自然が生み出す薬物
自然が生み出す薬物
第１回講義 7月16日2010年
大阪大学薬学研究科
小林資正
撮影：小林資正薬学部・大学院薬学研究科の沿革
昭和２４年 医学部薬学科として発足
昭和２８年 大学院薬学研究科を設置（薬品化学
応用薬学の２専攻）
昭和２８年 大学院薬学研究科を設置（薬品化学、応用薬学の２専攻）
昭和３０年 旧帝大最初の薬学部として医学部より分離独立（薬学部薬学科）
昭和
年 製薬化学科を増設
昭和３７年 製薬化学科を増設
昭和４９年 薬学部附属薬用植物園を設置
昭和５０年 学舎を豊中市蛍ヶ池から吹田キャンパスの現在地へ移転
平成 ４年
大学院薬学研究科に独立専攻として環境生物薬学専攻を設置
平成 ９年
薬学部２号館が竣工
平成１０年 薬学部を総合薬学科の１学科に改組
平成１０年 大学院重点化により、大学院薬学研究科を分子薬科学、
応用医療薬科学、生命情報環境科学の３専攻に改組
平成１８年 薬学部を６年制の薬学科と４年制の薬科学科の２学科に改組
薬学っ てど んな学問？
生命に関わる 化学物質を 総合的に 科学し 、 医薬品の創製を 通じ て人類の健康に 奉仕する 学問製薬企業での創薬の流れ
（ 将来の） 医療上の必要性 （ がん・ エ イ ズ・ ア ルツ ハイ マ ーな ど 種々の疾患） （ １ つの薬が製品と し て完成す る に は 十数年の時間と 数百億円のお金がかかる ） 未開拓天然薬物資源 機器分析によ る 新規化合物の化学構造解析 医薬品合成法の開発（ 不斉反応・ 立体選択的反応） 生体関連物質の分子レ ベルでの機能解析 テ ー マ の選定 （ がん エ イ ズ ア ルツ ハイ マ な ど 種々の疾患） 薬物の作用機構・ 生体応答機構の解明 薬物のタ ーゲッ テ ィ ン グ・ 薬物治療の最適化 （ 毒性、 吸収・ 分布、 代謝・ 排泄） 未開拓天然薬物資源 海洋生物 生物活性試験法 スク リ ー ニン グ 類縁体合成 医薬候補化合物 薬用植物 微生物（ 発酵） 生体関連物質の分子レ ベルでの機能解析 動物に よ る 試験 （ 前臨床試験） ヒ ト に よ る 試験 （ 臨床試験） 新規 活性物質 化学変換 ・ 作用機序の解明 ・ 構造活性相関 化学合成物質 １ テ ー マあ たり 数百～数千の化合物 医薬品合成化学 生物有機化学 物理化学 薬理学・ 生化学・ 分子生物学 新規 医薬品 遺伝子多型 数千〜数十万の化合物 医薬品合成化学・ 生物有機化学・ 物理化学 コ ン ビ ナト リ ア ルケミ スト リ ー ハイ スループ ッ ト スク リ ーニン グ コ ン ピ ュ ータ によ る ド ラ ッ グデザイ ン 薬剤学・ 分析学 バイ オテ ク ノ ロ ジ ー バイ オイ ン フ ォ ーマテ ィ ッ ク ス 薬物送達シ ステ ム 期間 遺伝子多型 テ ーラ ーメ イ ド 医薬 遺伝子治療 ３～１ ０ 年 約１ 年 ２～３ 年環境問題
約 ５ 年 約 ５ 年環境問題
生態系と 環境化学因子と の相互作用・ 環境汚染化学物質の動態解析・ 生物機能を 利用し た環境浄化 ダイ オキシ ン ・ 環境ホルモ ン ・ O-1 5 7微生物から 発見さ れた 医薬品
HO
OH
COOH
HO
O
O
１．肝臓におけるHMG-CoA還元酵素の阻害により、コレステロール
合成が低下し、細胞のコレステロール・ プールが減少する。
HO
Hブ ラ バスタ チン
２．細胞のコレステロール要求性が高まり、
LDLレセプター数が増加する。
H3C S-CoAブ ラ バスタ チン
acetyl-CoA
３．LDLレセプターを介してコレステロールに富んだ血中LDLの
取り込み・ 代謝が促進され、血中コレステロール値が低下する。
OHOOC OHCO-SCoA
HMG-CoA
HOOC OHCH2OH
メ バロ ン 酸
HMG-CoA
還元酵素
Deleted based on copyright concern.上記の仕組みを、図解したものHO
コ レ ステ ロ ール
コ レ ステ ロ
ル
O HO O OH COOH HO O ラ ク ト ン 体は不活性 O O H O O H O 肝臓で代謝さ れ開環し 、 活性型と な る R R = H com p actin ( ビ ーチャ ム） HO pravastatin ( 三共） 微生物変換 （ 高い水溶性） R = CH3 lovastatin ( 三共、 メ ルク ） 微生物変換 （ 高い水溶性） HO HO HO COOH HO COO -Ca2 + OH COOH HO F OH COOH HO F OH COOH F OH COO F N MeO N N O NH N N N O cerivastatin fluvastatin atorvastatin ( 1 2 9 億ド ル、 フ ァ イ ザー） （ 武 薬品 業 売上高 億ド ） リ ピ ト ール ク レ ス ト ール ア ス ト ラ ゼネカ 、 塩野義製薬 N S O2 （ 武田薬品工業の売上高： 8 5 億ド ル） （ 水溶性）
植物成分からの抗がん剤の開発
(1)
N
N
H
COOMe
OH
MeO
COOMe
N
OHC
カサランチンN
N
MeOOC
HO
OHC
H
撮影：小林資正HO
AcO
ビンクリスチン
ニチニチソウ 500 kg から
1 g の収量
ビンドリンビンクリスチン
（急性白血病や
悪性リンパ腫の治療）
（高収量で得られる単量体のカサランチンと
悪性リンパ腫の治療）
ビンドリンから40％の収量で合成される
ようになった）
植物成分から の抗がん剤の開発
(2)
t
l (
lit
l)
(樹齢100年の木３本の樹皮から１gの収率）
taxol (paclitaxel)
10-deacetylbaccatin III
O HO OH半合成
タイヘイヨウイチイ Taxus brevifolia O OAc H O OH HO O(枝や葉から
0.2％の高収量）
半合成
Photo by Jason Hollinger with CC License Attribution
O
AcO
OH
O
O HO半合成
O
OAc
H
OH
O
O
NH
O O HO OH O NH O Oタキソール
OAc
O
OH
OH
O
H OAc O O OH O OH O（卵巣がん、乳がん、肺がんの治療）
タキソ
ル
docetaxel (taxotere)
(水溶性の改善、卵巣がんと乳がんの治療）
ディ オスコ リ デスの薬物
（ 紀元7 7 年）
「ケシのデッサン」Deleted based on copyright concern
「
ギリ シ ャ 本草
」 (
De Materia Medica
)
全9 5 9 品目
薬物の形態、 薬効、
「ケシのデッサン」Deleted based on copyright concern.
http://www.cancerlynx.com/BOOKFOURROOTS.PDF
pp.62
65. MEKON AGRIOS & EMEROS
品質、 調整法、 貯蔵法
65. MEKON AGRIOS & EMEROS
Papaver somniferum
ケシ
種子を 少量服用する と
鎮痛
催眠
種子を 少量服用する と 、
鎮痛
、 催眠、
消化促進、
咳止め
、 腹部疾患の治癒
など の効果がある 。
次の要領で
ア ヘン
を つく る 。
が
部を
刻
が
汁の採取方法
露がかれてから 、 ナイ フ で頭果の小星状部を 切り 刻むが、
内部ま で 突き 刺さ ないよ う にする 。 頭果側面の表面にも
ま っ すぐ な切れ込みを 入れる 。
ま
すぐ な切れ込みを 入れる 。
1 6 世紀 パラ ケルズス
（ ス イ ス）
紀元7 7 年 ディ オス コ リ デス 「 ギリ シ ャ 本草」
紀元2 0 0 年 「 神農本草経」
上薬、 中薬、 下薬
1 6 世紀 パラ ケルズス
（ ス イ ス）
”
薬物の精
” （ arcanum ）
- - - 天然薬物には特別に有効な成分がある 。
1 6 世紀（ 明） 李時珍
「 本草網目」
1 9 世紀
ゼルチ
ルナ
（ ド イ ツ ）
本草網目」
1 ８ 世紀 リ ン ネ （ スウェ ーデン ）
植物自然分類学の確立
1 9 世紀
ゼルチュ ルナー
（ ド イ ツ ）
アヘン から 鎮痛性、 催眠性を 示す物質
”
モ ルフ ィ ン
” を 結晶と し て単離
Papaver somniferum
L
.
（ ケシ）
未熟果実
乳液
阿片
opium
young fruit
medicinal plant
R
O
P. setigerum
DC
.
opium
O
N
R
= H
morphine
（ 鎮痛）
(anodyne)
モルヒネ
N
CH
3HO
H
codeine
R
= CH
3（ 鎮咳）
(cough medicine)
コデイン
R
O
R = H
morphine
鎮痛
(anodyne)
快感、 麻薬性
O
N
CH
3HO
H
codeine
R = CH
3（ 鎮痛）
（ 鎮咳）
(cough medicine)
モ ルヒ ネ
コ デイ ン
HO
（ 鎮咳）
不斉炭素
：５個
コ デイ ン
H C C O
O
O
N
H
3C-C-O
O
H
O
ヘロ イ ン
ナロ ク ソ ン
（ 麻薬）
N
CH
3H
3C-C-O
H
O
O
N
OH
O
（ 脳内に移行し やすく 、
加水分解さ れてモ ルヒ ネ
（ モ ルヒ ネの拮抗剤）
不快、 嫌悪感
H CO
HO
t
i
合成医薬
O
に戻る - - -
即効性
）
N
CH
3H
3CO
dext romet rophane
H C
N
CH CH=C(CH )
HO
pent azocine
合成医薬
デキスト ロ メ ト ロ フ ァ ン
ペン タ ゾ シ ン
CH
3H
非麻酔性鎮咳薬
(non-anesthetic cough medicine)
H
3C
CH
3CH
2CH=C(CH
3)
2非耽溺性鎮痛薬
R
O1 9 7 5 年
β-endorphin , enkephalin の発見
（
ネ様作用を 有する 脳内ペプ
ド ）
O N CH3 HO H（ モ ルヒ ネ様作用を 有する 脳内ペプ チド ）
（ 末端がチロ シン ）
Tyr Gly Gly Phe Met
-R = H
morphine
（ 鎮痛）
(anodyne)
オピ オイ ド 受容体に結合
快感、 麻薬性Met-enkep halin
R = CH
3codeine
（ 鎮咳）
(cough medicine)
受容体 結
μ-受容体 （ 鎮痛、 麻薬性、 呼吸抑制）
K
+イ オン の流出によ る 膜電位の過分極
O N OHκ-受容体
σ-受容体
（ 鎮痛、 鎮静）
（ 幻覚）
Ca
2+チャ ネルが閉じ 神経伝達の遮断
不斉炭素
O OHmorphine
の立体構造σ 受容体
δ-受容体
（ 幻覚）
（ 鎮痛）
G蛋白の活性化によ る cAMPの生成
R HOOC NH R H2N COOH HO NH2 H 2 COOH H H2N COOH HAD 1 8 2 0 年 マラ リ ア 特効薬キナ皮から 有効成分キニーネの分離 AD 1 8 8 0 年 マラ リ ア 原虫発見 AD 1 8 8 7 年年 オラ ン ダがジ ャ ワでキナの栽培に成功オラ ン ダがジ ャ ワでキナの栽培 成功 AD 1 8 9 7 年 ハマダラ 蚊がマラ リ ア 原虫を 媒介 ヨ ーロ ッ パの東南ア ジ ア への植民地政策 マラ リ ア 治療薬の必要
