平 成26年 度 厚 生 労 働 科 学 研 究 委 託 費 医 薬 品 等 規 制 調 和 ・ 評 価 研 究 事 業
「 コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 の 臨 床 性 能 試 験 の ブ リ ッ ジ ン グ の た め の 評 価 手 法 に 関 す る 研 究 」に 関 す る 検 討 会 議 事 録
日 時 、10月15日 （ 水 ） 午 後1時 か ら3時
場 所 、SRL新 宿 会 議 室 （ 新 宿 三 井 ビ ル ８F）
議 題 、
1． 参 加 メ ン バ ー 紹 介
鈴 木 、 降 旗 （ 国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 ） 、 登 、 中 谷 （ 三 重 大 学 ） 、 廣 橋 、 長 澤 、 岡 安
（ フ ァ イ ザ ー ） 、 西 田 、 田 澤 （ ロ ッ シ ュ ・ ダ イ ア グ ノ ス テ ィ ッ ク ス ） 、 堤 （SRL）
2． 本 研 究 事 業 の 経 緯 と 趣 旨 説 明 （ 鈴 木 ）
本 事 業 は 、 厚 生 労 働 科 学 研 究 委 託 費 の ２ 次 募 集 と し て 採 択 さ れ た 。 厚 生 労 働 省 とPMD Aと も 話 し 合 い 、研 究 の 内 容 を 決 め た 。３ 年 計 画 で あ る が 、今 年 度 は 臨 床 試 験 の ブ リ ッ ジ ン グ 手 法 に 関 し て の 課 題 、問 題 点 を ア ン ケ ー ト 調 査 や 検 討 会 を 通 じ て 抽 出 す る と と も に 、 コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 を 解 析 対 象 や 手 法 な ど に よ り 分 類 し 、 カ テ ゴ リ ー ご と に ブ リ ッ ジ ン グ の 可 能 性 お よ び 手 法 を 考 え る た め の 基 盤 づ く り を 行 う 。
ま た 、 国 内 外 の 開 発 と 規 制 動 向 に 関 し て 、 情 報 を 入 手 す る 。
将 来 的 に 、 本 研 究 班 を 発 展 さ せ 、 コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 の 評 価 に 関 す る ガ イ ド ラ イ ン 等 の 作 成 に つ な げ る こ と も 視 野 に 入 れ て 、 活 動 を 行 う 。
（ コ メ ン ト ）
● コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 を 分 類 し て 体 系 づ け る の は 有 効 で は な い か 。
● 現 状 で は 、 ア レ ク チ ニ ブ に お け るIHCとFISHの 併 用 の よ う に 、 問 題 点 も 多 い の で 、 こ う し た 問 題 に 解 決 策 を 与 え る の が 本 プ ロ ジ ェ ク ト の 目 的 で あ ろ う 。
● 廣 橋 さ ん がPMDAの 講 演 で 問 題 提 起 さ れ た 内 容 に 現 状 で き ち ん と し た 回 答 （ あ る い は 方 針 ） が 得 ら れ て い な い の で 、 そ れ を 解 決 で き る と 良 い 。
● カ テ ゴ リ ー 分 け で 想 定 し て い る の は 、同 じ カ テ ゴ リ ー 内 の 試 験 の ブ リ ッ ジ ン グ で あ る が 、 IHCとFISHの よ う に 他 の カ テ ゴ リ ー と の ブ リ ッ ジ ン グ が 必 要 な ケ ー ス も 想 定 さ れ る の で 、 そ れ に つ い て は 別 途 具 体 的 事 例 を 上 げ て 検 討 す る 。
● そ も そ も 別 カ テ ゴ リ ー を ブ リ ッ ジ ン グ が 可 能 か を 判 断 す る の も 目 的 。
3． 研 究 の 進 め 方 に 関 す る デ ィ ス カ ッ シ ョ ン
・ 問 題 意 識 の ア ン ケ ー ト 調 査 の 方 法
資 料 に 基 づ い て 、 ア ン ケ ー ト 調 査 の 方 法 （ 案 ） に つ い て 説 明 （ 鈴 木 ）
手 法 と し て 、 で き れ ばWebベ ー ス の 調 査 を 、 製 薬 会 社 、 診 断 薬 会 社 、 検 査 会 社 に 対 し て 匿 名 で 行 い 、 ア ン ケ ー ト の 呼 び か け は 、 そ れ ぞ れ の 所 属 す る 業 界 団 体 を 通 じ て お 願 い す る 。 ア ン ケ ー ト に は 項 目 ご と に 選 択 肢 を 設 け る 予 定 で あ る が 、 一 般 的 に ど う い う こ と に 困 っ て い る の か と い う こ と に か ん し て 、 広 く 意 見 を 吸 い 上 げ ら れ る と 良 い 。
（ コ メ ン ト ）
● 内 資 系 は 開 発 初 期 か ら 診 断 薬 の 開 発 に か か わ る 一 方 で 外 資 系 は 本 社 の 戦 略 に 沿 っ て 開 発 後 期 か ら 導 入 に 着 手 す る 傾 向 に あ る た め 、答 え ら れ る こ と が 違 っ て く る 。→ 企 業 形 態 の 選 択 肢 を 作 る 。 た だ し 企 業 名 は 伏 せ る 。
● 開 発 中 の 問 題 と 市 販 後 の 問 題 で 分 け る と 答 え や す い の で は 。
● 用 い る 手 法 に よ っ て 答 え が 変 わ る 可 能 性 も あ り 、今 回 考 え て い る カ テ ゴ リ ー 分 け の 情 報 を 提 供 し て 、 選 択 肢 を 設 け る と 良 い
● 業 種 に よ っ て 質 問 を 変 え る 必 要 が あ る 。→ 業 種 ご と に 対 象 と す る 設 問 を 振 り 分 け る よ う に す る 。
● 企 業 規 模 、 得 意 分 野 な ど の 設 問 も 盛 り 込 む 。
ア ン ケ ー ト 調 査 の ス ケ ジ ュ ー ル に つ い て は 、11月 ま で に 作 成 し て12月 に 開 始 で き れ ば と 考 え て い る の で 、 今 回 の 検 討 結 果 を 元 に 、 さ ら に ア ン ケ ー ト 内 容 の 素 案 に つ い て 、 業 種 ご と に 提 案 を い た だ く 。
（ 担 当 ― 製 薬 企 業 ； 長 澤 、 診 断 薬 ； 田 澤 、 検 査 会 社 ； 堤 ） 10月 末 を め ど に 、 鈴 木 ま で 送 付 い た だ く 。
（ コ メ ン ト ）
● NGSを 開 発 中 の 診 断 薬 会 社 は 臨 薬 協 に 入 っ て い な い と こ ろ が あ る の で 、個 別 に 声 を か け ら れ る と 良 い 。
● 市 販 後 の 問 題 に 関 わ っ て い る の は 今 の と こ ろ 数 社 な の で 、そ こ へ は 直 接 具 体 的 な 問 題 提 起 を お 願 い し て は ど う か 。
● 製 薬 会 社 の 中 で は 、コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 の 開 発 自 体 に 対 し て 正 確 に 理 解 で き て い な い 可 能 性 も あ り 、 そ の あ た り も 調 査 で き る と 良 い 。
● コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 に 関 わ っ て い る か ど う か の 設 問 を 設 け 、関 わ っ て い な い と こ ろ は 、外 か ら 見 て 想 定 さ れ る 意 見 と し て 答 え ら れ る 範 囲 で 回 答 を お 願 い す る 。
・ ブ リ ッ ジ ン グ の 可 能 性 に 関 す る 考 え 方
鈴 木 資 料 に 従 っ て 、 「 物 」 、 「 手 法 」 な ど で 分 類 し 、 カ テ ゴ リ ー 分 け を し て 最 終 的 に は マ ト リ ク ス 表 の よ う な も の を 作 成 し た い 。 カ テ ゴ リ ー ご と に ま と め ら れ る も の は ま と め て 、 各 項 目 ご と に ブ リ ッ ジ ン グ の 可 否 、 お よ び そ の 手 法 に つ い て 検 討 す る 。
西 田 さ ん よ り 、 当 日 配 布 資 料 に 従 っ て 、 診 断 薬 業 界CoDx WGに お け る 論 点 を 説 明 （ 参 考 資 料 参 照 ） 。
ブ リ ッ ジ ン グ が 必 要 な 場 面 に 関 し て 、 具 体 的 な 事 例 を 示 し て 場 合 分 け 、 そ れ ぞ れ ど の よ う な 問 題 点 が あ る か を 議 論 し た 。
（ コ メ ン ト ）
● 米 国 で はLDTを 含 め てFDAが 規 制 す る た め の 新 し い 枠 組 み が で き よ う と し て い る 。
● NGSに も 近 い 将 来 対 応 せ ざ る を 得 な い 状 況 に な る と 考 え ら れ る が 、そ の 前 に 通 常 の コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 自 体 に も 課 題 は 山 済 み に な っ て い る 。
● LDT、IND、IDE、な ど 、米 国 と 日 本 の 状 況 が 違 う の で 、FDAの ケ ー ス を す ぐ に 日 本 に は 当 て は め ら れ な い 。
ま た 、 コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 に 求 め ら れ る 同 等 性 評 価 と し て は 、 ど の よ う な 検 体 を 使 っ て 、a n a lyt ica l va lid it yお よ びclin ica l va lid it yに お け る 同 等 性 を ど う 評 価 す る か が 難 し い 問 題 で あ り 、 特 にclin ica l va lid it yに 関 し て は 新 た な 臨 床 試 験 デ ー タ が ど こ ま で 要 求 さ れ る か が 、 重 要 な 課 題 で あ る 。
（ コ メ ン ト ）
● 後 発 品 に 関 し て は 、医 薬 品 は ジ ェ ネ リ ッ ク の よ う な 制 度 が あ る が 、診 断 薬 に は な い 。先 発 コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 に ど の よ う に イ ン セ ン テ ィ ブ を 与 え る か ？
● 臨 床 試 験 実 施 のfeasibilityを 考 え る と 後 発 品 に も 臨 床 性 能 試 験 デ ー タ を 求 め る の は 厳 し い 気 も す る が 、サ イ エ ン ス の み 追 求 す る と 臨 床 性 能 試 験 デ ー タ ま で 得 る こ と を 標 準 化 し た ほ う が 整 合 性 が 取 れ る か も し れ な い し 、（ 早 期 段 階 か ら 莫 大 な 投 資 を し て 頑 張 っ て き た ）先 発 メ ー カ ー を 守 る 事 が で き る 。
● と は い え 、後 発 診 断 薬 が 現 場 か ら 求 め ら れ る 場 合 も あ り 、後 発 品 を 開 発 す る 会 社 の 存 在 も 必 要 。 先 発 も 後 発 も 両 方 が 共 存 で き る 仕 組 み を 考 え る 必 要 が あ る 。
● コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 は 医 薬 品 と 強 く 結 び つ い て い る こ と か ら 製 薬 会 社 の 合 意 な く 開 発 を 進 め る こ と は で き な い 。し た が っ て 、診 断 薬 メ ー カ ー よ り も む し ろ 製 薬 企 業 側 が 主 導 し て 開 発 、 申 請 が 行 わ れ る の が 望 ま し い と 診 断 薬 企 業 は 考 え て い る 。
● 製 薬 企 業 と し て は 、今 ま で な じ み の な い 分 野 に 参 入 す る こ と か ら 、ど の 程 度 関 与 す べ き な の か 、主 導 で き る の か が 不 明 確 で あ る 。ま た 、診 断 薬 会 社 に よ っ て も 意 向 が 異 な る 。コ ン パ ニ オ ン 診 断 の 開 発 に あ た っ て は よ り 緊 密 な 連 携 の 上 で 開 発 方 針 の コ ン セ ン サ ス を 得 る 必 要 が あ る 。
● き ち ん と し た 臨 床 性 能 試 験 デ ー タ が 示 せ れ ば 、後 発 品 で あ っ て も コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 と し て 承 認 さ れ う る べ き（ 同 じ 検 査 法 の 場 合 に 限 る ？ ）。臨 床 性 能 試 験 が コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 で は 同 等 性 試 験 と い え る 。手 法 や 解 析 対 象 が 違 っ て も 、薬 剤 の 有 効 性・安 全 性 面 で 同 等 の 成 績 が 得 ら れ る の で あ れ ば 、コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 と し て は 同 等 と 考 え て も よ い の で は な い
か 。
● 癌 腫 や 解 析 対 象 サ ン プ ル 、新 た な 変 異 の 追 加 な ど 、市 販 後 も 改 良 、追 加 が 頻 繁 に 行 わ れ る が 、こ の 際 に い ち い ち 臨 床 試 験 デ ー タ が 要 求 さ れ る と 困 難 な の で 、そ の よ う な 場 合 を ど う 考 え る か 。
● 市 販 後 に 症 例 が 多 く な る と 予 測 性 が 落 ち て い く と い う 傾 向 も あ り 、再 審 査 制 度 も 含 め て ど の よ う に 性 能 を 担 保 し て い く か は 重 要 な 問 題 。
● ま だ 、コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 の 審 査 は 始 ま っ た ば か り で あ り 、ガ イ ダ ン ス は あ る が 細 部 は 曖 昧 な 部 分 も 多 い の で 、今 後 こ う し た 活 動 を 通 じ て 具 体 的 な 提 案 を し な が ら き ち ん と し た 基 準 が で き て い く こ と が 望 ま れ る 。
● コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 に 関 し て は 、診 断 薬 と 医 薬 品 が 独 立 し て 存 在 す る 訳 に は い か ず 、最 終 的 に は 製 薬 企 業 側 で そ の 医 薬 品 の 効 能 を 担 保 す る た め に 、 コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 に 対 し て 、 臨 床 有 用 性 の デ ー タ の 提 供 だ け で は な く 、Analytical Validationか ら 臨 床 性 能 性 評 価 の 方 法 ま で 、よ り 深 い 知 識 を 持 ち 、診 断 薬 メ ー カ ー と 議 論 で き る レ ベ ル を 持 つ 必 要 が 出 て き て い る よ う に 感 じ る 。そ の 意 味 で 、開 発 の か な り 早 い 段 階 か らPMDAに 一 緒 に 相 談 を 受 け る こ と が 推 奨 さ れ て い る の だ と 理 解 し て い る 。
・ 国 内 外 の 開 発 、 規 制 動 向 の 調 査
国 外 の 動 向 調 査 に 関 し て は 、 こ れ ま で に 関 係 の あ っ た マ ッ キ ン ゼ ー の 専 門 家 （Luさ ん ） に 委 託 で き る と 良 い 。 （ 登 先 生 が 、 本 日 本 人 と 会 う 予 定 が あ る の で 、 打 診 し て い た だ く ）
＊ そ の 後 、 お 引 き 受 け 頂 け る こ と に な り ま し た 。
4. 総 合 討 論
LDTの 問 題 な ど
時 間 に な っ た の で 、 そ の 他 の 問 題 は 次 回 の 検 討 会 に て 議 論 を 深 め る こ と に す る 。 5. 今 後 の 予 定
ア ン ケ ー ト 素 案 を10月 末 ま で に 集 め て 原 案 を と り ま と め 、そ れ が 出 来 上 が っ た 後 、次 回 の 検 討 会 を11月 中 に 行 う 予 定 で 日 程 調 整 を す る 。
ア ン ケ ー ト 調 査 は12月 中 に 開 始 で き れ ば 、 年 内 に と り ま と め が 可 能 。
平 成26年 度 厚 生 労 働 科 学 研 究 委 託 費 医 薬 品 等 規 制 調 和 ・ 評 価 研 究 事 業
「 コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 の 臨 床 性 能 試 験 の ブ リ ッ ジ ン グ の た め の 評 価 手 法 に 関 す る 研 究 」に 関 す る 検 討 会 第 ２ 回 会 議 議 事 録
日 時 12月1日 （ 月 ） 午 後2時 よ り4時
場 所 国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 28号 館1階 セ ミ ナ ー 室
参 加 者 鈴 木 、降 旗（ 国 衛 研 ）登（ 三 重 大 学 ）、廣 橋 、長 澤 、岡 安（ フ ァ イ ザ ー ）、田 澤
（ ロ シ ュ ・ ダ イ ア グ ノ ス テ ィ ッ ク ス ） 、 堤 （SRL）
議 題
コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 に 関 す る ア ン ケ ー ト 調 査 に 関 し て
（ ア ン ケ ー ト サ イ ト の 準 備 状 況 の 説 明 ）
Webを 利 用 し た ア ン ケ ー ト 調 査 を 準 備 し て い る が 、各 業 界 向 け の ア ン ケ ー ト を 別 々 に 用 意 し 、 そ れ ぞ れ のURLを 指 定 し て 、 そ こ に ア ク セ ス し て 回 答 を し て も ら え る よ う に す る 。
セ キ ュ リ テ ィ ー の た め パ ス ワ ー ド を か け 、 複 数 回 の 回 答 を 避 け る た め 同 一PC か ら は1回 の み 回 答 で き る よ う に す る 。
（ ア ン ケ ー ト 内 容 に 関 す る 確 認 ）
調 査 対 象 は 、製 薬 企 業 、診 断 薬 メ ー カ ー 、診 断 機 器 メ ー カ ー 、検 査 セ ン タ ー と し 、そ の 他 の 機 関 と し て 、 大 学 や 研 究 所 、 学 会 等 は 今 回 含 め な い 。
業 種 別 に 年 商 の 区 分 を 見 直 す 。
（ ア ン ケ ー ト 調 査 の 依 頼 先 窓 口 ）
製 薬 企 業…製 薬 協 、お よ び 外 資 系 製 薬 企 業 団 体 （ フ ァ イ ザ ー さ ん よ り 窓 口 を 確 認 し て い た だ く ）
診 断 薬 メ ー カ ー…臨 薬 協
診 断 薬 機 器 メ ー カ ー…田 澤 さ ん に 窓 口 を 確 認 い た だ く
臨 床 検 査 セ ン タ ー…日 衛 協 （ 堤 さ ん に 窓 口 を 確 認 い た だ く ）
（ ア ン ケ ー ト 調 査 今 後 の 予 定 ）
年 内 に 各 業 種 ご と に ア ン ケ ー ト サ イ ト を 準 備 し 、で き れ ば 年 明 け に ア ン ケ ー ト 調 査 依 頼 を 行 う 。1月 末 に ア ン ケ ー ト を 回 収 し 、 結 果 を ま と め た 後 、 次 回 の 検 討 会 を 行 な う 。
ア ン ケ ー ト 結 果 に つ い て は 、報 告 書 の 中 で 公 表 す る と と も に 、国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 のHP上 に お い て も 公 開 す る 予 定 。
コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 の 臨 床 性 能 試 験 の ブ リ ッ ジ ン グ が 必 要 と な る 事 例 に 関 し て
あ ら か じ め 議 論 の 参 考 と し て 、 以 下 の ケ ー ス を 添 付 資 料 と し て 提 案
1． 開 発 過 程 で の 変 更
– RUO/LDT的 テ ス ト か ら 製 品 版
– 既 存 の 診 断 薬 か らCDxへ
– 製 品 の 見 直 し 、 改 良 に 伴 う 仕 様 変 更 ２ ． 異 な る 製 品 間 で の ブ リ ッ ジ ン グ
– 同 じ タ ー ゲ ッ ト を 検 出 す る 異 な る 診 断 薬 – 同 じ タ ー ゲ ッ ト を 検 出 す る 異 な る 診 断 法 3． 異 な る サ ン プ ル に 対 す る ブ リ ッ ジ ン グ
– 適 応 臓 器 の 拡 大 – 適 応 サ ン プ ル の 拡 大
4． 既 存 の 医 薬 品 に 対 す る 後 付 け のCDx
（ 具 体 例 と し て ）
1． ポ テ リ ジ オ な ど 実 際 に 開 発 経 験 の あ る 企 業 か ら 、 開 発 過 程 で の 変 更 例 に 関 し て 情 報 提 供 を お 願 い し た ら ど う か 。
既 存 の 診 断 薬 を コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 と し て 利 用 し た ケ ー ス と し て 、ア レ ク チ ニ ブ に お け る ALK融 合 遺 伝 子FISH解 析 用 にVysisの キ ッ ト が 用 い ら れ た 例 が あ る 。 （ ア レ ク チ ニ ブ の 場 合 に は 、 そ の 経 緯 をPMDAに 確 認 し た い ）
２ ．同 じ 分 子 標 的 で 、異 な る 臓 器 の 適 応 す る 場 合 、FFPEサ ン プ ル を 使 っ て い た が 、凍 結 サ ン プ ル も 含 め る 、血 液 で 検 出 し て い た も の を 尿 を 使 う な ど 検 体 の 正 常 が 変 わ る 場 合 を 想 定 し て い る 。
こ の よ う な 場 合 、手 法 に 関 し て は 全 く 同 一 で あ る が 、例 え ば 臓 器 に よ っ て カ ッ ト オ フ 値 が 変 わ る な ど の 変 更 が 必 要 に な る ケ ー ス が 考 え ら れ る 。
こ れ ら に 加 え て 、 後 発 品 の 取 り 扱 い が 重 要 な 課 題 に な る と 考 え ら れ る 。
医 薬 品 と コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 の 関 係 を 厳 密 に １ 対 １ に と ら え る の か 、測 定 す る マ ー カ ー が 同 一 で 用 い る 手 法 に 分 析 学 的 同 等 性 が 示 せ れ ば 、 臨 床 性 能 試 験 は 必 要 な い か ？
同 時 開 発 し た も の の み をCDxと し て 認 め る の で は な く 、広 く 同 じ バ イ オ マ ー カ ー を 測 定 す る も の は 同 一 に 扱 う と い う 考 え 方 も 可 能 で あ る 。
同 じ タ ー ゲ ッ ト を 測 定 す る の だ が 、薬 ご と に コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 が 異 な る と い う 状 況 が 起 き て お り 、 こ れ を 今 後 ど う 扱 う か ？
コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 に お け るLDTの 問 題 に つ い て
日 本 で は 、 米 国 の よ う にLDTと い う カ テ ゴ リ ー が な く 、 コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 と い っ た 時 にLDT等 のHomeBrew検 査 が 含 ま れ な い た め 、 こ れ ら を ど の よ う に 扱 う か は 、 米 国 と は 状 況 が 異 な り 一 筋 縄 で は い か な い 。
コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 と い っ た 場 合 に は 、基 本 的 に は 、製 品 と し て 流 通 で き る 市
販 品 と し て の 診 断 薬 が 用 意 で き る こ と が 望 ま し い が 、希 少 疾 患 や 病 理 検 査 等 の 製 品 化 が 難 し い 場 合 に ど う す る か ？
LDTに 相 当 す る 検 査 や 病 理 診 断 等 の 、い わ ゆ る コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 と は な り に く い 場 合 に は 、コ ン パ ニ オ ン 診 断 と し て 、患 者 の 選 択 に 用 い る こ と は 可 能 で は な い か 。た だ し 、そ の 場 合 の 信 頼 性 の 評 価 を 同 担 保 す る か が 問 題 と な る 。 米 国 のCLIAの よ う な （ そ れ が 必 ず し も 良 い わ け で は な い が ） 何 ら か の 認 証 シ ス テ ム が 日 本 に も 必 要 か も し れ な い 。
DNAチ ッ プ の 例 の よ う に 診 断 技 術 が 高 度 化 し た 場 合 、 た と え キ ッ ト と し て 商 品 化 し て も 使 用 す る 検 査 機 関 は 限 定 さ れ る 場 合 も 有 り 、こ の 場 合 は 通 常 の 診 断 薬 の 概 念 と は 異 な り ラ ボ 間 再 現 性 な ど は 必 要 な く な る 。ま た 、試 験 機 関 を 限 定 す る こ と で 検 査 の 質 を 維 持 す る こ と が で き る と い う メ リ ッ ト も あ る 。こ う し たLDT的 な 新 し い 診 断 薬 の 概 念 が コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 と し て 創 出 さ れ る こ と も あ り え る の で は な い か 。
こ の 問 題 に 関 し て は 重 要 で あ る が 難 し い 問 題 で あ り す ぐ に は 結 論 は 出 な い の で 、次 年 度 以 降 の 課 題 と し て 取 り 組 む の が 良 い
海 外 の 規 制 動 向 調 査 状 況 に つ い て
す で に ベ ー カ ー ＆ マ ッ キ ン ゼ ー 法 律 事 務 所 のLuさ ん に 、海 外 で の 規 制 動 向 に 関 す る レ ク チ ャ ー を 鈴 木 が 何 回 か に わ た っ て 受 け て お り 、 だ い ぶ 知 識 が つ い て き た 。 米 国 と 欧 州 は 異 な る 状 況 に あ り 、 欧 州 で は 各 国 ご と に 第 三 者 認 証 機 関(Nortified Body) に よ っ て 診 断 薬 の 審 査 が 行 わ れ て お り 。 統 一 的 な 基 準 を 作 る の が 難 し い 状 況 に あ る 。EM Aが コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 に 関 し てredlection paperを 出 し た が 、EMAは 診 断 薬 の 審 査 に は 関 与 し て お ら ず 、医 薬 品 開 発 に お け る バ イ オ マ ー カ ー の 利 用 と い う 観 点 か ら 、コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 の 概 念 に 関 し て 言 及 し た わ け で 、特 に 基 準 を 示 す よ う な 具 体 的 な 内 容 は 含 ま れ て い な い 。
日 本 に 近 い の は 米 国 で あ り 、先 行 し て い る と い う こ と か ら も 米 国 の 事 例 は 参 考 に 出 来 る と 思 う が 、LDTの 問 題 や 保 険 償 還 の シ ス テ ム の 差 な ど 根 本 的 に 状 況 が 異 な る 部 分 も あ り 、 必 ず し も 同 じ 規 制 を 作 る 必 要 は 無 く 、む し ろ 米 国 を 参 考 に し な が ら 日 本 に あ っ た 独 自 の シ ス テ ム を 構 築 す る 必 要 が あ る 。
平 成 26 年 度 厚 生 労 働 科 学 研 究 委 託 費 医 薬 品 等 規 制 調 和 ・ 評 価 研 究 事 業
「 コ ン パ ニ オ ン 診 断 薬 の 臨 床 性 能 試 験 の ブ リ ッ ジ ン グ の た め の 評 価 手 法 に 関 す る 研 究 」 に 関 す る 検 討 会 第 3回 会 議 議 事 録
日時 平成 27 年 3 月 11 日（水）午後 2 時より 4 時 30 分
場所 国立医薬品食品衛生研究所 28 号館 1 階セミナー室
参加者 鈴木、降旗（国衛研）登、中谷（三重大学）、長澤、岡安（ファイザー）、田澤、西 田（ロシュ・ダイアグノスティックス）、堤（SRL）
議題
コンパニオン診断薬に関するアンケート調査結果報告
先日来行った Web アンケートが終了し、online 上にて結果を確認できるようになったが、アンケート 回収数は、製薬企業 48 件、診断薬メーカー23 件、検査センター5 件、医療機器メーカー2 件であった。
調査結果のまとめを資料として配布するとともに、Web 上にて、製薬企業向けアンケートを例に結果を レビューした。
設問に対する回答に合わせて多くの意見をいただき、状況把握と問題意識の確認に非常に有益な結果 が得られた。特に、レギュレーション、企業間の連携、LDT の問題などに関する関心が高く、企業や業 種により様々なスタンスがあることがわかった。
今後は、同様の設問に対する異なる業種間での回答をまとめて比較しやすい形で報告書に記載するとと もに、条件分けしたクロス解析などの検討に要望が出された。
■ Molecular Medicine Tri Conference 参加報告
鈴木が 2 月 15 日より 20 日まで米国サンフランシスコにて開催された Molecular Medicine Tri Conference に参加したので、その報告をした。会議では広く分子医学に関する講演が行われたが、主に Diagnostic Channnel として、コンパニオン診断薬（CDｘ）と次世代シークエンサー（NGS）による診断 に関するセッションに参加し情報を入手した。
CDx に関するセッションでは、各国での CDx に関するレギュレーションを踏まえたグローバル戦略と、
LDT の問題、データのブリッジング、および NGS をはじめとするマルチマーカーテストの取り扱い、保 険償還など、問題意識に関しては、我々が本検討会でも話し合ってきた内容と共通であることを認識し た。その中で、新たな収穫として、FDA や EMA 以外の機関における規制動向として、英国の英国立医療 技術評価機構(NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence )が保険償還のための CDx の評価を検討、カナダの Health Canada や Cancer Care Ontario などによる評価などが紹介され、
有益な情報も得られそうなことから今後の動向が注目される。
さらに、NGS の臨床応用に関しては様々な課題があるが、LDT として CDx に利用する可能性を含めて どのような形で提供されうるか、また癌診断への応用として、情報の進歩が承認申請のサイクルと噛み 合わない問題、癌の heterogeneity の問題などに関して活発な議論が行われた。情報は急激に蓄積して いるが、いわゆるビックデータをいかに臨床応用するかが難しい課題である。さらに会議を通じて、
CTC(circulating tumor cell)や ctDNA(circulating tumor DNA)を使った Liquid biopsy に関する演題 も多く、期待が集まっている分野であることが伺われた。
なお、各国でのレギュレーションに関する情報として、本会議での CDx に関する Short Course の演 者であった Maham Ansari 氏による以下の論文を参考資料として、配布した。
The Regulation of Companion Diagnostics: A Global Perspective Therapeutic Innovation &
Regulatory Science 47(4) 405‑415 (2013)
本会議での発表スライドの一部が閲覧可能であり、検討会においても紹介したが、Washington 大学の Seth Crosby 氏の The Devil is in the Details: Clinical Realities of NGS‑based Tests as Companion Diagnostics という講演のスライドにあった LDT s are faster than 510 (k) but are they safer?
という表現の妥当性に関する指摘があり、議論となった。LDT として使う方が 510(k)より簡便だが、
安全性はどうか？という疑問であり、LDT の信頼性が低いという指摘とも取れるが、経験のあるラボが きちんとバリデーションをして行った LDT の方が、キットとして誰もができるようにデザインされた IVD よりもむしろ信頼性が高い場合もあので、一概には言えない。米国の CLIA 認証システムは、あくまで ラボに対する承認であり、LDT 自体に対する評価はされていないので、CDx として用いる場合の評価は きちんとなされるべきというのが FDA のスタンスである。
■ 海外の規制動向調査状況のまとめ
海外の規制動向に関しては、鈴木がベーカー＆マッキンゼー法律事務所の Lu 弁護士よりレクター を受け情報をまとめてきたことは、すでに前回の検討会にて報告したが、これに対して日本での規 制のアプローチを確認した。
基本的に CDx は新薬と同時承認であるという点で、米国 FDA の考え方を踏襲しており、CDx はリ スク分類では高リスクに分類されるという考えは世界共通の認識であるが、LDT の取り扱いでは、
米国と日本には大きな隔たりがあり、この点においては異なるアプローチを取らざるを得ないこと が確認された。
最後に Lu 氏からのメッセージとして、日本の規制当局は Policy と Vision を持って医療イ ノベーションの推進に努力して欲しいというメッセージを伝えた。
■ 本年度報告書作成に向けて
アンケート結果をわかりやすい形でとりまとめるとともに、コンパニオン診断薬の分類とブリッ ジングの可否に関する検討のため、検出対象と検出手法に基づいた分類表を提案した。それぞれの、カ テゴリーごとに、ブリッジングの可否を検討し報告書にまとめるとともに、ブリッジングが容易なもの から具体的な手法を次年度以降検討する予定である。なお、CDx の分類に関しては、検査対象サンプル
（血液、組織など）に基づく分類も重要であるとの指摘がなされた。
また、ブリッジングが必要となる場面に関して、具体的な事例を通した検討を盛り込むこととなった。
特に、同一バイオマーカーに対する複数の薬剤およびそれに付随する CDx が存在する複雑な状況がすで に出てきており、アレクチニブの CDx としてどうして Vysis のキットを申請しなければいけなかったか という点など、どこまで新薬と CDx の 1 対１関係を厳密に要求するかは今後の課題となることが議論さ れた。
■ 来年度の継続予定に関して
本研究班については、来年度も 3 年計画の 2 年目として継続して活動を行う予定であるが、来年度 からは新しく発足する AMED の委託費として行われる予定で、現在申請中であることが報告された。
継続が可能となれば、病理の専門家としてがんセンターの落合先生にも参加いただく予定であり、臨 床性能データのブリッジングに関する具体的な手法に関する検討を継続するとともに、今年度課題と なった LDT, NGS に関しても議論を深め、最終的にガイドラインの作成や政策提言へとつなげていけ るよう本検討会を継続することが確認された。
また、これらドライな検討に加え、Wet な研究として、CDx の評価に用いるリファレンス細胞の作 成や質量分析装置を使った抗体の同一性評価に関する検討を行う予定であることが紹介された。
■ その他
今 回 の 検 討 会 で 話 題 や 議 論 に な っ た 内 容 と し て 、
・ 企 業 の ア ン ケ ー ト は ど の よ う な 部 門 の 人 が 回 答 し た の か ？
・ 臨 床 性 能 試 験 デ ー タ の ブ リ ッ ジ ン グ に 関 し て 、 検 査 結 果 の 不 一 致 例 に つ い て ど こ ま で 説 明 責 任 が あ る か ？
・ 製 薬 企 業 と 診 断 薬 企 業 と の 間 で は 、 審 査 に 必 要 な 臨 床 性 能 試 験 デ ー タ の や り と り が 難 し い 場 合 が あ る 。
・ PMDAに お け る 審 査 に お い て 、 実 際 に 診 断 薬 と 新 薬 の 審 査 部 門 が ど の 程 度 連 携 を 取 っ て い る の か ？
・ LDTの 活 用 に お け る 先 進 医 療 制 度 お よ び 民 間 保 険 の 活 用 に つ い て
・ ゲ ノ ム 医 療 の 推 進 と 関 連 法 案 の 整 備 に つ い て
・ コ ン パ ニ オ ン 診 断 （ 検 査 ） と し て の LDTの 活 用 の 可 能 性
