薬生薬審発 第 3 号 平成 3 0 年 7 月 1 9 日 各都道府県衛生主管部 ( 局 ) 長殿 厚生労働省医薬 生活衛生局医薬品審査管理課長 ( 公印省略 ) 医薬品の残留溶媒ガイドラインの改正について 新医薬品の製造又は輸入の承認申請に際して検討される医薬品中の残留溶媒の規格及び

薬 生 薬 審 発 0 7 1 9 第 3 号 平 成 3 0 年 7 月 1 9 日 各 都 道 府 県 衛 生 主 管 部 （ 局 ） 長 殿 厚 生 労 働 省 医 薬 ・ 生 活 衛 生 局 医 薬 品 審 査 管 理 課 長 （ 公 印 省 略 ） 医 薬 品 の 残 留 溶 媒 ガ イ ド ラ イ ン の 改 正 に つ い て 新 医 薬 品 の 製 造 又 は 輸 入 の 承 認 申 請 に 際 し て 検 討 さ れ る 医 薬 品 中 の 残 留 溶 媒 の 規 格 及 び 試 験 方 法 上 の 取 扱 い に 関 し て は 、 平 成 10 年 3 月 30 日 付 医 薬 審 第 307 号 医 薬 安 全 局 審 査 管 理 課 長 通 知「 医 薬 品 の 残 留 溶 媒 ガ イ ド ラ イ ン に つ い て 」に よ り 定 め ら れ て い る と こ ろ で す が 、 今 般 、 日 米 EU 医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 (以 下 、 「 ICH」 と い う 。 ) に お い て 、 ト リ エ チ ル ア ミ ン 及 び メ チ ル イ ソ ブ チ ル ケ ト ン の Permitted Daily Exposure (PDE 値 ) に つ い て 別 紙 の と お り 合 意 さ れ た こ と か ら 、 「 医 薬 品 の 残 留 溶 媒 ガ イ ド ラ イ ン に つ い て 」 の 一 部 を 下 記 の と お り 改 め 、 2019 年 8 月 1 日 以 降 に 申 請 さ れ る 新 医 薬 品 に 対 し 適 用 す る こ と と す る の で 、ご 了 知 の 上 、貴 管 下 関 係 業 者 に 対 し 周 知 徹 底 方 ご 配 慮 お 願 い い た し ま す 。 な お 、本 通 知 の 写 し を 日 本 製 薬 団 体 連 合 会 会 長 ほ か 、関 連 団 体 の 長 あ て に 発 出 し て い る こ と を 申 し 添 え ま す 。 記 上 記 通 知「 医 薬 品 の 残 留 溶 媒 ガ イ ド ラ イ ン に つ い て 」の 別 紙「 医 薬 品 の 残 留 溶 媒 ガ イ ド ラ イ ン 」 に つ い て 以 下 の よ う に 改 め る 。 1. 表 2．「 ｜ メ チ ル シ ク ロ ヘ キ サ ン ｜ 11.8｜ 1180｜ 」の 次 に「 ｜ メ チ ル イ ソ ブ チ ル ケ ト ン ｜ 45｜ 4500」 を 加 え る 。 2. 表 3. 「 メ チ ル イ ソ ブ チ ル ケ ト ン 」 を 削 る 。 3. 表 3． 「 酢 酸 プ ロ ピ ル 」 の 次 に 「 ト リ エ チ ル ア ミ ン 」 を 加 え る 。

パ ー ト 5：

不 純 物 ： 残 留 溶 媒 （ メ ン テ ナ ン ス ）

ト リ エ チ ル ア ミ ン 及 び メ チ ル イ ソ ブ チ ル ケ ト ン の PDE

ICH 調 和 化 ガ イ ド ラ イ ン

ト リ エ チ ル ア ミ ン

は じ め に ト リ エ チ ル ア ミ ン（ TEA）は 、化 学 合 成 に お い て 触 媒 作 用 を 有 す る 溶 媒 と し て 使 用 さ れ て い る (1、 2)。 こ の 物 質 は 無 色 の 液 体 で 、 水 、 エ タ ノ ー ル 、 四 塩 化 炭 素 及 び エ チ ル エ ー テ ル に 可 溶 で あ り 、ア セ ト ン 、ベ ン ゼ ン 及 び ク ロ ロ ホ ル ム に 極 め て 高 い 溶 解 性 を 示 す 。 TEA の 蒸 気 圧 (20°C) は 、 54 mmHg で 、 強 い ア ン モ ニ ア 臭 を 有 し 、 肺 と 鼻 腔 を 刺 激 す る こ と が 報 告 さ れ て い る (2、 3)。 ヒ ト を 用 い た 試 験 デ ー タ に よ る と TEA は 、 経 口 ま た は 吸 入 経 路 に よ っ て 容 易 に 吸 収 さ れ 、 主 に 尿 中 に 未 変 化 体 及 び /ま た は N-Oxide 体 と し て 速 や か に 排 泄 さ れ る (4-6)。 ヒ ト ボ ラ ン テ ィ ア に お け る 試 験 で は 、 2.5 ppm (10 mg/m3_{)を 超 え る 曝 露 濃 度 で は 、 局} 所 作 用 に よ る 角 膜 の 腫 脹 に よ っ て 一 過 性 の 視 覚 障 害 (4、7) を 引 き 起 こ し た 。角 膜 に 影 響 を 及 ぼ す 曝 露 濃 度 で は 、全 身 性 の 影 響 が 認 め ら れ な か っ た 。臭 気 の 閾 値 は 、0.0022～ 0.48 mg/m3_{で あ っ た (8-10)。} 遺 伝 毒 性 Ames 試 験 で は 、標 準 的 な サ ル モ ネ ラ 菌 株 に 対 し て 代 謝 活 性 化 存 在 下 及 び 非 存 在 下 の い ず れ の 条 件 で も 、 変 異 原 性 を 示 さ な か っ た (11)。 チ ャ イ ニ ー ズ ハ ム ス タ ー 卵 巣 細 胞 に お い て 、 代 謝 活 性 化 存 在 下 及 び 非 存 在 下 の い ず れ の 条 件 で も 姉 妹 染 色 分 体 交 換 を 誘 発 し な か っ た (12)。 In vivo 試 験 に お い て は 、 ラ ッ ト に 30 日 ま た は 90 日 間 TEA を 1 mg/m3 _{(0.25 ppm)及 び 10 mg/m}3 _{(2.5 ppm) 連 続 吸 入 曝 露 し た 後 の 骨 髄 に お い て 、 異 数} 性 の 誘 発 を 認 め た が 染 色 体 構 造 異 常 の 誘 発 は 認 め ら れ な か っ た (13)。 こ の 弱 い 異 数 性 誘 発 性 の 影 響 は 低 濃 度 か つ 曝 露 早 期 の み に 認 め ら れ た が 、 試 験 に 不 備 が あ る た め こ の 所 見 の 妥 当 性 は 非 常 に 疑 わ し い 。 全 体 と し て 、 利 用 可 能 な デ ー タ か ら は TEA に 遺 伝 毒 性 が あ る と い う 証 拠 は 認 め ら れ な い 。 が ん 原 性 試 験 報 告 は な い 。

別 紙

生 殖 毒 性 生 殖 毒 性 に つ い て の 信 頼 で き る 情 報 は な い 。TEA を 0、2 及 び 200 ppm（ 約 0、0.14 及 び 14 mg/kg/day） の 用 量 で ラ ッ ト (10 匹 /性 /群 )に 飲 水 投 与 し た 3 世 代 生 殖 試 験 は 、 米 国 環 境 保 護 局 （ US EPA） の 統 合 リ ス ク 情 報 シ ス テ ム の 評 価 レ ビ ュ ー に 引 用 さ れ た (14)。 こ の 試 験 で は 、高 濃 度 で 症 状 が 観 察 さ れ な か っ た た め 、第 三 世 代 で は 高 用 量 群 の 濃 度 を 500 ppm に 増 加 し た 。 200 ppm 群 で は 二 世 代 に 渡 っ て 明 白 な 影 響 は 認 め ら れ な か っ た 。 し か し 、 測 定 し た エ ン ド ポ イ ン ト が 不 足 し て お り 、 こ の 試 験 デ ー タ は 一 日 許 容 摂 取 量 （ PDE） の 算 定 に 利 用 さ れ な か っ た 。 反 復 投 与 毒 性 ラ ッ ト を 用 い た 亜 慢 性 吸 入 毒 性 試 験 （ OECD TG 413 及 び 452 と 同 様 ） は 、 PDE を 算 出 す る う え で 最 も 信 頼 性 の 高 い 公 表 さ れ た 動 物 実 験 で あ る と 考 え ら れ る 。 こ の 試 験 で は 、 F344 ラ ッ ト （ 50 匹 /群 /性 ） に 気 中 濃 度 と し て 0、 25 及 び 247 ppm（ 0、 0.10 及 び 1.02 mg/L）、1 日 6 時 間 、週 5 日 で 28 週 間 全 身 吸 入 曝 露 し た (15)。被 験 物 質 投 与 に 関 連 し た 統 計 学 的 に 有 意 な 全 身 影 響 は 、全 て の 用 量 群 に 認 め ら れ な か っ た 。雄 ラ ッ ト に 用 量 依 存 性 の あ る わ ず か な 体 重 減 少 が 観 察 さ れ た が 、 体 重 増 加 率 は 統 計 学 的 に 有 意 な 影 響 で は な か っ た 。 こ の 試 験 の 無 影 響 量 （ NOEL） は 、 247 ppm で あ っ た 。 TEA の 分 子 量 ： 101.19 g/mol NOEL: 247 ppm mg/L 022 . 1 mg/m³ 1022.2 = 24.45 101.19 x 247 = ppm 247  mg/L 0.183 = 7 x 24 5 x 6 x 1.022 = 連続曝露濃度 mg/kg/day 124.9 = kg 0.425 day L 290 x L 0.183mg = -1 -1 一日曝露量 ラットの呼吸気量: 290 L day-1 ラット体重: 0.425 kg mg/day 62.5 = 1 x 1 x 2 x 10 x 5 50 x 124.9 = PDE

F1 = ラットからヒトへの外挿を行う係数 5 F2 = 個人差を考慮した係数 10 F3 = 投与期間（28 週間）の補正係数 2 F4 = 重篤な影響が認められていないため 1 F5 = NOEL が設定されているため 1 ppm 6250 = 10 1000 x 62.5 = 許容濃度値 そ の 他 の 公 表 さ れ た 動 物 を 用 い た 毒 性 試 験 デ ー タ は 、 明 ら か な 試 験 の 不 備 の た め PDE 算 出 に 用 い な か っ た 。 結 論

ラ ッ ト の 亜 慢 性 吸 入 投 与 試 験 の NOEL に 基 づ い て TEA の PDE は 、62.5 mg/day と 計 算 さ れ る 。 提 案 さ れ た PDE は 、 50 mg/day よ り 大 き い こ と か ら 、 TEA は 、 ICH Q3C ガ イ ド ラ イ ン「 医 薬 品 の 残 留 溶 媒 ガ イ ド ラ イ ン 」中 の 表 3 の ク ラ ス 3（ 低 毒 性 の 溶 媒 ）に 分 類 す る こ と が 推 奨 さ れ る 。

参考文献

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メ チ ル イ ソ ブ チ ル ケ ト ン

は じ め に

メ チ ル イ ソ ブ チ ル ケ ト ン (MIBK) は 、 当 時 利 用 可 能 で あ っ た 毒 性 デ ー タ の レ ビ ュ ー に よ り PDE が 100 mg/day と 設 定 さ れ た こ と に 基 づ き 、 1997 年 に ICH Q3C ガ イ ド ラ イ ン に ク ラ ス 3、す な わ ち 低 毒 性 の 溶 媒 、と し て 収 載 さ れ て い た (1)。専 門 家 作 業 部 会 は 、 米 国 国 家 毒 性 計 画 (NTP) に よ る ラ ッ ト 及 び マ ウ ス を 用 い た 2 年 間 の 吸 入 曝 露 発 が ん 性 試 験 及 び 公 表 さ れ た 生 殖 発 生 毒 性 試 験 を 含 む 新 し い 毒 性 デ ー タ に 基 づ き MIBK の PDE を 再 評 価 し た 。 遺 伝 毒 性 1997 年 に 最 後 の 評 価 が 実 施 さ れ て 以 来 、 遺 伝 毒 性 に つ い て の 追 加 情 報 は 報 告 さ れ て い な い 。 利 用 可 能 な デ ー タ は 、 MIBK は 遺 伝 毒 性 が な い こ と を 示 唆 し て い る 。 が ん 原 性 MIBK は 、 NTP に よ っ て ラ ッ ト 及 び マ ウ ス を 用 い た 2 年 間 の 吸 入 曝 露 試 験 が 実 施 さ れ て い る 。 F344/N ラ ッ ト 及 び B6C3F1 マ ウ ス （ 各 50 匹 /性 /群 ） に 、 0、 450、 900 及 び 1800 ppm の MIBK 気 中 濃 度 を 1 日 6 時 間 、 週 5 日 で 2 年 間 曝 露 し た 。 生 存 率 は 、 雄 ラ ッ ト の 1800 ppm 群 で 低 下 し た (4)。体 重 増 加 は 、雄 ラ ッ ト の 900 及 び 1800 ppm 群 及 び 雌 マ ウ ス の 1800 ppm 群 で 低 下 し た 。 MIBK の 一 般 毒 性 と 発 が ん 性 に 関 す る 主 要 な 標 的 は 、ラ ッ ト で は 腎 臓 で あ り 、マ ウ ス で は 肝 臓 で あ っ た 。NTP テ ク ニ カ ル レ ポ ー ト は 、ラ ッ ト 及 び マ ウ ス に 対 し て MIBK に は い く ら か の 発 が ん 性 の 証 拠 が あ る と 結 論 し た (4、 5)。 こ れ ら の NTP デ ー タ に 基 づ き 、 IARC は MIBK を グ ル ー プ 2B 発 が ん 物 質「 ヒ ト に 対 し て 発 が ん 性 の 可 能 性 が あ る 」 に 分 類 し た (6)。 ラ ッ ト の NTP 試 験 で は 、MIBK は 高 用 量 群 の 雄 に お い て 、慢 性 進 行 性 腎 症（ CPN）の 増 加 を 引 き 起 こ し 、尿 細 管 腺 腫 お よ び 尿 細 管 癌 の 発 現 を 僅 か に 増 加 さ せ た 。さ ら な る 機 構 研 究 に よ り 、雄 ラ ッ ト で 認 め ら れ た 尿 細 管 腫 瘍 は 、よ く 知 ら れ て い る 雄 ラ ッ ト 特 有 の α2u-腎 症 を 介 し た 作 用 に よ る 可 能 性 が 高 い こ と が 明 確 と な り 、ヒ ト に お け る 関 連 性 は な い と 考 え ら れ る (7)。 ま た 、 雌 ラ ッ ト に お け る CPN の 悪 化 （ 全 投 与 群 に お け る 発 現 率 及 び 1800 ppm 群 に お け る 重 篤 度 の 増 加 ）が 認 め ら れ 、こ の 所 見 の ヒ ト に お け る 関 連 性 は 今 の と こ ろ 不 明 で あ る 。1800 ppm 群 の 雄 ラ ッ ト に お け る 単 核 細 胞 白 血 病 の 増 加 及 び 、 1800 ppm 群 の 雌 ラ ッ ト に 2 例 の 腎 間 葉 系 腫 瘍（ 極 め て 稀 な 腫 瘍 で NTP の 背 景 デ ー タ は な い ） は 、 MIBK 曝 露 と の 関 連 性 が 不 明 な 所 見 で あ っ た (5)。

MIBK の ラ ッ ト の 発 が ん 性 試 験 の 結 果 か ら 、 PDE は 2 つ の 異 な る シ ナ リ オ に 基 づ い て 計 算 さ れ る 。 (i) 雌 雄 ラ ッ ト に み ら れ た 腫 瘍 は 、投 与 に 関 連 す る も の で も 、ヒ ト に 関 連 す る も の で も な い こ と か ら 、最 低 用 量 (LOEL＝ 450 ppm) で 認 め ら れ た 雌 ラ ッ ト の CPN を PDE の 算 出 に 用 い る 。 ま た は 、 (ii)1800 ppm 群 の ラ ッ ト で み ら れ た 雄 の 腫 瘍（ 単 核 細 胞 白 血 病 ）や 雌 の 腫 瘍（ 腎 間 葉 系 腫 瘍 ）の MIBK 曝 露 と の 関 連 性 や 、ヒ ト に お け る 関 連 性 は 排 除 で き な い の で 、腫 瘍 形 成 の NOAEL で あ る 900 ppm を PDE の 算 出 に 用 い る 。 MIBK の 分 子 量 ： 100.16 g/mol シ ナ リ オ 1: LOEL ( CP N ) 450 ppm（ ラ ッ ト ） mg/L 843 . 1 mg/m³ 1843 = 24.45 100.16 x 450 = ppm 450  mg/L 0.329 = 7 x 24 5 x 6 x 1.843 = 連続曝露濃度 mg/kg/day 225 = kg 0.425 day L 290 x L mg 0.329 = -1 -1 一日曝露量 ラットの呼吸気量: 290 L day-1 ラット体重: 0.425 kg mg/day 45 = 5 x 1 x 1 x 10 x 5 50 x 225 = PDE F1 = ラットからヒトへの外挿を行う係数 5 F2 = 個人差を考慮した係数 10 F3 = 長期の試験期間（2 年間）により係数 1 F4 = ヒトに対して不明瞭な関連性を持つ影響の低重篤度（雌の CPN）1 F5 = CPN の NOEL が設定できなかったため 5

ppm 4500 = 10 1000 x 45 = 濃度限界値 シ ナ リ オ 2: NOEL (腫 瘍) 900 ppm（ ラ ッ ト ） mg/L 687 . 3 mg/m³ 3687 = 24.45 100.16 x 900 = ppm 900  mg/L 0.658 = 7 x 24 5 x 6 x 3.687 = 連続曝露濃度 mg/kg/day 449 = kg 0.425 day L 290 x L mg 0.658 = -1 -1 一日曝露量 ラットの呼吸気量: 290 L day-1 ラット体重: 0.425 kg mg/day 44.9 = 1 x 10 x 1 x 10 x 5 50 x 449 = PDE F1 = ラットからヒトへの外挿を行う係数 5 F2 = 個人差を考慮した係数 10 F3 = 長期の試験期間（2 年間）により係数 1 F4 = エンドポイントの重篤度（発がん）10 F5 = NOEL が設定されているため 1 ppm 4490 = 10 1000 x 44.9 = 許容濃度値 マウスの試験では、MIBK は 1800 ppm の雌雄両群で肝細胞腺腫と、腺腫または肝細胞癌の（合 算した）発生率を増加させた。さらなる機構研究から、これらのマウス肝腫瘍については構成的 アンドロスタン受容体（CAR）が媒介する作用機序（MOA）が明らかである (8)。この作用機序 はヒトへの関連性がない (9) ので、マウスの 2 年間試験のデータに基づく PDE の算出はなされな かった。

生 殖 及 び 発 生 毒 性 発 生 毒 性 試 験 で は 、妊 娠 F-344 ラ ッ ト に 気 中 濃 度 と し て 0、300、1000 及 び 3000 ppm の MIBK を 1 日 6 時 間 で 、 妊 娠 6～ 15 日 に 吸 入 曝 露 し た 。 3000 ppm 群 で 認 め ら れ た 胎 児 毒 性 （ 体 重 の 低 下 及 び 骨 格 骨 化 の 減 少 ） は 母 体 毒 性 の 二 次 影 響 と 考 え ら れ た 。 1000 ppm 群 で は 、 母 体 、 胚 及 び 胎 児 に 対 し て 如 何 な る 毒 性 も 認 め ら れ な か っ た (2)。 二 世 代 生 殖 試 験 に お い て は 、SD ラ ッ ト に 気 中 濃 度 と し て 0、500、1000 及 び 2000 ppm の MIBK を 1 日 6 時 間 で 、 F0 世 代 の 交 配 前 の 期 間 を 含 む 70 日 間 か ら F2 世 代 の 授 乳 期 間 ま で 全 身 吸 入 曝 露 し た 。生 殖 毒 性 に 対 す る NOEL は 最 高 曝 露 群 で あ る 2000 ppm で あ り 、 新 生 児 に 対 す る 毒 性 の NOEL は 急 性 の 中 枢 神 経 系 の 抑 制 性 の 影 響 に 基 づ い て 1000 ppm と 判 断 し た (3)。 結 論

こ れ ま で の MIBK の PDE は 50 mg/day よ り 大 き い（ 100 mg/day）こ と か ら 、ク ラ ス 3 の 溶 媒 と し て 分 類 さ れ て い た 。新 し く 算 出 さ れ た MIBK の PDE は 、NTP の 2 年 間 の 吸 入 曝 露 試 験 に お け る 雌 雄 ラ ッ ト の 腫 瘍 の NOEL お よ び 雌 ラ ッ ト の 慢 性 進 行 性 腎 症 の LOEL に 基 づ い て 45 mg/day と な る 。 し た が っ て 、 MIBK は 、 ICH 不 純 物 ： 残 留 溶 媒 ガ イ ド ラ イ ン の 表 2 に 示 さ れ る ク ラ ス 2 と し て 分 類 す る こ と が 推 奨 さ れ る 。

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