抗うつ薬のVEPおよび脳波への急性効果

四国医誌 53 巻 2 号 7 ～21 APRIL 5 ,52 9719 （平9) 19

抗うつ薬の

VEP

および、脳波への急性効果

松 岡 浩 司 ， 友 竹 正 人 ， 花 野 素 典 ， 兼 田 康 宏 ， 吉 松

誠

，

木 原 章 一 ， 生 田 琢 己

徳島大学医学部神経精神 医学教室（主任： 生 田琢己教授） （平成9年1月24 日受付）

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Dep αrtment Neuropsychiatry, of School Medicine, of The sytivreinU Tokushimof α，Tokushim α (Dctorire : P.for α1T kumi utlk α）

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Key words : vlisua evoked ,latitneop EEG, clomipramine hydrochloride, mianserin hydrochloride, visual system

薬物の脳波（Shagass ，ら2691 ; Fk,in 9961 ）や大 脳誘発電位,atukI( 6691 ; Sutela ら，2791 ; Shagass, 1 9 7 4 ）に対する効果についてはこれまで多数の報告が ある．しかし視覚誘発電位（vlausi evoked -neotp t i a l , VEP ）についてはその早期成分である網膜電 位（ERG ）に関する報告（P,kocllo 6791 ; Adachi-Usami ら， 0991 ）および短潜時成分に関する報告 ( S a l e t u , 7791 ; Straumanis ら，2891 ）が殆どであ る．長潜時成分を含めたVEP に関してはいまだ十分 に解明されていないが， r,reeaSh Freming )6791( はラットの長潜時成分まで含めたVEP を研究するこ とで外側膝状体のVEP における機能的役割を明らか にしており，また筆者ら7991( ）はsodium etaopralv 与薬時にVEP が長潜時成分のみ変化することから同 薬剤が急性与薬では大脳皮質に主に作用することを述 べており，長潜時成分を含むVEP の研究は今後も精 神神経学的に重要であると考えられる． 本研究では，当教室の組織的な大脳誘発電位研究の 一環として，臨床的に抑うつ気分を主体とするうつ病 に対して用いられる三環系抗うつ薬clomipramine h y d r o c h l o r i d e (CMI) の経口投与による長潜時成分 を含むVEP および脳波の変化を検討し不安・焦 燥を伴ううつ病に対して用いられる四環系抗うつ薬 mianserin ridedrochlohy (MSR ）による先の結果 （松岡ら，7991 ）と比較検討して，両薬剤の中枢神経系 に及ぼす影響について考察を加えた． 研 究 対 象 被験者は， VEP （兼田ら，7991 ），および脳波（堀 田ら，5991 ）についての性差の影響，および精神神経 疾患（Hicinnere ら，5891 ; Schwarzkopf ら，)0991 の影響を避けるため，健常成人男性のみとした被験 者（当教室医局員）は本研究の主旨について検者より 十分に説明を受け同意した．全員向精神薬物の使用歴 はなく，右利きで，脳波は正常であった. CMI の被 験者は12 名で，年齢27 ～3 歳（平均34 .1 3±5. 0歳），体 重5.0 0～.78 0kg （平均6.8 3士.01 5kg ），身長1.16 0～ 1 8 1 . 0cm （平均.171 5 ± .5 8cm ）であった. MSR の 被験者は16 名で，年齢26 ～3 歳（平均34 .1 7 ± .4 8歳）， 体重4.8 0～.78 0kg （平均6.8 9 ± .21 2kg ），身長.161 0 ～.181 0cm （平均1.07 6±5. 6cm ）であった． 研 究 方 法 1 抗うつ薬の与薬方法 当日は被験者に実験開始 5 時間前からの飲食・喫煙 を禁じ，CMl(O. 5mg / kg ）および MSR .0( 3mg / kg ）は約200ml の水で、服薬させた与薬量は通常の 臨床使用量 （CMI=50 ～225mg/ y,ad MSR ニ03 ～ 60mg / day ）を参考に決定された 2 VEP および脳波の記録方法 各被験者の頭皮上に0 -21 0 国際電極法に準拠して 記録電極を装着したあと， 42～5 ℃に保たれたシール2 ドルーム内の記録用椅子に約7°0 後傾して仰臥させ， 静臥閉眼状態でVEP を含む脳波を記録しながら， 同時に被験者の意識状態を脳波で監視した．遮音した Retinogragh MSP- 2 R （日本光電，以下特記なけ れば同じ）のxenon 管から. 60eluoj のエネルギーの 単発閃光を，被験者の開眼した両眼隙上30cm の距離 から照射した．閃光刺激の1 sce 後に弱い音刺激が， その2 sce 後に弱し、右正中神経電気刺激が与えられ， さらに2 sce 後に次の閃光刺激が与えられる刺激のサ イクルを繰り返し被験者の覚醒水準を一定に保たせ た． VEP の記録誘導は，当教室で用いている第2 誘導

C

0

1

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1

+ 2）および第5 誘導

1

0

C

→Cz) （斎藤・絵 内，5981 ）を用いた. VEP を含む脳波は，前記両記 録誘導から誘導され，ierplifreamP AB-622M を用い， 時定数0. 1cse ，高域フィルタlOOHz で， hum 除去機 構を作動させず増幅され，光刺激と同期するerggrit p u l s e とともにデータレコーダRX -50L (TEAC ）で 録磁された

VEP を含む脳波は， CMI については， Tmax が 約1. 5～4 時間であることから，与薬前および与薬後1 2 0 分からそれぞれ10 分間の計 2 回記録された MSR (Tmax ＝約2 時間）については与薬前，与薬後60 分， 1 2 0 分，および10 分に記録した筆者らの研究結果から8 （松岡ら，7991 ），与薬前および与薬後102 分のデータ を用いた． 3 データ処理方法 3 ・1 VEP の再生処理 前記データレコーダにより録磁されたVEP を含む 脳波と光刺激のergigrt elspu とを，筋電図などの

9 3 の群平均VEP を重ねて表示 し各被験者の当該記録 時間のVEP の各成分を特定した．そして，各被験者 について，両記録誘導別に， VEP の各成分潜時，各 頂点間振幅の，与薬前と与薬102 分後の計測値の差を Wilcoxon signed-ranks tset によって検定したま た 与 薬102 分後計測値の与薬前に対する比（%）の 平均を求めた． 3

・

4 脳波のデータ処理 脳波はVEP を記録した誘導と同じ第2 誘導と第 5 誘導から磁気テープに録磁された．記録開始数分経過 した後の安定した脳波をA / D 変換した上で， FFT （高速フーリエ変換）法を用いて，サンプリングレー ト8Hz,12 stniop215 で各4 sce 間の8 エポック（32 s e c ）について0. 25Hz 刻みに周波数分析をおこない， 絶対パワー値を算出した llDe( 333S / L ）.周波数帯 域は2. OHz から3.0 OHz までを分割してδ（. 02 ～.357 Hz ），。（4. 0～7. 75Hz ，） α1 (8. 0～.9 75Hz ，） α2 ( 1 0 . 0～.21 75Hz ），β1 (31 . 0～.91 75Hz ），およびβ 抗うつ薬のVEP および脳波への急性効果 アーチファクトを視察により除去して再生 しながら，加 算平均装置 （AT AC-210, sserdda4201 ×tib202 ）で，解 析時間1024msec にて100 回加算平均して個々のVEP を記録し， ミニコンビュータ（PANAFACOM U-1 1 0 0 ）によってフロッピーディスクに録磁し後に汎 用コンビュータで処理した．個々のVEP 波形はすべ て，記録機器系の状態を含む脳外の諸条件による基線 の偏りや傾斜を，最小二乗法により 基線からの各瞬時 値の平方和が最小になるように修正された 3 • 2 群平均 VEP 成分の検討 第2 および第 5 誘導別に，全被験者の VEP 波形を 総加算した群平均VEP (group mean VEP ）を各 記録時間ごとに求め， CRT 画面上にて健常成人男性 1 0 0 名のcomposite 波形（兼田ら，7991 ）に重ねて表 示 し各記録時間ごとにそれぞれPl ～,8 N 1～8 の成分を特定し，その継時的変化を検討 した． 3 • 3 各被験者の VEP 成分の検討 CRT 画面上にて，各誘導別，各記録時別に与薬前

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0

第2 誘導

1

0

C

→A ぃ2）から記録された全2 被験者の群平均 VEP1 のCMI による変化．縦軸は基線からの 振幅 （05 μ V = 1,82 001 回加算した値），横軸は対数目盛． 図1

7

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投 与 後 1 2 0

分

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S

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図2 第2誘導（0 1 →A 1+2 ）から記録された全61被験者の群平均VEP のMSR による変化．縦軸は基線からの 振幅（05 μ V

=

,821 001 回加算した値），横軸は対数日盛． 2 (.02 0～.03 OHz ）の6帯域とした．各記録時間ごと に，全被験者の周波数帯域別power% を求め，与薬 前と与薬021 分後の計測値の差をWilcoxon ned-sig ranks tset によって検定した．また，与薬021 分後計 測値の与薬前に対する比（%）の平均を求めた． 研 究 結 果 1 群平均VEP 与薬前の群平均VEP は，両誘導において著明なN 3 , P5, N7 を含む概ね3相性の輪郭を呈し， Pl ～ 8, N 1～ 8の成分が特定された． CMI 与薬012 分後は，両誘導で潜時はほとんど変化 はなかった．頂点問振幅は第2誘導でP4-N4,N5 P6 が増大傾向を呈した．（図1) MSR 与 薬021 分後は， N3 の陽性方向への偏位が 著しかった．成分潜時は両誘導でP 3, N 3が延長傾 向を呈した．頂点間振幅は，第2誘導ではP 3 -N 3, N 3 -P 4の減少が著しく，第5誘導では， P 3 -N 3 以降P 6 N6 までの隣接する頂点間振幅，およびP7 N7 が減少傾向を呈した（図 2) 2 各被験者のVEP 与薬前のVEP は，基本的には両記録誘導で対応す る群平均VEP 波形とほぼ類似した波形を示しており， 著明なN3, P5, N7 を含む概ね3相性の輪郭を呈 し 概 ねP 1-N 8の成分が特定された． 2

・

1 各被験者のVEP の潜時の変化 CMI 与薬021 分後は，両記録誘導とも成分潜時に有 意な変化はなかった． MSR 与薬021 分後，第2誘導では短潜時成分P2 ～ P 3 (p< .0)10 が 有 意 に 延 長 し た 長 潜 時 成 分 はP 5 (p<0.01), P6, P7, P8, N8 (p<0.05) が有意に延長した．第 5 誘導では，短潜時成分p3 ( p < 0. ,)10 N 3 (p< .050 ）が有意に延長した．長潜時 成分はN 7 (p< .0)10 が有意に延長した．つまり， 両誘導において潜時は概ね延長傾向を呈した．（表 1 )

4圃巴 抗うつ薬の VEP および脳波への急性効果 2 • 2 各被験者の VEP の頂点間振幅の変化 CMI 与薬102 分後は，両記録誘導とも頂点間振幅は 増大傾向を呈したが，有意な変化はなかった MSR 与薬 120 分後，第 2 誘導では，短潜時成分で 頂点間振幅P 3 N 3 (p< .01 ）が有意に減少した．0 長潜時成分の振幅は増大傾向を呈したが有意ではな かった．第5誘導では， N 3 -P 4 , N 3 P 5 (p

<

0 . 1 ）が有意に減少した．つまり，両誘導において主0 に短潜時成分で有意な振幅減少が認められた（表 2) 3 脳波の定量的周波数分析 CMI 与薬120 分後，両誘導とも， α1 帯域（第 2 誘 導 p < 0. 05 ，第 5 誘導 p < 0. 01 ）での有意な増加が認 められた． MSR 与薬 102 分後，両誘導とも， δ，θ帯 域 power % (p < 01.0 ）での有意な増加， α2,

3

/

2 帯域（p < 0. 1 ）での有意な減少が認められた（表 3)0 95 考 察 三環系抗うつ薬の脳波に関する影響については， 一 般にα波が減少して徐波および速波成分が増加する (thymoleptic type ）という Fink(1969 ），斉藤 (81)19 による報告がある. VEP では， imipramine および amytriptyline について早期成分の潜時短縮・振幅 増大，後期成分の潜時延長・振幅減少（Su,etal 197 )4 という報告はあるが， CMI に関しての報告は私達の 検索した限りでは見い出せなかった． 今回の実験では， CMI では VEP の成分潜時・頂 点間振幅とも有意な変化が見い出せなかった．脳波 power% では α 1 帯域での有意な増加があり， CMI は他の三環系抗うつ薬とは異なる所見を認めた.CMI は四環系抗うつ薬や imipramine や amytriptyline などの他の三環系抗うつ薬よりもモノアミン再取込み 阻害作用が強く，なかでもセロトニン再取込み阻害作 表 1 CMI および MSR による VEP 各成分の平均潜時の変化 CMI MSR 第 2 誘導

o

c

，

→

A い)2 第 5 誘導

co

→

，

Cz) 第 2 誘導

1

0

C

→

A I 2+) 第 5 誘導

o

c

→

，

Cz)

BEFORE AF/BE BEFORE AF/BE BEFORE AF/BE BEFORE AF/BE p 1 .51 8 97 .51 0 021 .71 1 85 .61 0 115 N 1 .52 7 94 .02 0 501 .32 1 98 .12 4 89 P2 .13 9 96 .32 9 081 .03 2 *07*1 .82 1 021 N2 .64 8 79 .53 2 051 .44 1 *13*1 .43 8 071 p 3 _{1.16 79 .45 2 001 .65 0} *12*1 .15 9 **116 N3 .57 6 301 .17 4 99 .37 5 111 .17 8 701 本 P4 .99 3 410 .39 1 101 .99 4 510 .49 8 105 N4 .321 0 401 .211 8 501 .911 9 901 .211 5 89 p 5 .851 6 001 .721 6 031 .531 9 **115 .921 1 210 N5 .381 2 401 .081 3 401 .761 9 801 .581 1 210 p 6 .512 0 410 .732 4 201 .102 9 501 本 .132 1 99 N6 .262 8 101 .972 7 101 .352 1 301 .572 7 79 p 7 _{.103 1 101 .223 0 101 .982 9 6*10 .013 2 310} N7 .643 2 101 .673 9 97 .433 1 710 .643 8 510 ＊事 p 8 .604 5 110 .614 5 001 .973 1 7*10 .993 8 410 N 8 .844 8 110 .664 5 97 .914 3 610 本 .944 3 310

全被験者の各記録誘導から記録された VEP 各成分の，与薬前（BEFORE ）平均潜時（msec) と，与薬120 分 後の値の与薬前値に対する比（%）の平気（ AF / BE ），およびその差の Wilcoxon signed-ranks tset の結果（右 添えの＊印は，＊ : P < O. ,50

*

*

:

P < O..)10

表2 CMI およびMSR によるVEP 成分の各頂点間平均振幅の変化

CMI MSR

第2 誘導C10 →A1+2) 第5 誘導

o

c

，→Cz) 第2 誘導C01 →A1 +2) 第5 誘導

o

c

，→Cz) BEFORE AF/BE BEFORE AF /BE BEFORE AF /BE BEFORE AF/BE P 1 -N 1 .852 1 27 .78 6 131 .341 0 151 .541 1 78 N 1-P 2 .802 4 361 .28 0 011 .591 8 842 .671 5 651 P 2 -N 2 .038 9 501 .403 9 371 .555 4 08 .751 0 262 M2-P 3 .377 7 301 .586 1 531 .666 3 541 .5711 0 031 P 3 -N 3 .109 1 393 .8601 0 271 .2441 5 76 事 $ .1141 0 09 N 3 -P 4 .0571 5 878 .7822 0 418 .6422 7 76 .4772 7 *85 P 4 -N 4 .1421 7 241 .3131 1 931 .8351 9 974 .1901 7 842 N 4 -P 5 .489 0 131 .746 5 121 .5101 3 283 .5401 4 682 P 5 -N 5 .2911 2 091 .4463 6 771 .8831 2 97 .8993 1 401 N 5 -P 6 .1861 4 88 .4272 8 831 .0931 0 012 .3052 4 711 P 6 -N 6 .6402 3 711 .4102 5 211 .8841 8 532 .6671 8 97 N 6 P 7 .2541 7 011 .0771 7 231 .7701 0 581 .9351 6 731 P 7 -N 7 .2151 8 021 .0761 3 001 .5361 9 331 .3251 1 301 N 7 -P 8 .9421 1 701 9031 . 7 911 .8101 3 051 .2231 4 921 P 8 -N 8 .898 8 051 .8011 0 211 .808 5 98 .1521 3 321 N 3 -P 5 .5971 9 312 .1552 5 431 .8332 5 87 .3882 9 97 牟 P 4 -N 5 .2941 1 211 .9553 8 205 .7561 1 271 .4254 2 38 P 4 -N 6 .9791 5 574 .9972 0 381 .5971 1 722 .6663 7 77 N 3 -P 6 .4202 0 951 .7061 9 411 .4522 0 97 .4041 9 99 全被験者の両記録誘導から記録された VEP 各成分の，与薬前（BEFORE ）の頂点間平均振幅 （μ05 V = 1 2 8 ）と，与薬102 分後（AF ）の値の与薬前値（BE ）に対する比（%）の平均（ AF / BE ），およびその差の Wilcoxon d-rankssigne tset の結果（右添えの＊印は，＊ : P<O. ,50

*

*

:

P<O. .)10

表3 CMI およびMSR による脳波のpower% の変化 周波数帯域 δ

。

α1 α2 β1 β2 ( H z ) .2(.3-0 )57 .4(.7-0 )57 .8( 0-9. )57 .01( .21-0 )57 3.0 0-1.9 )57 .02( .03-0 )0 0 . 09 .079 .183 本 21.1 .110 .069 CMI 第5 誘導 .048 .170 .1 *18* .160 .100 .130 第2 誘導 .3**31 .271

”

81.1 .075

“

.130 .0**88 第5 誘導 .3**22 28.2 日 .120 .0**45 .170 .0**67 両記録誘導における各周波数帯域の与薬10 分後の power2 % 平均の与薬前 power% 平均に対する比（%）の平均． およびその差のWilcoxon ankssigned-r tset の結果（右添えの＊印は，＊ : p < 0. ,50

*

* :

p < 0..)10

匝 抗うつ薬のVEP および脳波への急性効果 用が強いことが特徴的であるが（Rnchelsoi ら，.)4891 セロトニンの直接的作用と思われる抑制所見はVEP においても脳波においても本研究では現れなかった． これらの結果は，カテコラミンによるVEP 早期成分 への興奮作用がセロ卜ニンにより抑制されている状態 であると考えるか，若しくはセロトニンは視覚系には 殆ど作用しないと考えれば理解できる．なお，本研究 ではCMI の代謝動態（Tmax = l. 5～ 4 時間， T 1 / 2＝約1 時間）を参考に VEP2 を記録しているため， 記録時間は妥当であったと考えられる． 四環系抗うつ薬MSR 与薬時のVEP の変化につい ては，私達の報告（松岡ら，7991 ）以外これまでほと んど報告がない．脳波については，本薬剤の臨床効果 をその脳波の変化（徐波成分の増加，速波成分の減少） から予測したlitI ら2791( ）の報告をはじめ， k,nFi I r w i n 2891( ），山本ら9891( ）による同様の所見の 報告がある． 前回のMSR の実験では， VEP P 3 ～N3 を中心 とする短潜時成分の潜時延長・振幅減少すなわち抑制 所見を示した．脳波power% では δ， O ，β2 帯域 での増加， α2 帯域で・の減少（tpcitleomyh pety ）を 示し過去の実験例とも概ね合致していた. r,areheS Freming 6791( ）によれば， VEP P3 ～N3 は外側 膝 状 体 電 位 を 反 映 し 潜 時250msec 以降のいわゆる p h o t i c retfa earghcsid のrcursopre でもあるとさ れていることから， MSR は急性投与では視覚路のう ち外側膝状体～視放線を主に抑制しているものと考え られた. MSR の主な薬理作用はシナプス前α2 －アド レノレセプタ一回害によるノルアドレナリンのターン オーバー促進が主とされている．また三環系抗うつ薬 に比しカテコラミンやセロトニンの再取込みに対する 効果は殆ど無し、かあるし、はきわめて弱し、とされている． 一方，視覚路の網膜および外側膝状体における神経 伝達物質は，視覚路の興奮系が主にグルタミン酸とア スパラギン酸である（そのほか脳幹・中脳からはノル アドレナリン，アセチルコリン，セロトニンなどのモ ノアミン系ニューロンの入力を受けている）（水野， 1 9 9 0 ）とされている．しかしこれらの機序からは MSR によるVEP の抑制所見は説明し難く，他の未 知の機序が関与しているものと考えられた．また，こ れらの結果はMSR の代謝動態（Tmax ＝約1 時間， T 1 / 2 ＝約6 ～15 時間）とも矛盾しないものと考え られた 以上の結果から，抗うつ薬の急性投与では， CMI は視覚路に対しては殆ど影響を及ぼさないこと，MSR 9 7 は視覚路のうち主に外側膝状体～視放線すなわち視床 以下の経路に対して抑制作用を持つとして理解された． 抗うつ薬は，脳内モノアミン系ニューロンの賦活作用 がその主なものであるとされるが，一般に臨床的作用 の発現には数週間を要するため，急性投与ではMSR のような抑制作用も現れるものと考えられたまた， 今回の実験でCMI がMSR に比しVEP への抑制所 見が認められなかったことは， CMI の方が，現在一 般臨床で認められているように，不安・焦燥・不穏症 状のあるうつ病には効果が弱いことを裏付けているも のと考えられた． 結 論 健常成人男性16 名を被験者として，三環系抗うつ薬 clomipramine hloridehydroc (CMI) ，および四環 系抗うつ薬mianserin edirolhcordyh (MSR ）につ いて，視覚誘発電位（VEP ）と脳波に対する急性効 果を研究した．頭皮上の第2 誘導

o

c

，

→

A 1 +2）およ び第5 誘導

O

C

→

，

Cz ）から，薬物服用前および服用 後0 分の各時点から長潜時成分を含む VEP21 および 脳波を10 分間にわたり記録した結果を統計的に検討 して以下の結果を得た． 1 CMI 与薬後102 分ではVEP は成分潜時に有意な 変化はなく，頂点間振幅も増大傾向を呈 したが有意で はなかった．脳波power% は， α1 帯域での有意な 増加が認められた．これらのことから， CMI は視覚 系に対する作用はなし、か非常に弱いものと考えられた． 2 MSR 与薬後10 分では VEP2 はN3 成分を中心と して全般的に潜時延長・振幅減少し脳波power% は， δ，（）， 32/ 帯域での有意な増加， α2 帯域での 有意な減少が認められた．これらのことから， MSR は視覚系の外側膝状体から視放線，すなわち視床から 大脳皮質に至る経路に抑制作用を呈するものとして理 解された．また， MSR は急性投与においては鎮静作 用を主に呈するものと考えられた． 3 今回の実験では， CMI の方が，現在一般臨床で 認められているように，不安・焦燥・不穏症状のある うつ病には効果が弱いことが， VEP 所見によっても 裏付けられた． 本研究について，徳島大学神経精神医学教室の教室 員各位の協力と支援，ならびに古田典子助手のデータ 処理への寄与に深謝します．

文 献

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抗うつ薬のVEP および‘）脳波への急性効果

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