EGFR-TKI耐性遺伝子変異を認めた肺癌術後再発の1症例 利用統計を見る

平 成24年4月1日

EGFR-TKI耐 性遺 伝 子変異 を認 めた肺癌術後 再発 の1症 例

市立甲府病院 呼吸器外科 宮澤正久

外科 白岩 聡 赤池英憲 三井文彦 國友和善 千須和寿直

巾 芳昭 要 旨:症 例 は77歳 女性 。右 肺 上 葉 原 発 肺 腺 癌 に 対 し手術 を施 行 、病 理 病 期 はpTlbNlMO,stage IIAで あ っ た。 術 後4年 目に右 肺 門 部 再 発 ・両 肺転 移 ・骨 転 移 を き た した。gefitinibを 投 与 した と こ ろ病 巣 は 速 や か に縮 小 、効 果 は 持 続 して い た が 、投 与24カ 月 目よ りCEAの 上 昇 と画 像 所 見 の 再 増 悪 を認 め た。投 与30ヵ 月 目 よ り病 状 は 急 速 に 進 行 、両 側 胸 水 の 増 量 もみ られ た。 投 与41カ 月 目に 提 出 した 胸 水 細 胞 診 はclassV、EGFR遺 伝 子 変 異 検 査 の結 果 、 エ ク ソン21 のL858R変 異 お よび エ ク ソン20のT790M変 異 を認 め た。 再 発 後41カ 月 目に癌 死 とな っ た。 gefitinib投 与 前 はL858R変 異 の み を認 めgefitinibが 奏 効 した が 、 治療 過 程 で 耐 性 遺 伝 子 変 異(T790M)が 出 現 し臨 床 的 に も耐 性 と な っ た もの と推 察 され た。 キ ー ワ ー ド:肺 癌 、EGFR-TKI、耐性 は じめ に 上皮 成 長 因 子 受 容 体(epidermalgrowth factorreceptor,以 下EGFR)遺 伝 子 変 異 を 持 つ 肺 癌 症 例 で は 、 上皮 成 長 因 子 受 容 体 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 剤(EGFR-tyrosine kinaseinhibitor,以 下EGFR-TKI)が 奏 効 す る。 しか し、EGFR-TKIの 獲 得 耐 性 は 高頻 度 で あ り、 そ の メ カ ニ ズ ム も次 々 と明 らか に され て い る。 今 回 、肺 癌 術 後 再 発 例 に対 し gefitinibを 投 与 、長 期 間 奏 効 して い た が そ の 後 病 勢 の進 行 を 認 め 、 耐性 遺 伝 子 と さ れ るエ ク ソン20のT790M変 異 を認 め た1 症 例 を経 験 した の で報 告 す る。 症 例 症 例:77歳(手 術 時)女 性 。 主 訴:め ま い。 既 往 歴:50歳 右 乳 癌 手術 。 喫 煙歴:な し。 現 病歴:2004年1月 め ま い が あ り他 院 受 診 。 そ の 際 施行 した 胸 部X線 上 異 常 影 を指 摘 され 精 査 加 療 目的 で 当院 紹 介 と な った 。 精 査 の 結 果 、右 肺 癌(S3b,adenocarcin㎝a, cTlbNOMO,stageIA)の 診 断 とな り手 術 適 応 とな っ た。 手 術 お よび 術後 病 理 検 査:右 肺 上 葉 切 除 +M)2a-2施 行 。 術 後 病 理 所 見 はacinar adenocarcinoma,28x20mm,plO,pmO,n1 (#11s,#12u車 云移 陽 生),pTlbNlMO,stage IIAの 診 断 で あ っ た。EFGR遺 伝 子 変 異 検 査 は 当時 臨 床 応 用 され て い な か った。 術 後 臨 床 経 過(図1):UTを2年 間 内 服 、 再 発 所 見 は な か っ た。 術 後4年 目に肺 門部 再 発 、 両 肺 多 発 肺 転 移 、 骨(Th5、Th10、 左 腸 骨)転 移 を認 め た。gefitinib250㎎/ 日の 投 与 を 開始 、 投 与 後2カ 月 目の 評 価 で PRの 判 定 で あ っtc。有 害 事 象 と してgrade1 の 皮 膚 障 害 を認 め 、 投 与 開 始 後7∼30ヶ 月 目ま で はgefitinib250㎎/隔 日投 与 と した。 24ヶ 月 目 ごろ よ りCEAの 上昇 傾 向 を認 め、 画 像 所 見 上 も病 変 の 再 増 大 を認 め た。30ヶ 月 目よ り再 びgefitinib250㎎/日 投 与 と し た が 、 そ の 後 は 急 速 にPDと な っ た。 両側 胸 水 が 出 現 し呼 吸 苦 症 状 が 増 強 、症 状 軽 減 一7一

山 梨 肺 癌 研 究 会 会 誌25巻2012 の た め左 胸 腔 ドレナ ー ジ を施 行 した。 そ の 際 採 取 し た 胸 水 の 細 胞 診 はclassV (adenocarcinoma)で あ り、EX]FR遺伝 子変 異 検 索 を 行 っ た と こ ろ 、 エ ク ソン21の L858R変 異 お よび エ ク ソ ン20のT790M変 異 を認 め た。 再 発 後41カ 月 目に癌 死 とな っ た。 考 察 EGFR遺 伝 子 変 異 を 持 つ 肺 癌 患 者 にお い て 、EGFR-TKIの 奏 効 率 は 約70%と され る が 、 ほ ぼ 全 例 が約2年 以 内 に 耐 性 とな り、 そ の 耐 性 機 序 と して エ ク ソ ン20のT790M 変 異 の 出現 が約 半数 を 占め る と され て い る1・2)。T790M変 異 の も とで は 、EGFR-TKI の 効 果 が期 待 で き な い と され3・4)、そ の 機 序 と してT790M変 異 に よ りEGFRのgefitinib 結 合部 位 の 変 異 が 起 こ りgefitinibの 親 和 性 が 低 下 す る こ とが 挙 げ られ て い る の。 徳 橋 ら5)はL858RとT790Mの 遺 伝 子変 異 を認 め たEGFR-TKI未 治 療 剖 検例 を 報 告 し T790Mが 耐 性 遺 伝 子 変 異 の み で は な く癌 遺 伝 子 と して発 現 して い る可 能 性 に言 及 し て い る が 、 一一般 的 にEGFR-TKI未 投 与 例 で T790M変 異 が認 め られ る こ とは 稀 とされ 、 報 告 で は そ の 頻 度 は2.5%で あ るD。 当科 で は2009年4月 以 降 、非 小細 胞肺 癌 手 術 症 例 に お い て は 、 切 除 標 本 にお い て術 後 ル チ ー ン にEGFR遺 伝 子 変 異検 索 を 行 って い る6)。検 索 例71例 に お け る変 異 陽 性 率 は 47.9%(腺 癌 陽 性 率66.7%、 非 腺 癌 陽 性 率 0%)、 変 異部 位 はExon21が18例 と最 も多 く、Exon19が14例 、Exon18が2例 で あ り Exon20の 変 異 例 は今 ま で の と ころ 皆 無 で あ る。本 症 例 は 、再 発 を認 めた 段 階 でEGFR 遺 伝 子変 異検 索 を施 行 しえず 、gefitinib 投 与 前 の遺 伝 子 変 異 は 証 明 され て い な い 。 しか し、 当 初 の 治 療 効 果 は 良好 で あ り投 与 後2年 経 過 した こ ろ よ り病 巣 の 再増 悪 傾 向 を認 め た こ とか ら、gefitinib投 与 前 に は L858R変 異 のみ を認 め、 治 療 過程 でT790M 変 異 が 出 現 し耐 性 が 獲 得 され た もの と推 察 され た。 当科 に お い て2007年 以 降 に肺 癌 術 後 再 発 に 対 しgefitinibを 投 与 した10症 例(本 症 例含 む)に つ き表1に ま とめ た。 組 織 型 は 全 て腺 癌 、EGFR遺 伝 子 変 異 は 陽 性6例 、 未 知4例 で あ った。 全 症 例 でPR以 上 の 効 果 を認 め 、gefitinibの 投 与期 間 は8∼46 カ 月 、gefitinib投 与 後 の 無 増 悪 期 間 は3 ∼46カ 月 で 無増 悪 生 存 期 間 中央 値 は29カ 月 で あ った。10例 中4例 は 臨 床 的 に耐 性 を 認 めず 長 期 間(最 長46カ 月)効 果 が 持 続 して い る。 術 後 再 発例 に 限 定 され た 少 数例 の 検 討 で は あ る が 良 好 な 治 療 成 績 と考 え られ る。 近 年T790M以 外 のEGFR-TKI耐 性 機 序 に つ い て も明 らか に な っ て きて い る。 そ の 一 つ が ㎜ 増 幅nで あ り、 臨 床 的 にEGFR」TKI 耐 性 が生 じた症 例 の約20%に 生 じて い る と され 、T790M変 異 と同 時 に 起 こ り うる こ とも報 告 され て い る ⑳。 ま た 、 矢 野 助は肝 細 胞 増 殖 因子(HGF)に よ る第 三 の 耐 性 機 序 を 明 らか に した。EGFR-TKIの 耐 性獲 得 は 高 頻 度 で あ りそ の 耐 性 機 序 も明 らか に さ れ つ つ あ る が 、今 後 は そ の 耐 性 克 服 が 課題 とな っ て くる。T790Mに 対 して は irreversibleEGFR-TKI、pan-EGFR-TKI等 が着 目 され ゆ、 ㎜ 増 幅 に 対 して は EGFR-TKIとMET-ZKIの 併 用 が有 効 で あ る可 能 性 が示 唆 され て い る7)。 しか しそ れ らは い ま だ 前 臨 床 レベ ル で あ り、今 後 の 臨 床 応 用 が待 たれ る と こ ろで あ る。 耐 性遺 伝 子 の 証 明 はEGFR-TKIか ら他 剤(殺 細 胞 性 抗 癌 剤 等)へ の 治 療 変 更 の 根 拠 に な る と考 え ら れ 、 臨床 的 に 耐性 獲 得が 疑 われ た 場 合 に は 可能 な か ぎ り耐 性 遺 伝 子 変 異 検 索 を行 う こ とが 望 ま しい と考 え る。 一8一

平 成24年4月1日

結語EGFR-TKI耐 性遺 伝 子変 異 を認 め た肺 癌 術 後 再 発 の1症 例 につ き 考 察 した。

引用文 献

1) Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-957.

2) Mitsudomi T, Yatabe Y. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity

in lung cancer. Cancer Sci.2007; 98:1817-1824.

3) Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. New Engl J Med 2005; 352:786-792. 4) Hammerman PS, Janne PA, Johnson BE. Resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2009;15:7502-7509.

T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:20932-20937.

9)矢 野 聖 二.EGFR-TKIの 耐 性 機 序.肺 癌 20O9;49:939-943.

10) Kobayashi S, Ji H, Yuza Y, et al. An

alternative

inhibitor overcomes

resistance caused by a mutation of the

epidermal growth factor receptor.

Cancer Res 2005; 65:7096-7101.

5)徳 橋 芙 美 子,阪 口真 之,磯 部 和 順 、 他. ゲ フ ィチ ニ ブ投 与 前 にL858RとT790Mの EGFR遺 伝 子 変 異 を認 めた 原 発 性 肺 癌 の1剖 検 例.肺 癌2011;51:84-88. 6)宮 澤 正 久 、 國 光 多 望 、 赤 池 英 憲 、 他.肺 癌 切 除 標 本 にお け るEGFR遺 伝 子 変 異 検 索 に 関 す る検 討.山 梨 肺 癌 研 究 会 会 誌 2011;24:34-37.

7) Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads tp

gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling.

Science.2007;316:1039-1043.

8) Bean J, Brennan C, Sh i h JY, et l. MET amplification occurs with or without t

〆 山梨 肺 癌 研 究 会 会 誌25巻2012 表1肺 癌 術 後 再 発例 に対 す るgefitinib投 与 症 例 症 例 年 ・性

鯉

綱

病期 EG取 遺伝 子変異 Gefitinib 投 与 期 間 無増悪 期間

1 77F 無 aden㏄arcinm㎝a TlbNIMO 陽 性(Ex20&21) 41M 36M

2 58F 無 aden㏄arcinm㎝a T2aNIMO 未測定 46M 46M

3 59F 無 aden㏄arcim㎜ TlaN2MO _未測定 25M 15M 」

4 62M 無 aden㏄arci㎜oma T3N2Mla 未測定 33M

酬

5 70M 有 aden㏄arci㎜ ㎝a TlaNOMO 陽 性(Ex19) 18M 18M

6 77F 有 aden㏄arcim恥oma T2aN2MO 未測定 31M 31M

7 69M 有 aden㏄arcim㎜a T2aNIMO 陽 性(Ex19) 4㎝ 4㎝

8 73F 有 aden㏄arcin㎜ T2aN2MO 陽 性(Ex19) 2㎝ 13M

9 78F 無 aden㏄arcinmma T2aNOMO 陽性(Exl9) 16M 7M

10 59F 無 aden㏄arcinIBDma T2aN2MO 陽 性(Exl9) 8M 訓