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認 定 課 程 名 防衛医科大学校医学教育部医学研究科

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Academic year: 2021

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氏 名 吉永

よしなが

洋輔

ようすけ

学 位 の 種 類 博 士 ( 医 学 ) 学 位 記 番 号 第 4 5 8 号

認 定 課 程 名 防衛医科大学校医学教育部医学研究科

学 位 授 与 年 月 日 平成26年2月13日

論 文 題 目 発達期の脳に対する麻酔薬暴露によるアポトーシスとその

制御機構に関する研究

審査担当専門委員 (主査)大 阪 大 学 教 授 北 澤 茂 杏 林 大 学 教 授 渡 邊 卓 大学評価・学位授与機構 教 授 中 原 一 彦

審 査 の 結 果 の 要 旨

近 年 , 発 達 期 の 脳 に 対 し て 全 身 麻 酔 薬 が 悪 影 響 を 与 え る こ と が 示 唆 さ れ , そ の メ カ ニ ズ ム の 解 明 が 急 務 と な っ て い る 。 発 達 期 の 神 経 細 胞 は 細 胞 内 ク ロ ラ イ ド イ オ ン 濃 度 が 高 く 保 た れ て お り ,GABA

A

受 容 体 が 開 く こ と に よ っ て ,細 胞 内 電 位 は 上 昇 し 細 胞 は 興 奮 す る 。 こ れ は ク ロ ラ イ ド イ オ ン を 細 胞 内 に 汲 み 入 れ る Na

+

-K

+

- 2Cl

+

共 輸 送 体 1(NKCC1)の 発 現 が 高 い た め で あ る 。発 達 に 伴 い ,ク ロ ラ イ ド イ オ ン を 汲 み 出 す K

+

-Cl

+

共 輸 送 体 2(KCC2) が 増 え , NKCC1 が 減 る た め に , 細 胞 内 ク ロ ラ イ ド イ オ ン 濃 度 が 低 下 し て ,GABA

A

受 容 体 の 作 用 が 抑 制 性 に 変 化 す る 。本 研 究 で は 発 達 期 特 有 の 細 胞 内 ク ロ ラ イ ド イ オ ン の 調 節 機 構 に 麻 酔 薬 が 影 響 を 与 え , そ の 結 果 と し て ア ポ ト ー シ ス が 発 生 す る と い う 仮 説 を た て た 。 具 体 的 に は , 全 身 麻 酔 薬 が KCC2 の 正 常 な 増 加 を 妨 げ る た め に , GABA

A

受 容 体 が 興 奮 性 の 作 用 を 持 続 す る こ と で 細 胞 毒 性 を 発 揮 す る と い う 仮 説 を 立 て , そ の 仮 説 を 検 証 す る と と も に , NKCC1 の 阻 害 を 通 じ て 保 護 作 用 が 予 想 さ れ る Bumetanide と 詳 細 は 不 明 で あ る も の の 細 胞 内 Cl イ オ ン の 増 加 を 通 じ て 保 護 作 用 が 予 想 さ れ る Oxytocin の 保 護 作 用 に つ い て も 検 討 し た 。さ ら に KCC2 の 発 現 を 増 加 さ せ る 作 用 が あ る BDNF に 対 す る 作 用 も 検 討 し た 。

そ の 結 果 ,1) 6 日 齢 マ ウ ス に 対 し , 3%セ ボ フ ル ラ ン を 暴 露 し た と こ ろ , KCC2 の 発 現 量 が 低 下 し , ア ポ ト ー シ ス が 生 じ た 。 低 下 は 濃 度 と 暴 露 時 間 に 比 例 し , 2 週 間 程 度 持 続 し た 。 2) Bumetanide ま た は Oxytocin を 投 与 す る こ と に よ っ て , ア ポ ト ー シ ス が 有 意 に 減 少 し た 。3) セ ボ フ ル ラ ン 投 与 で BDNF の 発 現 は 低 下 し

【 15 】

(2)

た 。

以 上 の 結 果 は , 本 研 究 の 仮 説 を 支 持 す る も の で あ る 。 つ ま り , 全 身 麻 酔 薬 ( セ

ボ フ ル ラ ン )は BDNF の 発 現 低 下 等 を 通 じ て KCC2 の 発 現 量 を 低 下 さ せ ,結 果 と

し て 細 胞 内 ク ロ ラ イ ド イ オ ン の 増 加 を 招 い て 細 胞 毒 性 を 発 揮 す る と と も に , 投 与

後 一 定 の 期 間 に わ た り GABA

A

受 容 体 の 抑 制 作 用 を 妨 害 す る こ と で 正 常 な 神 経 回

路 の 発 達 を 阻 害 す る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た 。 本 研 究 は 発 達 期 の 脳 に 対 し て 全 身 麻 酔

薬 が 与 え る 悪 影 響 の メ カ ニ ズ ム を 解 明 す る と と も に , そ の 防 止 法 に つ い て も 具 体

的 な 知 見 を 与 え た 。 よって,本論文の学術的価値は高く博士(医学)として合格と判

断した。

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