EFFECTIVENESS OF  CROSS‑LINKED GELATIN GLUE IN CANINE LUNG  SURGERY MODELS 

( 3 5 )  

EFFECTIVENESS OF  CROSS‑LINKED GELATIN GLUE IN CANINE LUNG  SURGERY MODELS 

NORIK AZU  KAWAI ,  MD1 ， ・ SHUKOSUZUKI, PhD 2 ' 3 ,  KEIGO YAMASHITA, MD, PhD 1 ,  KOSUKE  NIWA,  MD¥ TAK A S H I   TOJO, MD, PhD ¥  N O R I Y O S H I   SAWABATA, M D ,  PhD ¥  TOKIKO  N AKAI, MD, P h D 4 ,   Y U K I T E R U  O U J I ,  PhD ,   5 MASA

回

DE YOSHIKAWA.  MD,  PhD 5 , 

YOSHITO  IKADA, PhD 2 ・ 6 ,  S H I G E K I   TANIGUCHI, MD, PhD1 

Abstract: 

Dφ

artment of Thoracic and Cardiovascular Surgeη，Nara Medical University1  Department of Medical Engineerin

ι

Nara Medical University2 

Queensland Eye Institute, South Brisbane3  Department of Pathology, Nara Medical Universiか4

De

ρ

artment of Pathogen,  Infection and Immunity,  Nara Medical University5  Kyoto University6 

R e c e i v e d   Apr l   i 1 1 ,  2 0 1 9  

Background. 

A i r   l e a k a g e  i s   a  common  p o s t o p e r a t i ve  c o m p l i c a t i o n  i n   p u l monary s u r g e r y ,   an d  s u r g i c a l  s e a l a n t s  hav e  b e e n  d e v e l o p e d  t o  p r e v e n t  o r  r e d u c e  t h

巴

i n c i d e n c eo f  a i r  l e a k s .  I n  t h i s   s t u d y ,  we e v a l u a t e d  t h e  e f f i c a c y  o f  c r o s s ‑ l i n k e d  g e l a t i n   g l u e  ( g e l a t i n  p l u s  g l u t a r a l d e h y d e )  i n  c a n i n e   l u n g  s u r g e r y  m o d e l s .  

Methods. 

Pulmonary f i s t u l a s  and i n j u r i e s  were c r e a t e d  i n  d o g s  and s e a l e d  w i t h  g e l a t i n  g l ue ,  f i b r i n  g l u e ,  o r  f i b r i n  g l u e  w i t h  a  p o l y g l y c o l i c  a c i d  (PGA)  s h e e t .  S e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e s  were  measured  i n  t h e  f i s t u l a  m o d e l ,  and  p l e u r a l  a d h e s i o n s  were a s s e s s e d  2 8   d a y s  p o s t o p e r a t i v e l y  i n   t h e   l u n g  i n j ury  m o d e l .  

Results. 

The s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e s  f o r  c a n i n e  c a d a v e r  an d  l i v i n g  l u n g  s u r g e r i e s  (   t ; h e   m aximum  p r e s s u r e s  were 8 0  and 4 0  cm H 2 0 )  were r e s p e c t i v e l y :  g e l a t i n  g l u e ,   7 7  

± 

6  and  3 2 . 3  

±  8 . 9 c m  H 2 0 ：，

五

b r i ng l u e  u s i n g  s p r a y ,  3 9 . 2   ±  . 9 . 3   and 3 2   ±  6cm H 2 0 ;  f i b r i n  g l u e  u s i n g   t h e   rub‑

a n d ‑ s o a k  m e t h o d ,  3 5   ±  1 3 . 4  and 4 0   ±  0  c m H 2 0 ;  and

五

b r i ng l u e  w i t h  a  PGA  s h e e t ,  5 5 . 5   ±  1 8 . 2   and  3 9  

± 

2cm H 2 0 .   In  t h e  l u n g   i n j u r y  m o d e l ,  t h e r e  were  no  c h e s t  w a l l  a d h e s i o n s  i n  t h e  g e l a t i n   and  f i b r i n  g l u e  a l o n e  g r o up s ,   w h i l e  s t r o n g  a dh e s i o n s  were o b s e rv

巴

dwhen  t r e a t e d  w i t h  f i b r i n   g l u e  w i t h  a  PGA s h e e t .  

Conclusions. 

Ge l a t i n   g l u es  s e a l i n g  e f f e c t  was s u p e r i o r  t o  t h a t  o f  f i b r i n  g l u e  w h i l e  p r e v e n t i n g   p o s t o p e r a t i v e  p l e u r a l  a d h e s i o n s .  These  f i n d i n g s  s u g g e s t  t h a t  g e l a t i n  g l u e  may be e f f e c t i v e  a s  a  s u r g i c a l  s e a l a n t  o r  a n t i ‑ a d h e s i o n  m a t e r i a l  i n  l u n g  s u r g e r y .  

Key  words  ・  g e l a t i n ,  b i o m a t e r i a l ,  l u n g  s u r g e r y ,  s u r g i c a l  s e a l a n t ,   a n t i ‑ a d h e s i o n  

I n t r o d u c t i o n  

I n   l u n g  s u r g e r y ,  t h e  most  popu l a r  s u r g i c a l  s e a l a n t  i s   f i b r i n   g l u e ,  whic h  h a s  b e e n  u s e d  t o  

p r e v e n t  a i r  l e a k s  o v e r  t h e  l a s t  t w e n t y   y e a r s 1 ‑ 5   A , > l t h o u g h   f i b r i n  g l u e  d o e s  r e d u c e  p o s t o p e r a t i v e 

a i r  l eak s 6   , l i t   h a s  s o me  d i s a d va n t a g e s ,  i n c l u d i n g  bond i n g  s t r e n g t h  i n a d e q u a c y ,  which i s  

( 3 6 )   N o r i k a z u  KAW  A I ,  e t  a l .  

a s s o c i a t e d  w i t h  p o s t o p e r a t i v e  a i r  l e a k s 7 1 ,  and  t h e  f a c t  t h a t  i t   i s   a  b l o o d   p r o d u c t .  B e c a u s e  f i b r i n   g l u e  a l o n e  i s   c o n s i d e r e d  i n a d e q u a t e  f o r  s t o p p i n g  a i r  l e a k s ,  a  p o l yg l y c o l i c   a c i d  (PGA)  s h e e t   ( N e o v e i l .  GUNZE  Ltd    . . K y o t o ,  J a p a n )  i s   o f t e n  used  i n   c o n j u n c t i o n  w i t h  f i b r i n  g l u e  i n  J a p a n .  A l t h o u g h  t h i s  c o m b i n a t i o n  h a s   been  r e p o r t e d  t o  be  more e f f e c t i v e  t h a n   f i b r i n  g l u e  a l o n e 8 ‑ 1 0 1 ,  we  h a v e  s o m e t i m e s  o b s e r v e d  a i r  l e a k s  a f t e r  l u n g  s u r g e r y  e v e n   when f i b r i n  g l u e  was u s e d   w i t h  a  PGA s h e e t .  I n  a d d i t i o n ,  t h e r e  a r e  c o n c e r n s  t h a t  t h i s  c o m b i n a t i o n  may  i n d u c e  p l e u r a l  a d h e s i o n s  

11. 12) 

Our  l a b o r a t o r y  h a s  c r

巴

a t e da  b i o l o g i c a l  g l u e  composed o f  g e l a t i n  and  g l u t a r a l d e h y d e  ( c r o s s ‑ l i n k e d  g e l a t i n  g l u e ,   h e r e a f t e r  r e f e r r e d  t o  a s  g e l a t i n  g l u e )   w i t h  h i g h  a d h e s i v e  s t r e n g t h  an d  g o o d  b i o c o m p a t i b i l i t y ,  a s  d e s c r i b e d  p r e v i o u s l y 3 1 .  U s i n g  a  r a t  l u n g  s u r g e r y  m o d e l .  we p r e v i o u s l y   d e m o n s t r a t e d  t h a t  t h i s  g e l a t i n  g l u e  h a d  a  b o n d i n g   s t r e n g t h   two‑ t o  t h r e e ‑ f o l d  h i g h e r  t h a n  t h a t  o f   f i b r i n  g l u e 1 4 1  a n d  t h a t   i t  i n h i b i t e d  p l e u r a l  a d h e s i o n s 1 5 1 .  I n  t h i s  s t u d y ,  we i n v e s t i g a t e d   t h e   s e a l i n g  e f f e c t   a n d  o c c u r r e n c e  o f  p l e u r a l  a d h e s i o n s  a s s o c i a t e d  w i t h   t h i s  g e l a t i n  g l u e  r e l a t i v e  t o  f i b r i n  g l u e  ( w i t h   o r   w i t h o u t  a  PGA s h e e t )  i n  c a n i n e   l u n g   s u r g e r y  m o d e l s   t o  a s s e s s  t h e  f e a s i b i l i t y  o f  c l i n i c a l  a p p l i c a t i o n . 

M a t e r i a l s  and Methods  Mα

：

t e r i αl s  

G e l a t i n  g l u e  was  p r e p a r e d  and mixed a s  p r e v i o u s l y  d e s c r i b e d 1 3 ‑ 1 5 1 .   B r i e f l y ,  t h e  g l u e  wasp r e p a r e d   by m i x i n g  a  26% ( w/v )  a q u e o u s   s o l u t i o n  o f  g e l a t i n  ( a l k a l i n e ‑ p r o c e s s e d  g e l a t i n ,  M W   8 9 , 0 0 0 ;  N i p p i ,   T o k y o ,  J a p a n )  an d  a  1 %  ( w / v )  g l u t a r a l d e h y d e  s o l u t i o n  ( m i x  r a t i o ;  1 0 0 :  1 3 )  ( b o t h  s t e r i l e . ） I t   was  h e a t e d  a t  4 5 ℃ u s i n g  t h e  h e a t i n g  a p p l i c a t o r ,  a n d   3 8 ℃a t  t h e  t i m e   e x t r u d e d  o n t o  t h e   t i s s u e  s u r f a c e .   F i b r i n  g l u e  ( B e r i p l a s t  P C o m b i ‑ S e t ;  CSL B e h r i n g ,  T o k y o ,  J a p a n )  was  p u r c h a s e d  from Waken  C o .  L t d .  ( J a p a n ) ,  a n d  PGA s h e e t s  ( N e o v e i l ;  0 . 1 5  m m   t h i c k )   were  k i n d l y  s u p p l i e d  by  GUNZE L t d .   Fema l e  b e a g l e  d o g s  ( 8 ‑ 1 2  months o l d ,   weigh i n g  a p p r o x i m a t e l y  9 ‑ 1 2  k g )  were p u r c h a s e d   f r o m  J a p a n   O r i e n t a l  B i o  S e r v i c e ,  I n c .  ( K y o t o ,  J a p a n ) .  A l l   a n im a l  h o u s i n g ,  c a r e ,  a nd s u r g i c a l  p r o c e d u r e s   were p e r f o r m e d  i n  a c c o r d a n c e   wi t h  t h e  i n s t i t u t i o n a l  g u i d e l i n e s  o f   t h e  an im a l  r e s e a r c h   c o m m i t t e e s   o f  Nara  M e d i c a l   U n i v e r s i t y .  

Me α surem e

η

t  o f   S e a l ‑ E r e α k i n g  Pr e s s ur e s  i n   C

^仰

i n e Ca d a v e r  Lungs 

E n d o t r a c h e a l  i n t u b a t i o n  was  performed an d  a  r e s p i r a t o r  was c o n n e c t e d  (Mod e l  CT ‑ 7 F I I ,  

ACOMA  Me d i c a l  I n d u s t r y  Co    L . . t d   . .   Tok y o ,  J a p a n ) .  A  wound s u f f i c i e n t  t o  c a u s e  a i r   l e a k s  was 

c r e a t e d  a s  p r e v i o u s l y  d e s c r i b e d ,  b y  p r i c k i n g   t h e  l e f t  l u n g  u s i n g  a  2 3 ‑ g uag e  n e e d l e  t o  a  d e p t h  o f  

2  m m   from  t h e  l u n g  s u r f a c e

14l̲ 

The a i r  l e a k  was c o n f i r m e d   by bubb l e  f o r m a t i o n  a t  t h e  wound 

s i t e  when  t h e  l u n g  was m a n u a l l y  i n f l a t e d .  G e l a t i n  g l u e  ( n = 5 ) ,  f i b r i n  g l u e  by  s p r a y  ( n = 6 ) .   f i b r i n 

g l u

巴

by r u b ‑ a n d ‑ s p r a y   ( n = 5 ) ,  o r  f i b r i n  g l u e  by r u b ‑ a n d ‑ s o a k  wi t h  a  PGA s h e e t  (lOmm

×

l O m m . 

n = 6 )  was a p p l i e d  o v e r  t h e  pulmonary p u n c t u r e  w o u n d .  The  volum e  o f  g l u e  app l i e d  w a s  0 . 2  

ml  f o r  b o t h  g e l a t i n  and  f i b r i n   g l u e s  a s  p r e v i o u s l y  d e s c r i b e d . 1 4 1   The r u b ‑ a nd ‑ s o a k  m e t hod  f o r  

f i b r i n  g l u e  was  p e r f o r m e d  a c c o r d i n g  t o  t h e  p r e v i o u s l y  p u b l i s h e d  p r o t o c o   a . l nd  t h i s  m e t h o d   wa s 

u s e d  f o r  a p p l i c a t i o n   w i t h  a  PGA  s h e e t 9 1 .  We  w a i t e d   f o r  5  min  a f t e r  a p p l i c a t i o n  f o r  t h e  g l u e s  t o  

s o l i d i f y  a nd  a d h e r e  t o  t h e  l u n g  s u r f a c e .  To  measur e  t h e  s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e ,  t h e  l ung  was 

i n f l a t e d  m a n u a l l y  a t   a  c o n s t a n t  r a t e  t h r o u g h  t h e  e n d o t r a c h

巴

a l t u b e  (m a x imum  p r e s s u r e  l i m i t  

o f  80cm  H 2 0 ) .   and a i r   l e a ka g e  was  i d e n t i f i e d  b y  o b s e r v i n g  b u b b l e  f o r m a t i o n  from t h e  s e a l e d  

EFFECTIVENESS  OF CROSS‑LINKED GELATIN GLUE I N  CANINE LUNG  SURGE RY  MODELS  ( 3 7 )  

n e e d l e  p u n c t u r e  s i t e .   The  p r e s s u r e  i n  t h e  r e s p i r a t o ry  t r a c t  a t  which  a i r  l e a k a g e  o c c u r r e d  was  r e c o r d e d   f o r  e a c h  m a t e r i a l .  A f t e r   measurement, t h e  t r e a t e d  a r e a  was  i s o l a t e d  w i t h  a  s u r g i c a l   clamp f o r c e p s ,  and  t h e  same  p r o c e d u r e  was performed on  a  d i f f e r e n t  a r e a   o f  t h e   l u n g .  T h i s  was  r e p e a t e d   5‑6 t i m e s  f o r  e a c h  c a n i n e  c a d a v e r ;  o n e  t y p e  o f  g l u e  was a p p l i e d  f o r  e a c h   d o g .  

Measurement  o f  S e a l ‑ B r e a k i n g  P r e s s u r e s   i n  C a n i n e  L i v i n g   Lungs 

Dogs were g i v e n  i n t r a p e r i t o n e a l  i n j e c t i o n s  o f  p e n t o b a r b i t a l  sodium (30mg / k g )  and  p l aced  on t h e  s u r g i c a l  t a b l e  with an e l e c t r i c  b l a n k e t  t o  m a i n t a i n  body t e m p e r a t u r e .  E n d o t r a c h e a l   i n t u b a t i o n  was t h e n  performed and a  r e s p i r a t o r  was  connected (Model CT  7 F I I ,  ACOMA  M e d i c a l   I n d u s t r y   C o . ,  L t d .   Dogs  wer

巴

v e n t i l a t e da t

；三

20 cm  H20.  When s t a b l e  r e s p i r a t i o n  was  e s t a b l i s h e d ,  a  l a t e r a l  t h o r a c o t o m y  was  performed i n  an  i n t e r c o s t a l  s p a c e .  An a i r ‑ l e a k i n g   wou nd  was c r e a t e d   by  p r i c k i n g  t h e  l u n g  s u r f a c e  u s i n g   a  23‑guage  n e e d l e   t o  a  d e p t h  o f  2  m m   from t h e  l u n g  s u r f a c e ,  a s  d e s c r i b ed  p r e v i o u s l y  ( F i gure  1 ,   A  and B ) .  H e m o s t a s i s  was  a c h i e v e d  by p r e s s i n g   w i t h   c o t t o n  g a u z e ,  and  t h e  a i r  l eak  was  c o n f i r m e d  by  o b s e r v i n g  b u b b l e   f o r m a t i o n  a t  t h e  wound  s i t e  when  t h e  l u n g   was  m a n u a l l y  i n f l a t e d .  A f t e r  a r t i f i c i a l  r e s p i r a t i o n  was s t o p p e d ,  g e l a t i n  g l u e   ( n = 5 )  ( F i g u r e  l C ) ,  f i b r i n  g l u e  by  s p r a y   ( n = 6 ) ,  f i b r i n  g l u e  by rub‑and‑ s p r a y  ( n = 5 ) ,  o r  f i b r i n  g l ue  by rub‑and‑soak w i t h  a  PGA s h e e t  (lOmm

×

lOmm, n=6) was a p p l i e d  o v e r  t h e  pulmonary  p u n c t u r e  wound. The  vo lum e  o f  g l u e  ap p l i e d  was  0 . 2  ml f o r  b o t h  g e l a t i n  and f i b r i n  g l u e s  a s  d e s c r i b e d  p r e v i o u s l y .  The w a i t i n g  p r o c e s s   a f t e r  c o v e r i n g   t h e  wound  w a s  p e r f o r m e d   a s   d e s c r i b e d   p r e v i o u s l y 

(1 

min a f t e r  app l i c a t i o n ,   a r t i f i c i a l  r e s p i r a t i o n  was  s t a r t e d  a g a i n  and mainta i ned  f o r  4  m i n ) 1 4 1 .  To measure  t h e  s e a l ‑ b r e a k i n g   p r e s s u r e ,  t h e  l u n g  was  i n f l a t e d  m a n u a l l y  a t  a  c o n s t a n t   r a t e  t h r o u g h   t h e  e n d o t r a c h e a l  t u b e   (m ax imum p r e s s u r e  l i m i t  o f  40cm H 2 0 ) ,  an d  a i r  l e a k a g e   was  i d e n t i f i e d  by o b s e r v i n g  b u b b l e  f o r m a t i o n  from t h e  s e a l e d  n e e d l e  p u n c t u r e  s i t e  ( F i gure  l D ) .  The  p r e s s u r e  i n  t h e  r e s p i r a t o r y  t r a c t  a t  which  a i r  l eakag e  o c c u r r e d  was  r e c o r ded  f o r  each ma t e r i a   l . T h i s  p r o c e d u r e  was  t h e n  r e p ea t e d  5 ‑ 6  t i m e s   f o r  e a c h   d o g ,  a s  d e s c r i b e d  p r e v i o u s l y .  F i n a l l y ,   d o g s   were  e u t h a n i z e d  w i t h  o v e r d o s e s  o f  p e n t o b a r b i t a l  sodium  (250m g / k g ) . 

F i g u r e 

1. 

P h o t o g r a p h s  s h o w i n g  t h e  e x p e r i m e n t a l  p r o c e d u r e  f o r  s e a l i n g  t h e  w o u n d   i n   t h e  c a n i n e  p u l m o n a r y  f

i s t u l a  m o d e   . l

(A) 

T h e   p u l m o n a r y  f i s t u l a  w a s  c r e a t e d  i n   t h e  l u n g  u s i n g  a  2 3 ‑ g a u g e  n e e d l e  i n s e r t e d  t o   a  d e p t h  

o f  2  mm  f r o m  t h e  s u r f a c e .  

(B) 

N e e d l e  h o l e .   ( C )  T h e  f i s t u l a  s e a l e d  w i t h  g l u e  ( 0 . 2  m ) l ;  g e l a t i n   g l u e  w a s  u s e d  i n   t h i s  

p h o t o g r a p h .  ( D )  Th e  s e a l  b r e a k i n g  p r e s s u r e  w a s  m e a s u r e d  u s i n g  a  wa t e r  b u b b l e . 

( 3 8 )   N o r i k a z u   KA  WA I ,  e t  a l .  

P r e par   α t i o n  o f  C αn i n e   Lung I

吋

u r y Model  t o  A s s e s s  I n t r a p l e u r a l  Adh e s i on 

A f t e r  i n d u c t i o n  o f  g e n e r a l  an e s t h e s i a  a nd i n i t i a t i o n  o f  v e n t i l a t i o n ,  a  l a t e r a l  t h o r a c o t o m y  was  p e r f o r m e d  a s  d e s c r i b e d  p r e v i o u s l y .  A wound  ( 5 ‑ 1 0  m m   l o n g ,   lmm  d e e p )  was t h e n  c r e a t e d  o n   t h e  l u n g   s u r f a c e   u s i n g  s u r g i c a l   s c i s s o r s .  Hemostas i s   wa s  a c h i e v e d  by p r e s s i n g  w i t h   c o t t o n   g a u z e   f o r  a  few m i n u t e s .  A r t i f i c i a l  r e s p i r a t i o n  was  t h e n  s t o pped b e f o r e  a p p l y i n g  g e l a t i n  g l ue ( n = 5 ) ,   f i b r i n  g l u e  ( n = 5 ) ,  o r  f i b r i n  g l u e  w i t h  a  PGA  s h e e t  ( 2 5  m m

×

2 5  mm,  n = 5 )  o v e r  t h e  pu l mon a r y  w o u n d .  One m i n u t e  a f t e r  app l i c a t i o n ,  a r t i f i c i a l  r e s p i r a t i on was  r e s t a r t e d  and  ma i n t a i ned f o r  4  m i n ,  and  t h e  c h e s t  was c l o s e d   ( F i g u r e s  2 ,   3   ) . Twenty ‑ e i g h t  d a y s  a f t e r  s u r g e r y ,  t h e   t r e a t e d  a r e a   was  e x p o s e d  by l a t e r a l  t h o r a c o t o m y   u n d e r  g e n e r a l  a n e s t h e s i a  and  a s s e s s e d   f o r  a d h e s i o n s  by a  t h o r a c i c  s u r g e o n   who  was b l i n d   t o  t h e   t r e a t m e n t   g r o u p .  

Ra η domi z α t i o ηo f   Gro

吟

s , Measu rem e n t   o f  S e α l ‑ B γ e a k i n g   P r e s s u r e ,  and S t α t i s   t i c α l   A η αl y s e s  Th e  f o u r  d i f f e r e n t  s e a l a n t s  were randomly a l l o c a t e d  t o  o n e  c a n i n e   c a d a v e r   o r   l i v i n g  l u n g ,  wi t h   5 ‑ 6  l e s i o n s  a nd  o n e  t y p e  o f  s e a l a n t  p e r  l u n g .   A l l   s e a l ‑b r e a k i n g  v a l u e s  were  mean  ±  s t a n d a r d   d e v i a t i o n .  The r e s u l t s  were s t a t i s t i c a l l y  a n a l y z e d  by Kruskal‑Wa l l i s  t e s t  u s i n g  GraphPad  P r i s m  s o f t w a r e  ( V e r s i o n  6 . 0 ) .   A l l  p ‑ v a l u e s  l e s s  t h a n  . 0 5  were  c o n s i d e r e d  t o  i n d i c a t e  s t a t i s t i c a l  s i g n i f i c a n c e .  No  s t a t i s t i c a l  po we r  c a l c u l a t i o n s  were  un d e r t aken .  Observer b l i n d i n g  d u r i n g  measurement o f  s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e s  was  n o t  po s s i b l e   b e c a u s e  o f  o b v i o u s  d i f f e r e n c e s  i n   p r o d u c t   a p p e a r a n c e . 

E v a l u a t i on  o f  Adhesion Model 

Th e  t h r e e  d i f f e r

百

i ts e a l a n t s  were  randoml y  a l l o c a t e d  t o  t h e  d o g s ,  w i t h  o n e  l e s i on a n d  o n e   s e a l a n t  pe r  d og .  No  s t a t i s t i c a l  power  c a l c u l a t i o n  was  u n d e r t a k e n .  A t h o r a c i c  s u r g e o n   who was  b l i n d  t o  t h e  t r e a t m e n t   g r o u p s  a s s e s s e d  a d h e s i o n s  2 8   d a y s  p o s t o p e r a t i v e l y .  

H i s t o l o g i c   Ex α min α t i o

冗

o f Adhesion Model 

Th e  l u n g ,   i n c l u ding t h e  s u r g i c a l  s i t e ,   was subseque n t l y  r e s e c t e d  a nd f i x

巴

d i n 10% 

f o r m a l d e h y d e  a q u e o u s  s o l u t i on .  T h e  f i x e d  s p e c i m e n s  were c r o s s ‑ s e c t i o n e d  and s t a i ned w i t h   hematoxy l i n   and e o s i n  f o r  h i s t o l o g i c  a n a l y s i s .  The  wounds  were e v a l u a t e d  h i s t o l o g i c a l l y  an d  a s s e s s e d   b y  a  bo a r d ‑ c e r t i f i e d  pa t h o l o g i s t . 

Results 

Bonding  S t r e n g t h  o f  G e l α t i

托

α

^冗

d F i b

γiη

G l u e s  t o  Lung T i s s u e  

The p h o t o g r a p h s  i n  F i g u r e  1  show t h e  e x p e r i m e n t a l  p r o c e d u r e  f o r  m e a s u r i n g  t h e  bu r s t i n g  p r e s s u r e  o f  t h e  p r i c k e d   l ung s e a l ed w i t h  t h e  v a r i o u s  mat e r i a l s .  Both g e l a t i n  a nd f i b r i n  g l u e s   a d h e r e d  t o  t h e  c a n i n e  l u n g  s u r f a c e  i m m e d i a t e l y  a f t e r  a p p l i c a t i o n .  The ge l a t i n  g l u e  r e s p ond e d  prompt l y  t o  l ung e x p a n s i o n  and  c o n t r a c t i o n   ow i n g  t o  t h e  g l u e

S 

i n h e r e n t  e l a s t i c i t y . 

I n  t h e  c a n i n e  c a d a v e r  l u n g  e x pe r i m e n t ,  t h e  g e l a t i n  g l u e  a d h e r e d  f i r m l y  t o  t h e  l u n g  s u r f a c e  

and p r e v e n t e d  a i r   l e a k a g e ,  w i t h s t a n d i n g  a  p r e s s u r e  o f  o v e r  70cm H 2 0 .  The g e l a t i n  g l u e   h a d  a 

s i g n i f i c a n t l y  h i g h e r  s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e  ( 7 7   ±  6cm  H z O )  t h a n  t h e  f i b r i n  g l u e  a l on e  g r o up s 

( s p r a y ,  3 9 . 2 

± 

9 . 3cm  H 2 0 ;  r u b  a nd ‑ s oak m e t h o d ,  3 5

土

1 3 . 4 c mH 2 0 )  o r  t h e  f i b r i n  g l u e  w i t h  a 

EFFECTIVENESS OF  CROSS‑LINKED GELATIN GLUE IN CANINE  L UN G  SURGERY  MODELS 

(

3 9 )  

PGA  sheet ( 5 5 . 5  

± 

1 8 . 2  cm  H20). The p‑values  f o r  comparisons b

巴

tween t he  g e l a t i n  and f i b r i n   ( s p r ay )  groups and the g e l a t i n  and f i b r i n  (rub‑and‑soak)  groups  were  . 034 and . 0 0 5 ,  respec t i v e l y   ( F i g u r e  4 ) .   The g e l a t i n  g l u e  adhered s t r o n g l y  t o  the lung t i s s u e ,  and  i t   was  d i f f i c u l t  t o  remo v e  the  g e l a t i n  g l u e  from  the  t i s s u e  using  f o r c e p s .  

I n   the canine  l i v i n g  lung experiments, the g e l a t i n  g l u e  adhered  s t r o n g l y  t o  the lung  s u r f a c e   and performed e q u i v a l e n t l y  t o  the f i b r i n  g l u e  groups  ( g e l a t i n  g l u e ,  3 2 . 3  

± 

8 . 9cm  H 2 0; f i b r i n   g l u e  using s p r a y ,  32 ±  6  cm  H 2 0; f i b r i n  g l u e  using t he rub‑and‑soak method, 40 ± Ocm H20; 

f i b r i n  g l u e  with a  PGA sheet ,  39 

± 

2cm H 2 0  [ F i gure  5 ] ) .  The maximum pressure f o r  l i v i ng  l u n g  experiments was s e t  a t  40cm  H 2 0 .  Six out o f  the e l e v e n  g e l a t i n  g l u e s  (55%) r emai ned  s t a b l y   adherent t o  the lung  a t  40cm  H 2 0 .  

A n t i ‑ A d h e s i v e  E f f e c t s  o f  G e l a t i n  G l u e  i n  t h e  P l e u r a l   C a v i

か

Figures 4 and 5  show photographs o f  the ex pe r im e n t a l  wound‑s e a l i n g  procedure and the  l u n gs  28 days p o s t o p e r a t i v e l y  f o r  t he i n t r a p l e u r a l  a d h e s i o n  m o d e l .  The  r e s u l t s  f o r  each  dog  i n  t he  d i f f e r e n t  groups a r e  summarized  i n  Table  1 .   There  were  no  a d h e s i o n s  o f  t h e  c h e s t  w a l l  i n  any o f   t h e  dogs i n   t h e  g e l a t i n  g l u e  ( F i g u r

巴

2C)and f i b r i n  g l u e  a l o n

巴

groups , whereas  s t r o n g  ad hes i o n s   were observed  i n  a l l  f o u r   dogs i n  wh i c h  f i b r i n  g l u e  was  used with a  PGA  s h e e t   ( F i g u r e  3 C ) .  

In 

the  g e l a t i n  g l u e  an d  f i b r i n  g l u e  a l o n e  g r o u p s ,  t h e  g l u e s  were  c o m p l e t e l y  absorbed with  no  o r  o n l y  mild  i n f l ammatio n  a f t e r  28 days ( F i g ure 6 ,   A ‑ D ) .  When  f i b r i n  g l u e  was us e d  w i t h  a  PGA  s h e e t

, 

the  PGA  s h e e t s   remain e d  and  inflamm a t i o n  e x i s t e d   a round t h e  wound ‑se a l i n g  s i t e  ( F i gure 6 .   E  and  F   ) .

F i g u r e  

2. E

x p e r i m e n t a l  wound

‑seal

i n g  p r o c e d u r e  i n   t h e  c a n i n e  p u l m o n a r y  i n c i s i o n  m o d e l .  T y p i c a l   e x a m p l

es of 

l u n g  l e s i o n s  s e a l e d  w i t h  g e l a t i n  

g

l u e  a r e  s h o w n .   ( A )  A  f i s t u l

a (5‑10 

mm )  w a s  c r

eate

d  i n  

the l

u n g  u s i n g 

surgical  sc

i

sso

r s .  

(B) 

T h e  f i

s

t u l a  w a s  

sea

l

e

d  w i t h  g e l a t i n  g l u e

. (C) 

T h

e 

wou n d   a p p e a r a n c e  a t  

28 

d a y s  p o s t o p e r a t i

ve

l

y. 

F i g u r e  3 .   E x p e r i m e n t a l  wou n d

‑sea

l i n g  p r o c e d u r

e 

i n   t h

e 

c a n i n

e 

p u l m o n a r y  i n c i s i o

n 

m o d e l .  Typ i c a l  e x a m p l e s  o

f 

l u n g  l e s i o n s  s e a l e d  w i t h

且

b r i n g l u

e and a 

p o l y g l y c o l i c  a c i d  s h e e t  a r e  s h o w n .   ( A )  A  f i s t u l a  

(5‑10 

mm)  w a s  c r e a

te

d 

i n  t h

e 

l u n g   u s i n

g s

u r g i c a l 

sc

i

sso

r

s. (B) F

i b r i n  g l u e  a n d  a  p o l y g l

yc

o i l c  a c i d  s h e e t  w

ere applie

d . 

(C) 

The 

wo

u n

d had  a

d h e

re

d  t o  t h e  c h

est wa

  l l

at 28 

d

ays 

p o s t o p e r a t i v e l

y 

(40)  Norikazu KAW AI, et al. 

Table 1. Adhesions associated with injured canine lungs treated with different materials  Gelatin glue' 

No adhesion  No adhesion 

Failure土 No adhesion  No adhesion 

Fibrin glue  No adhesion  No adhesion  No adhesion  No adhesion 

• Gelatin glue : 26% gelatin + 1 % glutaraldehyde 

t 

PGA, polyglycolic acid 

宇Surgeryprolonged because of bleedmg 

Fibrin glue with PGA 

t 

sheet  Severe§ 

Severe§  Severe§  Severe§ 

§ Severe: adhesions requiring sharp dissection to separate 

＊＊ 

90^『 一一一」」一ー−−

80 

"'  70  コ~~ 60 

t 主

50

呈~ 40 

悶

~ 30 

~ 20  UJ  10 

。

^{・Gelatinglue  Fibrin glue  Fibnn glue  Fibrin glue} 

(Spray)  (Rub & Soak)  (Rub & Soak)  with PGA sheet  Figure 4. Ex vivo seal breaking pressure after repair in  the canine cadaver lung. Groups : gelatin glue,  77 ± 6cm  H20; fibrin glue by spray, 39.2 ± 9.3cm H20; fibrin glue by  rub and soak, 35 ± 13.4cm H20; fibrin glue by rub‑and‑ soak with polyglycolic acid sheet, 55.5 ± 18.2cm H20.へ p=.034; ..，

ρ

＝.005. Maximum pressure was 80cm H20 

45  40 

"'  35 

~0 30 

｛~

²⁵ 

呈中 20

"

'  

i1'  15 

白

石 10

‑‑ 5 

。

^{Gelatinglue  Fibnn glue  Fibrin glue  Fibnn glue} 

(Spray)  (Rub & Soak) (Rub & Soak)  with PGA sheet  Figure 5. Seal‑breaking pressure after repair in  canine  living lungs. Groups : gelatin glue, 32.3 ± 8.9cm H20; fibrin  glue by spray,  32 ± 6cm H20; fibrin glue by rub‑and‑

soak,  40 ± Ocm H20; fibrin glue by rub‑and soak with  polyglycolic acid sheet, 39 ± 2cm H20. Maximum pressure  was 40cm H20 

Figure 6.  Histopathologic images of  sealed canine lung wou口ds(wounds  were 5‑lOmm long, 1 m m  in depth)  on day 28 after surgery. A: wound  sealed with gelatin glue (0.2 mL,  prepared by mixing 26% wt/vol  gelatin solution and 1% wt/vol  glutaraldehyde solution). B: wound  sealed with fibrin glue (0.2 mL)  alone. C: wound sealed with fibrin  glue (0.2 mL) and a polyglycolic  acid sheet (10 mm x 10 mm)  Hematoxylin and eosin staining,  original magnification x 50 (A, C. E) 

EFFECTNENESS OF CROSS‑L町KEDGELAT町 GLUE町 CAN町ELUNG SURGERY MODELS 

( 4 1 )  

Comment 

We  h a v e  p r e v i o u s l y  r e p o r t e d  t h e  s e a l i n g  and  a d h e s i o n  p r e v e n t i o n  e f f e c t s  o f  g e l a t i n  g l u e  i n  a  r a t  l u n g  s u r g e r y   m o d e l    1 ・ 4 1 5 l ;   i n  t h e  c u r r e n t  s t u d y ,  we  u s e d  a  l a r g e  a n i m a l  model  t o  a s s e s s  t h e   f e a s i b i l i t y  o f  c l i n i c a l  a p p l i c a t i o n  i n  h u m a n s .   I n  t h i s  c a n i n e  l u n g   s u r g e r y   m o d e l ,  t h e  g e l a t i n  g l u e   a d h e r e d   w e l l  t o  t h e  l u n g ,  and p l e u r a l  a d h e s i o n s  t o  t h e  a d j a c e n t  c h e s t  w a l l  were  n o t   o b s

巴

r v e d2 8   d a y s   p o s t o p e r a t i v e l y .  

With r e g a r d  t o  t h e  s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e ,   t h e  g e l a t i n  g l u e  showed s t r o n g  a d h e s i o n  i n   t h e   p r e v i o u s  l i v e  r a t  e x p e r i m e n t s ,  w i t h  a  s e a l

^田

b r e a k i n gp r e s s u r e  o f  4 7 . 9  

± 

6 . 7  m m   Hg  ( 6 5 . l c m  H 2 0 ) ;  

出

i swas s i g n i f i c a n t l y  h i g h e r  t h a n  t h e  s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e s  o f  t h e  f i b r i n  g l u e  g r o u p s  ( 1 4 ) .  I n   t h i s  s t u d y  u s i n g  c a n i n e  m o d e l s ,  t h e  g e l a t i n  g l u e  f i r m l y  a d h e r e d  t o  t h e  l u n g  s u r f a c e  and showed  s t r o n g  a d h e s i o n ,  w i t h s t a n d i n g  h i g h  p r e s s u r e s .  I n  t h e  c a n i n e  l i v i n g  l u n g  e x p e r i m e n t ,  t h e  g e l a t i n   g l u e  w i t h s t o o d   t h e   maximum p r e s s u r e  o f  40cm H20  i n  6  o u t  o f  t h e  1 1  c a s e s  ( 5 5 % ) ;  i n  t h e s e   c a s e s ,   t h e  g l u e  may h a v e  s t o o d  up t o  s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e s  w e l l  o v e r   4 0  cm  H 2 0 .  I n d e e d ,  t h e  c a n i n e   c a d a v e r  l u n g   e x p e r i m e n t   showed  a  h i g h e r  s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e  o f  7 7  

± 

6cm  H20  f o r  t h e  g e l a t i n   g l u e  g r o u p ,  w h i c h   was s i g n i f i c a n t l y   h i g h e r   t h a n   t h a t  o f  t h e  f i b r i n  g l u e  a l o n e  g r o u p s .  

The  c a n i n e  l i v i n g  l u n g  e x p e r i m e n t  showed t h a t  b o t h  t h

巴

g e l a t i nand  f i b r i n   g l u e s  had good  p r e s s u r e  r e s i s t a n c e ,  i n d i c a t i n g  t h a t  t h e y  a r e  c l i n i c a l l y  a p p l i c a b l e  a s  s e a l a n t s .   How e v e r ,  a l t h o u g h   t h e  g e l a t i n  g l u e  a l w a y s  a c h i e v e d  s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e s  o f  o v e r  60cm H 2 0  i n  t h e  c a d a v e r   l ung  e x p e r i m e n t ,  t h e  s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e s  were  l e s s   t h a n  40cm H 2 0  i n  5  o u t  o f  t h e  1 1  c a s

巴

s ( 4 5 % )  i n   w h i c h  g e l a t i n  g l u e  was  u s e d  i n  t h e  l i v i ng l u n g  e x p e r i m e n t .  T h e r e   a r e   s e v e r a l  f a c t o r s  r e l a t e d  t o  t h e   i n h e r e n t  n a t u r e  o f  g e l a t i n  g l u e  and t h e  e x p e r i m e n t a l  s e t u p  t h a t  m i g h t   h a v e  c a u s e d  t h e s e  r e s u l t s .   F i r s t ,  t h e   i n f l u e n c e  o f  body  t e m p e r a t u r e  o n   t h e   p h y s i c a l  c r o s s l i n k i n g  o f  g e l a t i n  i s   a  r e l e v a n t   f a c t o r .   With g e l a t i n  g l u e ,  g l u t a r a l d e h y d e  i s   u s e d  t o  c h e m i c a l l y  c r o s s l i n k  t h e  g e l a t i n  n e t w o r k  w i t h i n  3 0   s  o f  mi x i n g ,  a n d  t h e  s t r e n g t h  o f  t h e  g e l  i n c r e a s e s  o v e r  t i m e .  Howe v e r ,  i f   t h e  t e m p e r a t u r e  o f  t h e   a p p l i e d  s u r f a c e  i s   l o w ,  t h e  p h y s i c a l  c r o s s l i n k i n g  o f  g e l a t i n  t e n d s  t o  b e  a c c e l e r a t e d ,  r e s u l t i n g  i n  a  s t r o n g e r  g e l  f a s t e r .  B e c a u s

巴

t h ec a d a v e r   l u n g   was c o o l e r  ( r o o m   t e m p e r a t u r e  o f  

〜

2 2 ℃v e r s u s

〜

3 8 . 5  

℃f o r  t h e  l i v i n g  c a n i n e  l u n g ) ,  p h y s i c a l  c r o s s l i n k i n g  w o u l d  h a v e  r e s u l t e d  i n   f a s t e r  g e l a t i o n  o n  t h e   c a d a v e r  l u n g s .  I n  a d d i t i o n ,  we u s e d  a n   e l e c t r i c  b l a n k e t  i n   t h i s  e x p e r i m e n t  t o  m a i n t a i n  t h e  d o g s

 

body t e m p e r a t u r e  d u r i n g  t h e  s u r g e r i e s ,   whereas we  d i d   n o t  u s e  b l a n k e t s  i n  t h e  p r e v i o u s  r a t   e x p e r i m e n t .  A l t h o u g h   t h e  body t e m p e r a t u r e  o f   r a t s   ( 3 7 ℃ ）   i s  s i m i l a r   t o  t h a t   o f  d o g s ,   t h e  s u r f a c e   o f   t h e   r a t  l u n g  m i g h t  h a v e  b e e n   c o o l e r  d u r i n g  t h e   s u r g e r i e s  b e c a u s e  o f  t h e   l a c k   o f  t h e r m a l  s u p p o r t .   S e c o n d ,  i n  t h e   l i v i n g  l u n g  e x p e r i m e n t ,  we had t o  s t a r t  a r t i 五 c i a l r e s p i r a t i o n  o n l y  I  min a f t e r  g l u e   a p p l i c a t i o n ,  a n d   t h i s  movement m i g h t  h a v e  p r e v e n t e d  g o od a d h e s i o n  t o  t h e  l u n g  t i s s u e  i n  som e  c a s e s ;  i n  c o n t r a s t ,  t h e  c a d a v e r   l u n g s  r e m a i n e d   s t i l l  f o r  5  min b e f o r e  p r e s s u r e  mea s u r e m e n t s ,   g i v i ng  e n o u g h  t i m e  f o r  t h e  g l u e  t o  a n c h o r  o n t o  t i s s u e  s u r f a c e s .  F i n a l l y ,  c h a n g e s   i n  t h e  v i s c o s i t y  o f  t h e   g e l a t i n  s o l u t i o n  d u e  t o  v a r i a t i o n s  i n  a p p l i c a t i on  t e mp e r a t u r e   c a n  a

妊

e c t t h e  e a s e  o f  g l u e  p e n e t r a t i on  i n t o  t h e  damaged t i s s u e  o p e n i n g  b e f o r e   s o l i d i f i c a t i o n .  

Regarding p r e v e n t i o n  o f  p l e u r a l  a d h e s i o n s ,  no  a d h e s i o n s  i n v o l v i ng  t h e  a r e a  s e a l e d  w i t h  

g e l a t i n  g l u e  w e r e  o b s e r v e d  i n  t h i s  e x p e rim

巴

n t ;t h i s  was  a l s o   t h e  c a s e  i n  t h e  p r e v i o u s  r e p o r t 

i n v o l v i n g  r a t s 1 5 l .   Th e  h e a l i n g  o f  t h e   m a c r o s c o p i c a l l y  d a ma g

巴

dp o r t i o n  o f  t h e   l u n g  was g ood ,  a n d 

t h e  g e l a t i n  g l u e  d i s a p p e a r e d  b y  t h e  2 8 t h  d a y  a f t e r  a p p l i c a t i o n .  As we  p r e v i o u s l y  r e p o r t e d ,  we 

(42) 

N o r i k a z u  KA  WAI 

e

t  a l .  

b e l i e v e  t h a t  good  t i s s u e  healing‑ w h i c h  s u p p r e s s e d   i n f l a mma t ion‑p r e v e n t e d  a dh e s i o n s .  I n  o n e   o f  t h e  d o g s   a l l o c a t e d  t o  t r e a t m e n t  w i t h   g e l a t i n  g l u e ,   b l e e d i n g  o c c u r r e d  w hen  t h e   t ho r a c i c  d r a i n   wa s  i n s e r t e d   a f t e r  g e l a t i n  g l u e  a p p l i c a t i o n ,  and t h i s  c a s e  was  j u d g e d   t o  be a  f a i l u r e  ( T a b l e  1 ) .   There a r e  some  d i s c r e p a n c i e s  w i t h  r e g a r d  t o  s e a l ‑ b r e a k i n g  p r e s s u r e s  between  t h e  c u r r e n t   c a n i n e  l i v i ng l u n g  mod e l  and  t h e  p r e v i o u s  r a t  e x p e r i m e n t ;   i n  some o f  t h e  l i v e  dog s ,   t h e  g e l a t i n   g l u e  d i d  n o t  s e e m  t o  p e r f o r m  a s  we l l .   H o w e v e r ,  t h e  g e l a t i n  g l u e  was  a b l e  t o  c o v e r  t h e  i n j u r e d   t i s s u e  s u r f a c e  w e l l   i n   g e n e r a l ,  and  t h e  h e a l i n g  o f  t he a f f e c t e d  a r e a s  was  e x c e l l e n t ,   l e a d i ng  t o   comp l e t e  p r e v e n t i o n  o f  t i s s u e  a d h e s i o n s .  C o n s i d e r i n g  t h e  o v e r a l l  r e s u l t s  o f  t h e  c u r r e n t  l a r g e   a n i m a l  s t u d y ,  i t   i s   p o s s i b l e  t h a t   a  human  c l i n i c a l  t r i a l  w i l l   a l s o  p r o d u c e  u s e f u l  r e s u l t s .  A d d i t i o n a l   s t u d i e s  a s s e s s i n g  a p p l i c a t i o n  c o n d i t i o n s  and t h e  improvement o f  a p p l i c a t o r s  t o  a c h i e v e  b e t t e r   mix i ng  a nd  s o l i d i f i c a t i o n  w i l l  be  i m p o r t a n t   i n  t h e  f u t u r e .  

T h i s  s t u d y  had  s e v e r a l  l i m i t a t i o n s .  F i r s t ,  w e  d i d  n o t  p e r f o r m  a  power a n a l y s i s  p r i o r  t o  t h e   s t u d y  b e c a u s e  t h i s  was a  p r e l i m i n a r y  s t u d y ;  t h e r e f o r e ,  i t   was  n o t  p o s s i b l e  t o  c a l c u l a t e  t he  a p p r o p r i a t e   samp l e  s i z e .  H o w e v e r ,  p r e v i o u s  s t u d i e s  showed s i m i l a r  r e s u l t s   u s i n g  t h e  same  sampl e  s i z e .  A c c o r d i n g l y ,  we presumed t h a t  i n c l u d i n g  a d d i t i o n a l  a n i m a l s  would no t  g r e a t l y  c h a n g e  t h e  ov e r a l l  r e s u l t s ,  and  we  t h e r e f o r e  minim i z e d  t h e   numb e r  o f  d o g s  u s e d  i n  a c c o r d a n c e   w i t h  an a n i m a l  we l f a r e  s t a n d p o i n t .  S e c o n d ,  o b s e r v e r  b l i n d i n g  was n o t  p o s s i b l e  d u e  t o  o b v i o u s   d i f f e r e n c e s  i n  t h e  a p p e a r a n c e  o f  t he  p r o d u c t s .  T h i r d ,  we a s s e s s e d  woun d  h e a l i n g  a t   da y  2 8   b a s e d  o n  t h e   r a t e  o f  d i s a p p e a r a n c e  o f  t h e  g e l a t i n  g l u e  e s t a b l i s h e d  i n  a  p r e v i o u s  s t u d y  

15', 

b u t   we  h a v e  n o t  a s s e s s e d  t h e  e f f e c t s  o v e r   l o n g e r  p e r i o d s .  These  l im i t a t i o n s  s h o u l d  b e  c o n s i d e r e d  when  i n t e r p r e t i n g   t h e   r e s u l t s  and c o n c l u s i o n s  o f  t h i s  s t u d y .  

I n  c o n c l u s i o n ,  t h e  g e l a t i n   g l u e  p r e v

巴

n t e dp l e u r a l  a d h e s i o n s  and  showe d  e x c e l l e n t  s e a l i n g  p r o p e r t i e s  i n  c a n i n e   l u n g   s u r g e r y  mode l s .  Our f i n d i n g s   s u g g e s t   t h a t  g e l a t i n  g l u e  i s   a  p r o m i s i ng  new b i o m a t e r i a l  f o r  u s e   a s  a  s u r g i c a l  l u n g  s e a l a n t . 

Funding 

T h i s  work  was s u p p o r t e d  b y  GUNZE  L t d . ,  K y o t o ,  which p r o v i d e d  a  g r a n t  t o  o f f s e t  s t u d y  c o s t s . 

Acknowledgement 

We  t h ank GUNZE  L t d . ,  K y o t o ,  f o r  p r o v i d i n g  t h e  g e l a t i n  g l u e  f o r  t h i s  s t u d y  a nd  a  g r a n t  t o   o f f s e t  s t u d y  c o s t s ,  a nd  we t h a n k  A s s o c i a t e  P r o f e s s o r  N i g e l  B a r n e t t  ( Q u e e n s l a n d  Eye I n s t i t u t e )  f o r  s t a t i s t i c a l  s u p p o r t .  We thank  Emi l y  Truck e nbrod ,  DVM, from  E d a n z  Group f o r   e d i t i n g  a  d r a f t  o f  t h i s  manus c r i p t .  

C o n f l i c t s  o f   In t e r e s t  

The Thora c i c  a n d  C a r d i o v a s c u l a r  S u r g e r y  u n i t  a t  Na r a  Medica l  U n i v e r s i t y  h a s  n o  f i n a n c i a l 

i n t e r e s t  i n  t h e  mat e r i a l s  o r  methods u s e d ,   n o r  any  f i n a n c i a l  r e l a t i o n s h i p   with a n y  o f  t h e 

ma n u f a c t u r e r s  m e n t i o n e d  i n  t h i s   r e p o r t .  The  a u t h o r s  d e c l a r

巴

no c o n f l i c t s  o f  i n t e r e s t .  

EFFECTIVENESS  OF  CROSS‑L

町

KED GELATIN  GLUE  IN  C A N I I '

冊

L UNGSUR GERY  MODELS 

(

4 3 )  

References 

1 )   McCarthy PM ,  T r a s t e k  VF, B e l l  DG  e t  a l .   The e f f e c t i v e n e s s  o f  f i b r i n  g l u e  s e a l a n t   f o r  r e d u c i n g   e xpe r i me n t a l   p u l m o n a r y   a r i  l e a k .  Ann Thorac Surg  1 9 8 8 ; 4 5  ( 2

）

2 0 3 ‑ 2 0 5 . 

2 )   F l e i s h e r  AG, Evans K G ,  Nelems B ,  F i n l e y  R J .  E

笠

e c t o f  r o u t i n e   f i b r i n  g l u e  u s e  o n  t he d u r a t i o n  o f  a i r  l e a k s   a f t e r  l o b e c t o m y .  Ann  T h o r a c   Surg  1 9 9 0 ;   4 9   ( 1 )   :  1 3 3  1 3 4 .  

3 )   Matar AF, H

出

J G ,Duncan W, O r f a n a k i s  N ,  Law 

I. 

Use o f  b i o l o g i c a l  g l u e  t o   c o n t r o l  pulmonar y  a i r  

leak

s .   Thorax  1 9 9 0 ; 4 5  ( 9

）・

6 7 0 ‑ 6 7 4 .

4 )   Wong K ,  G o l d s t r a w  P .   E f f e c t  o f  f i b r i n  g l u e  i n   t h e  r e d u c t i o n  o f  p o s t t h o r a cotomy a l v e o l a r  a i r   l e a k .  An n  T h o r a c   Surg  1 9 9 7 ;  6 4  ( 4

・）

9 7 99 8 1 .  

5 )   F a b i a n   T ,  F e d e r i c o  J A ,  Ponn  RB .  F i b r i n  g l u e  i n  pulmonar y  r e s e c t i o n :  A p r o s p e c t i v e ,  r a n d o m i z e d ,  b l i n ded  s t u d y .  Ann T h o r a c  Surg 2 0 0 3 ;   7 5  ( 5 )   :  1 5 8 7 ‑ 1 5 9 2  

6 )   B e l d a ‑ S a n c h i s  J ,  S e r r a ‑ M i t j a n s  M, I g l e s i a s  S e n t i s  M, R am i  R .  S u r g i c a l  s e a l a n t  f o r  p r e v e n t i n g  a i r  l e a k s  a f t e r  pulmon a r y   r e s e c t i o n s  i n  p a t i e n t s   w i t h  l u n g  c a n c e r .  C o c h r a n

巴

Dat a b a s eS y s t   Rev 2 0 1 0  ( 1

・）

CD 0 0 3 0 5 1 . 7 )   P e d e r s e n   TB,  Honge JL ,  P i l e g a a r d  HK,  Hasenkam  JM

. 

Compa r a t i v e  s t u d y  o f  l u n g   s e a l a n t s  i n  a  p o r c i n e  ex 

v i v o  m o d e l .   Ann T h o r a c  Surg 2 0 1 2 ;  9 4   ( 1

・）

2 3 4 ‑ 2 4 0 .

8 )   G i k a  M, Kawamura M

, 

I z u m i  Y

, 

Kobayash i  K .   Th e  s h o r t ‑ t e r m  e f f i c a c y  o f  f i b r i n  g l u e  combined wi t h   a b s o r p t i v e  s h e e t  mat e r i a l  i n   v i s c e r a l  p l e u r a l  d e f e c t  r e p a i r .  I n t e r a c t  C a r d i o v a s c  T ho r a c  S u rg 2 0 0 7 ; 6  ( 1

・）

1 2

‑

1 5 .  

9 )   I t a n o  H .  Th e  o p t i m a l  t e c h n i q u e  f o r  combined  app l i c a t i o n  o

f 

f i b r i n  s e a l a n t  a n d  b i o a b s o r b a b l e  f e

l

t 

aga

i n s t   a l v e o l a r  a i r  l e a k a g e

. 

Eur  J  C a r d i o t h o r a c  Surg 2 0 0 8 ; 3 3   ( 3 )   :  4 5 7 ‑ 4 6 0 .  

1 0 )  Kaw a i  H ,  Harada K ,  Ohta 

H, 

Toku s hima  T ,  Oka S .   Pr e v e n

t

i o n  o f  a l v e o l a r  a i r  l e a k a g e  a f t e r  v i d e o ‑ a s s i s t e d  

也

o r a c i c s u r g e r y .  C o m p a r i s o n  o f  t h e  e

盤

c a c yo f  methods  i n

v

o l v i n g   t h e  u s e  o f  f i b r i n  g l u e .  Thorac  C a r d i o

vas

c  Surg 2 0 1 2 ; 6 0  ( 5

・）

3 5 1 ‑ 3 5 5 .

1 1 )   I s a k a  T

, 

Kanzak i  M,  Yamato  M, Okano T ,  Onuki T .  Mo

rphol

o g i c  e x a min a t i o n  on s u r f a c e  o f  p l e u r a  

afte

r  t h e  pu l mo n a r y  a i r   l e a k  s e a l i n g  u t i l i z i n g  o f  t i s s u e  a d h

es

i v e s .  J p n  J  C h e s t  Surg  2 0 0 8 ; 2 2  ( 2 ) :  1 1 8 ‑ 1 2 8 .  

1 2 )   Tamami  I

, 

Masato K ,  Takuma  K ,  T a kamasa 

0. I

n  v i v o  a nd  i n   v i t r o  d e g r a d a t i o n  beh av i o r   o f  a r t i f i c i a l  m a t e r i a l s  u s e d  f o r  s e a l i n g  pulmonar y  a i r  l e a k .  Jpn J  Ches

t 

Surg 2 0 1 1 ; 2 5  ( 5 ) :  2 ‑ 7 .  

1 3 )   S u z u k i   S ,  I k a d a  Y .  S e a l i ng 

E笠

e c t so f  c r o s s  l i n k e d   ge l a t i n .  J  B i o m a t e r   App l  2 0 1 3 ;   2 7  

（

η

： 

8 0 1  8 1 0 .  

1 4 )   Kawai  N ,  Su

z

u k i  S ,   N a i t o  H  e t  a l   S e a l i n g  e f f e c t  o f  c r o s s

‑

l i nke d  g e l a t i n  g l u e  i n  t h e  r a t  l u n g  a i r  l e a k  

mo

d

巴l

Ann Thorac Surg 2 0 1 6 ;   1 0 2  ( 1 )  

282‑

2 8 6 .  

1 5 )   Kawai  N ,  Suz u k i  S ,   O u j i  Y 

et a

l .   E f f e c t   o f  c o v e r i n

g 

w i t h  c r o s s

‑

l i n k e d  g e l

a

t i n  g

l

u

e 

o n  t i s s u e  r egen

e

r a

ti

o n   i n  a 

r a t  l u n g   i n j u r y  m o d e l .   I n t e r a c t   Card i o v a s c   Thorac Surg  2 0 1 8

; 

Epub  a h e a d  o f   p r i n t .