT_1Aagonist, 5-HT uptake inhibitor

amitifadine hydrochloride

5HT, NE & DA reuptake inhibitor

tasimelton

melatonin 1 and 2 agonist

US: submitted

US & EU: submitted

Source: ClinicalTrials.gov

(48)

うつ病治療における課題（標準治療薬での限界）

Star*D

(Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression)

Trivedi MH et al.: Am J Psychiatry 2006; 163:28–40

抗うつ薬による初回治療

での寛解率

32.9 % (943/2876例)

Rush AJ et al: Am J Psychiatry 2006; 163:1905–1917

抗うつ薬切り替え後に効果

不十分であった患者の割合

38.1 % (237/622例)

(49)

Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA) 0 10 20 30 40 50 60 2004-2005 2006-2007 2008-2009 2010-2011

MDD/ other symptons

MDD/ psychotic symptons

MDD/ inadquate response to AD

MDD

Source: ClinicalTrials.gov

Condition: major depressive disorder

Study type: interventional

phase II or phase III

age: adult (18-65 years old) or senior (over 65 years old)

Primary endpoint: efficacy assessment

Start date: 2004-2011

Locations: all country

(50)

統合失調症治療薬候補（最高開発相: phase III, 合計5化合物）

2012年10月16日現在

bitopertin

glycine transporter 1 inhibitor

BL-1020

dopamine D2 antagonist

GABA agonist

brexpiprazole

dopamine D2 partial agonist

cariprazine hydrochloride

dopamine D3 and D2 partial agonist

zicronapine succinate

mechanism: unknown

Source: ClinicalTrials.gov

(51)

Hagarty JD et al, Am J Psychiatry, 151: 1409-1416, 1994

統合失調症治療における課題（標準治療薬での限界）

(52)

Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2004-2005 2006-2007 2008-2009 2010-2011

unknown

others

Cognition

Negative Symptoms

Positive & Negative Symptoms

Source: ClinicalTrials.gov

Condition: schizophrenia

Study type: interventional

phase II or phase III

age: adult (18-65 years old) or senior (over 65 years old)

Primary endpoint: efficacy assessment

Start date: 2004-2011

Locations: all country

Numbers of double-blinded placebo-controlled randomized trials (without withdrawal study)

(53)

Summary ②

今日の臨床開発の特徴



新たな作用機序を有する化合物



抗うつ薬: モノアミン系受容体への直接作用



モノアミン類関連以外の作用機序



新たな臨床的位置付けの治療薬候補



抗うつ薬: 効果不十分例



統合失調症治療薬：認知機能や陰性症状

次世代の臨床開発

臨床データが尐ない化合物の開発への新たなChallenge

(54)

Take-Home Message（今後に必要な取り組み）



国際的なパートナーシップを築くために、



_Performance

臨床試験及び関連する研究の実施

組入れ患者数の十分な確保



_Evidence

日本が実施した、または参加した臨床試験の成績



_{Performanceの維持・向上とEvidence発出のために、}



_{Skills based on Evidence}

適切な臨床評価法（試験デザイン、対象集団なども含む）

の検討

(55)

Information



E-mail:

[email protected]



PMDA Homepage:

http://www.pmda.go.jp



PMDA review report:

http://www.info.pmda.go.jp/approvalSrch/PharmacySrchInit

?



PMDA regulatory science:

第22回日本臨床精神神経薬理学会・第42回日本神経精神薬理学会合同年会

治験教育セミナー

プラセボ対照試験の導入後に見えてきた課題、

臨床開発の動向、そして必要な取り組み

2012年10月18日

独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 新薬審査第三部

大阪大学 臨床医工学融合研究教育センター 招へい教授

中林 哲夫



本演題発表に関連して、開示すべきCOI関係にある

企業等はありません。



これまでの臨床とPMDA（医薬品医療機器総合機

構）での新薬の承認審査関係の業務関わった経験

に基づき、個人の考えとして発表するものです。



公開情報をもとに説明しますが、職務上の守秘義務

により、ご説明出来ない事もあります。



ご質問、ご意見は歓迎いたします。

はじめに

本日の目的



国内でのプラセボ対照試験の経験にもとづき、



これまでの臨床開発



プラセボ対照試験が難しい理由



プラセボ反応性



臨床試験の実施に関連した課題



対象集団の重症度



早期中止例



その他（症状評価の統一性）



試験デザイン等に関する最近の検討



今日の臨床開発の動向

Outline



これまでの臨床開発



プラセボ対照試験が難しい理由



プラセボ反応性



臨床試験の実施に関連した課題



対象集団の重症度



早期中止例



その他（症状評価の統一性）



試験デザイン等に関する最近の検討



今日の臨床開発の動向

Outline

FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) approvals

40

26 25

17

16

23

25

37

35

27

33

Japan (NME)

PMDA establishment

疾患領域ごとの臨床試験数

疾患領域ごとの開発中化合物数

本邦で承認された新医薬品（精神神経疾患）

2012年10月16日現在

合計 40品目 （2004-2012年承認）

独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第三部

大阪大学臨床医工学融合研究教育センター招へい教授

中林哲夫

合計 40品目（2004-2012年承認）

_再燃率