低線量率または超多分割法による定位放射線治療法
の開発とその臨床応用
著者
山田 章吾
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低線量率または超多分割法による定位放射線治療法の開発とその臨床応用
課題番号 1047′0190
/平成10年度∼平成13年度 基盤研究(ち)(2)研究成果報告書
/平成十四年五月/
研究代表者 山 田 章 吾 ′
i(東北大学大学院医学系研究科教授)
∴ ′ . ■ ･は し が き 低 線 量 率 照 射 は 負 の 7T 中 間 子 線 あ る い は 重 粒 子 線 と い っ た 高LET線 と 同 様 に 酸 素 効 果 比 が 低 く､ ま た 長 時 間 の 照 射 中 に 再 酸 素 化 が 生 じ る と い っ た 利 点､ あ る い は 放 射 線 に 高 感 受 性 の 細 胞 周 期 に 照 射 さ れ る 確 率 が 高 い と い っ た 利 点 を 有 し て お り､密 封 小 線 源 を 用 い て､舌 癌､子 宮 頚 癌 の 治 療 に 利 用 さ れ､優 れ た 治 療 成 績 が 報 告 さ れ て い る｡ し か し 密 封 小 線 源 に よ る 低 線 量 率 照 射 は､線 源 の 近 傍 は 高 線 量 で あ る が､線 源 か ら 離 れ る と 急 激 に 線 量 が 減 少 す る た め､線 量 分 布 が 不 均 一 と な り 線 量 率 効 果 の 判 定 が で き な い｡ ま た 深 在 性 腫 癌 に 対 し て も 無 力 で あ る｡ 私 共 は, 6 0 co 遠 隔 照 射 装 置 を 用 い て,低 線 量 率 照 射 を 試 み て き た｡本 法 に よ れ ば 照 射 野 内 の 線 量 分 布 は 均 一 で､ し か も 深 在 性 の ど の よ う な 腫 癌 に 対 し て も 治 療 が 可 能 で あ る｡ す で に 私 共 は182例 の 手 術 不 能 進 行 癌 に 対 し
て 6 0 C｡遠 隔 照 射 装 置 を 用 い て､低 線 量 率 遠 隔 照 射 を 試 み て き た が､ (1)予 想 以 上 に 局 所 制 御 率 が 高 く､ (2)予 想 以 上 に 障 害 発 生 率 が 高 い､ と い う 結 果 を 得 た｡低 線 量 率 遠 隔 照 射 に 用 い た 当 施 設 6 0 co遠 隔 照 射 装 置 は 固 定 式1 門 照 射 専 用 で､精 度 も 不 良 の た め 広 い 照 射 野 を 取 ら ざ る を 得 な か っ た｡高 率 な 障 害 発 生 の 原 因 は 照 射 装 置 の 問 題 と 考 え ら れ､小 容 積 の 低線 量 率 照 射 が 可 能 で あ れ ば､障害 を 減 少 さ せ る こ と が 可 能 で あ る｡ 一 方､近 年 脳 腫 癌､脳 動 静 脈 奇 形 等 の 治 療 にリ ニ ア ック を 用 い た 定 位 放 射 線 治 療 (radiosurgery)が行われ る よ う に な り､脳以外 の体 幹 部 の 腫 癌 の 治 療 に も 応 用 の 範 囲 が 拡 大 し て き て い る｡定 位 放 射 線 治 療 は 極 め て 精 度 が 高 く 病 巣 に 限 局 し て 照 射 す る こ と が 可 能 で あ る｡従 っ て 高 線量 率 で1回15 - 30Gy の 大 線 量 照 射が可 能 で あ る｡し か し 定 位 放 射線 治 療 に よ っ て も 3cm を 越 え る 腫 癌 の 治 療 は 障 害 の た め に 不 可 能 で あ る｡
低 線 量 率 照 射 は 本 来 障 害 を 軽 減 す る 照 射 法 で あ る の で､ こ の 高 精 度 の 定 位 放 射 線 治 療 を 低 線 量 率 で 実 施 す れ ば､ 60Co 照 射 装 置 の 低 線 量 率 照 射 で 発 生 し た 障 害 は 著 減 す る と 考 え ら れ る｡ ま た 低 線 量 率 で あ れ ば､ 3cm 以 上 の 腫 癌 に 対 し て も 定 位 放 射 線 治 療 が 可 能 と な る｡ 最 近 一 回 線 量0.5Gy の 超 多 分 割 照 射 法 は 低 線 量 率 照 射 と 同 様 に 癌 の 低 酸 素 細 胞 に 対 し て 有 効 で､そ の 効 果 は 一 回 2Gy の 通 常 分 割 照 射 法 よ り 優 れ て い る と の 生 物 学 的 デ ー タ が 発 表 さ れ た｡ 今 回 の 研 究 で はリ ニ ア ッ ク を 用 い て 3D治 療 計 画 あ る い は 定 位 照 射 法 に よ り 低 線 量 率 遠 隔 照 射 あ る い は 超 多 分 割 照 射 を 行 う こ と に よ り 比 較 的 大 き な 腫 癌 に 対 す る 線 量 増 加､ 治 療 成 績 向 上 を 目 的 と し た｡
研 究 敵 舟
研究 代表者: 山 田 草 書
(東 北 大 学 医 学 部 教 授)
分担 研究者: 高 井 良 尋
(東 北 大 学 医 学 部 附 属 病 院 助 教 授)
根 本 建 二(東 北 大 学 医 学 部 辞 師)
研 究 経 費 交付 決定額 (金 額単位:千 円)直接経費 亊I
ｨﾆ
N
合計
平成10年度 ﾃ ﾃ 平成11年度 ﾃ# ﾃ# 平成12年度 ﾃC ﾃC 平成13年度 ﾃS ﾃS 総計 迭ﾃ 迭ﾃ研 究 発 表
(1)学 会 誌 等
英 文
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研 究 成 果
Ⅰ .研究日的
低 線 量 率 照 射 は 酸 素 効 果 比 が 低 い､照 射 中 に 再 酸 素 化 が 生 じ る､ま た 放 射 線 に 感 受 性 の 高 いG2お よ び M 期 の 細 胞 を 照 射 す る 確 率 が 高 い､ と い っ た 生 物 学 的 に 多 く の 利 点 を 有 し, 密 封 小 線 源 を 用 い て,舌 癌,子 宮 頭 痛 の 治 療 に 利 用 さ れ,優 れ た 治 療 成 績 が 報 告 さ れ て い る｡ し か し 密 封 小 線 源 に よ る 低 線 量 率 照 射 は,線 量 分 布 が 不 均 一 の た め 線 量 率 効 果 の 判 定 が で き ず,ま た 深 在 性 腺 癌 の 治 療 も 行 う こ と が で き な い｡ 私 共 は, 6 0 co遠 隔 照 射 装 置 を 用 い て,低 線 量 率 照 射 を 試 み て き た｡既 に182例 の 難 治 性 癌 に 本 法 を 試 み た が, (1)予 想 以 上 に 局 所 制 御 率 が 高 い, (2)予 想 以 上 に 障 害 発 生 率 が 高 い, と い う 結 果 を 得 た｡高 率 な 障 害 発 生 率 は 照 射 装 置 の 問 題 で,照 射 野 を 広 く 取 ら ざ る を 得 な い 点 か ら き て い る と 考 え ら れ た｡近 年 脳 腫 癌､脳 動 静 脈奇 形 等 の 治 療 にリ ニ ア ック を 用 い た 定位 放 射 線 治 療(radiosurgery)が
行われ る よ う に な り､脳 以外 の 体 幹部 の 腫痩
の 治 療 に も 適 応 の 範 囲 が 拡 大 し て き て お り､ ま た 三 次 元 照 射 技 術 も 飛 躍 的 に 向 上 し て き て い る｡ こ れ ら の 高 精 度 放 射 線 治 療 方 法 を 低 線量 率で実 施 す れ ば､ 60Co 照 射 装 置 の 低線量率
照 射で 発 生 し た 障 害 は 著 減 す る と 考 え ら れ る｡ ま た 最 近､動 物 実 験 デ ー タ の 解 析 か ら0.5Gy/時間 の低線量率照射は30分毎o･25Gyあ る い
は 2 時間毎lGyの分割照射 に相 当 し･こ の超多
分割 照射法 は低線量率 照 射 と 同 様 に 癌 の 低酸
素 細 胞 に 対 し て 有 効 で､そ の 効 果 は 一 回 2Gy の 通 常 分割 照 射 法 よ り 優 れ て い る と の 報 告 が発 表 さ れ た(DasuA, Denekamp J. Superfractionationas apotential
hypoxic cell radiosensitizer: Prediction of an optimumdose perfraction･ Int･
J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.43:108311094,1999) ｡長時 間 同 一体位
の 固 定 が必 要 な 低線量率 照射 よ り､超 多分割
の で､今 回 の 研 究 で は 高 精 度 三 次 元 照 射 方 法 に よ る 超 多 分 割 照 射 法 の 臨 床 効 果 の 評 価 を 目 的 と し た｡
Ⅱ .研究計画･方法
平 成10年 度:リ ニ ア ック に よ る 線 量 率 減 少 の た め の テ ● ハ ● ィ ス を 開 発 し､精 度 管 理 お よ び 線 量 測 定 を 行 っ た｡ 同 時 に 長 時 間 照 射 用 の 固 定 具 の 開 発 を 試 み た｡現 有 2 台 のリ ニ ア ック が 3 台 と な る の で､臨 床 試 行 は 平 成11年 度 以 降 に な る｡超 多 分 割 照 射 法 を 2 時 間 毎 の 分 割 に 固 定 し て､ 1回 線 量 の 線 量 増 加 を 検 討 し た｡実 際 の 治 療 は通常照 射 法 で 60Gy 照 射後 低 線 量 率 照 射 法 な い し は 超 多 分 割 照 射 法 に て 10-20Gy 追 加す る 方針 を 決定 し た｡ 平 成11年 度: 3D治 療 計 画 装 置 に よ り 腫 癌 に 限 局 し て の 超 多 分 割 照 射 法 を 試 み た｡ 1例 は 57歳 男 性 で 食 道 癌 T4NOMO で 通 常 照 射 法 70Gy で 腫 癌 残 存 と 激 し い 痔 痛 を 残 し て い た｡ こ の 症 例 に1回0.5Gyで1日 4 回､ 3 日 間 連 続 で 計 6Gy追加 し た｡超多分割照射法に よ る急性期障
害 は な か っ た が､ 6 箇 月 後 に 食 道 気管痕 を 形成 し 死亡 し た｡他 の1例 は61歳 女性 で膜朕癌
の 後 腹 膜リ ン 八 〇 節 転 移 例 で あ る｡本 例 も 60Gy照射後腫癌の残存が あ り､ 1回0･5Gyで1日
4 回 の 超 多 分割 照 射 法 で 5 日 間 計10Gy 追 加 し た｡腫 癌 は 5Ⅹ6.5cm で あ っ た が､ 4Ⅹ4cmに 縮 小 し､中 心 部 は 著 明 な 壊 死 を 示 し た｡超 多 分 割 照 射 に よ る 障 害 発 生 は な く 照 射 後13 箇 月 間 生 存 し た｡ 平 成12年 度:平 成11年 度 に 引 き 続 き､手 術 不能 進 行 食 道 窟 平 上 皮 癌 6 例 を 対 象 に 高 精 度 三 次 元 照 射 方 法 に よ る 超 多 分 割 照 射 法 を 試 み た｡腫 癌 径 は 3 - 10cm で 病 期 は Ⅱ A 期 3 例､ Ⅱ B 期1例､ Ⅲ 期 2 例 で､ 1回 2 Gy の 通 常 分割照 射60 Gy後の 残存腫癖 に 対 し て超多分割 照
射法 で10qy 追加 し た｡有害事 象 は な く､ 1例 cR､ 3 例PRで あ っ た｡平 成13年 度:平 成12年度 に 引 き 続 き､手 術
不能新鮮食道京平 上 皮 療 8 例､再 発 食道癌 2
例､ IVB 期 勝 臓癌1例､食道 癌 お よ び膜脱癌
の 腹 部リ ン パ 節 転移 各1例 に 本 法 を 試 み､特 別 な 有 害 事 象 を 認 め な か っ た｡過 去 に 低 線 量 率 遠 隔 照 射 を 行 っ た 症 例 と 治 療 成 績 を 比 較 し､本 法 の 有 用 性 に つ い て 最 終 的 に 検 討 し た｡Ⅱ.研究結果
1 .対 象 お よ び方 法
本 研 究 で 超 多 分 割 照 射 を 行 っ た 症 例 は新 鮮食道 癌15例､照 射 後 再 発 食 道 癌 2 例､勝朕癌
1例､膝 臓 癌1例､リ ン パ 節 転 移 例 2 例 の 計 21例 で あ っ た｡も っ と も 症 例 数 の 多 い 新 鮮 食 道 癌15 例(研 究 対 象 群) と､ 1982 年 か ら1993 年 に コ バ ルト 遠 隔 照 射 装 置 に よ る 低線 量率遠 隔 照 射 法 を 行 っ た 新 鮮 食 道 癌 83 例(コ ント ロ ー ル 群) と の 治 療 成 績 を 比 較 検 討 し た｡ 対 象 の 性別､年 齢 構 成 は 表1に 示 し た ご と く で､両 群 間 に 大 き な 差 は な い｡ コ ント ロ ー ル 群 の 平 均 年 齢 は､ 65.8 歳( 46 - 83 歳) ､ 方 研 究 対 象 群 の 平 均 年 齢 は 64.5 歳( 58 - 80 読) で あ っ た｡ 対 象 は 全 例 京 平 上 皮 癌 で､病 期 進 行 度 は 表 2 の ご と く で､コ ント ロ ー ル 群 に､ Ⅲ ､ Ⅳ 期 例 が 多 い 傾 向 が 認 め ら れ た｡ 放 射 線 治 療 は 通 常 の 分 割 照 射 は10MV X線 を使用 し､コ ント ロ ー ル群で は55- 65Gy 照射 後､ 1 - 2 週間 の 間 隔 を あ けて､低線量率遠 隔照射法 に よ り10-21 G y 追加す る の を､原
則 と し た｡低線 量率遠 隔照 射 は 固 定式 あ る い
は 回 転 式 コ バ ルト 6 0 遠 隔 照 射 装 置 を 用 い､ 線量率をlGy /時間 と し､ 1日 5 - 7Gy ､従 っ て1日 5 - 7 時 間 照 射 で 2 - 4 日 間 連 日 照 射 し た｡一 方研究対 照 群 で は10MV X線 を 用 いた通常分割照射 60Gy後1 - 2 週間 の休止期 間
をお いて1回0.5Gyで1日 4 回 2Gy で 5 日 間10Gy追加する の を原則 と し た｡
実 際 の 総線量 は､表 3 に 示す ご と く で､コ ント ロ ー ル群で は61 - 91Gy に 分布 し､平均72.8Gy､一方研究対象群では70- 76Gy に分布
し､平均70.4Gyで あ っ た｡ cDDP 等 の 化 学 療 法 を 併 用 し た の は コ ント ロー ル群で17例､研究対 照 群 で 9 例 で､研究 対
照群 に 化学療法 併用 例 が多 い 傾 向 が あ っ た｡
2 . 括 果①急 性 期 障 害
コ ント ロ ー ル 群 で は､低 線.量 率 照 射 直 後 の
全 身 倦怠感 は全 例 高 度 で あ っ た が､超 多 分 割
照 射 後 の 倦 怠感 は 軽度 で､そ の ほ か 特 別 な 急 性 期 障 害 は 認 め ら れ な か っ た｡ ② 晩 発 性 障 害 コ ント ロ ー ル群 で は 4 例(4.8%)に 穿孔 を 認め､一方研究対 照群で は1例(6.7%)の に 穿 孔 を
認 め た｡い ず れ の 穿 孔 例 も 癌 は 残 存 し て い た｡ ③ 局 所 効 果 コ ント ロ ー ル で は83例 中 28例(34%)に 完 全 消失(cR)を認め､一方､研究対象群では15例 中
10例(67%9にcR例 を認めた｡症例構成に差があ
る が 超 多 分 割 照 射 群 の 局 所 効 果 は 良 好 で あ っ た (表 4 ) ｡ ④ 生 存 率 コ ント ロ ー ル 群 お よ び研 究 対 照 群 の 生 存 率 は 図1に 示 す ご と く で､症 例 数 の 多 い Ⅱ A 期 症例 の 生 存 率 は 図 2 に 示 す ご と く で あ る｡研究対 照 群 の 観察期 間 は十 分 で な い が､超 多 分
Ⅳ.結論と今後の展望
boost 治 療 と し て の 超 多 分 割 照 射 法 は 局 所 効 果 お よ び 生 存 率 と も 比 較 的 良 好 で あ っ た｡患 者 さ ん の 苦 痛 は 長 時 間 一 定 の 体 位 を 強 い ら れ る 低 線 量 率 照 射 よ り 造 か に 軽 度 で､治 療 後 の 全 身 倦 怠 感 も 軽 度 で あ っ た｡ 唯 一 の 欠 点 は 一 人 の 患 者 さ ん がリ ニ ア ッ ク を 占 有 し て し ま う 点 で あ り､放 射 線 治 療 患 者 数 が 急 増 し て い る 現 在､超 多 分 割 照 射 症 例 を 増 や す こ と は き わ め て 困 難 で あ る｡そ の た め 本 研 究 で 症 例 を 集 め る こ と は 困 難 で あ っ た｡超 多 分 割 照 射 が 有 効 な 症 例 の 選 別 を 行 い､通 常 分 割 照 射 群 と 比 較 し､エ ビ デ ン ス を 確 立 す る 必 要 が あ る｡治 療 装 置 占 有 の 問 題 が あ る の で る､一 施 設 で の 研 究 の 続 行 は 困 難 で あ る｡今 後 は 多 施 設 で の 共 同 研 究 に よ り､症 例 の 集 積 を は か る 必 要 が あ る｡表 1 性 別 と 年 齢
コントロール群 侈Hｸi
顰hﾅ
肘
刺 輿 都" 14 塔b 女 免ﾂ 1 " 40-49 ○50-59
2
60-69 b 8 佇 70-79 帥- B 4 峯 2 3 計 塔2 15 涛表 2 臨 床 病 期
コントロール
侈Hｸi
靆xﾅ
什
点期StageL
0
St&geHA
9
St&gellB
1
Stag○Hl 4 2 StageⅣ " 1 2 什 塔2 15 涛表 3 照 射 総 線 量
コントロール群 侈Hｸi
顰hﾅ
什
見射線 ﾉ￨｢60- 田背
6
6
70- 都背
73
R
88
80Gy 辻 4 4 什 塔2 15 涛表 4 局 所 効 果
コントロール
侈Hｸi
闇
計
局所効果 CR 38- 卓7 13 PR 鼎B 3NC
免ﾂ
2
計 83 R 9860肌
図 1 コ ン ト ロ ー ル 群 と 研 究 対 照 群 の 生 存 率
LDRT:低 線 量 率 遠 隔 照 射 群 ( コ ン ト ロ ー ル)
SEF:超 多 分 割 照 射 群 (研 究 対 照 群)
60 ll.
図 2 Stage I A 症 例 の 生 存 率
LDRT:低 線 量 率 遠 隔 照 射 群(コ ント ロ ー ル)
