TDMを活用した抗菌薬療法

(1)

本日の内容

抗菌薬の

PK-PD

当院での

TDMの概要

アミノグリコシドの投不設計

グリコペプチドの投不設計

まとめ

(2)

(3)

PK-PDとは？

PK (Pharmacokinetics)

抗菌薬の用法・用量と体内での濃度推移の関係

代表的な指標：

C

_max

: 最高血中濃度

AUC

_24h

: 血中濃度時間曲線下面積

PD (Pharmacodynamics)

抗菌薬の体内での濃度と作用の関係

代表的な指標：

(4)

各種抗菌薬と

PK-PDパラメータ

血中濃度

MIC

C

_max

/MIC

AUC

_24h

/MIC

Time above MIC

(%TAM)

アミノグリコシド系

キノロン系

テトラサイクリン系

グリコペプチド系

アジスロマイシン

リネゾリド

b

ラクタム系

マクロライド系

リンコマイシン系

(5)

各種抗菌薬の

PK-PDターゲット値

抗菌薬の種類

_{PK-PDパラメータ}

ターゲット値

b

-ラクタム系

%TAM

40 – 70%

キノロン系

AUC/MIC

≧

30 (肺炎球菌）

≧

_{100 (ブ菌，GNR)}

Peak/MIC

8 - 10 (ブ菌，GNR)

アミノグリコシド系

Peak/MIC

8 - 10

AUC/MIC

≧

₁₀₀

AUC/MIC

(6)

(7)

血中濃度測定のおよび解析

血中濃度測定依頼

投不前採血（投不後も）

血中濃度測定

測定結果の解析

投不計画の立案・報告

(8)

(9)

血中濃度解析後の変更内容

解析を行った症例の約

_70%は

投不量変更の必要があった

積極的な血中濃度測定および

解析が必要と考えられる

期間：2009年4月－2010年3月

(10)

投不量変更提案の採用率

(11)

アミノグリコシドの

(12)

アミノグリコシドの

PK-PD

臨床効果

Cmax/MIC

と臨床効果に強い相関性がある

有害事象

腎関連副作用の発現率は

トラフ濃度

と関係して

いる

耳毒性の危険因子は腎機能の低下、

トラフ濃度

の上昇、

総投不量

の蓄積、高齢、ループ利尿剤

の同時投不、遺伝的素因と考えられている

(13)

投不方法による濃度の相違

アルベカシン

180mg/dayを投不した場合

60mg 8h毎

180mg 24h毎

(14)

日本呼吸器学会の『成人院内肺炎診療ガイドライン』の抜粋

有効性が期待できる高い投不量が推奨されている

国内ガイドラインでの推奨

薬剤名

推奨用量

認可用量・用法

ゲンタマイシン

5mg/kg（重篤な場合 7mg/kg)

を

24時間ごと

80 – 120mg/dayを1日2 – 3 回分割投不

アミカシン

15mg/kg を24時間ごと

200 – 400mg/dayを1日2回分割投不

トブラマイシン

5mg/kg（重篤な場合 7mg/kg)

を

24時間ごと

180mg/dayを1日2 – 3 回分割投不

イセパマイシン

8mg/kg（重篤な場合 15mg/kg)

を

24時間ごと

400mg/dayを1日1 – 2 回分割投不

(15)

どちらが有効なのか？

研究者

有効性

臨床的

細菌学的

総合的

安全性

腎毒性

聴器毒性

Galloe et al. ODD > MDDNS _{ODD = MDD} _{ODD = MDD}

Barze et al. ODD > MDDNS _{ODD < MDD} _{ODD = MDD}

Ferriol-Lisart et al. ODD > MDD ODD < MDD ODD < MDDNS

Hatala et al. ODD > MDDNS _{ODD = MDD} _{ODD < MDD}NS _{ODD < MDD}NS

Munckhof et al. ODD > MDD ODD > MDDNS _{ODD > MDD} _{ODD < MDD}NS _{ODD = MDD}

Freeman et al. ODD > MDD ODD < MDD

Ali & Goetz ODD > MDD ODD > MDDNS _{ODD > MDD} _{ODD = MDD} _{ODD < MDD}NS

(16)

アミノグリコシド推奨血中濃度

薬物

指標血中濃度域

ピーク

(

m

g/mL)

トラフ

(

m

g/mL)

アミカシン

55 – 65

< 5

ゲンタマイシン

16 – 24

< 1

トブラマイシン

16 – 24

< 1

アルベカシン

_{16 – 24}

_{< 1}

当院での

(17)

初回投不量は充分に

抗菌活性は高い血中濃度が重要であり、

初回投不量は腎機能とは無関係

維持投不量は腎機能によって用量調節

を行う（薬剤師にお知らせ下さい）

CCr 50mL/minでAMKを投不する場合

初回投不量：

_15mg/kg

維持投不量：（

_{24時間毎に）7.5mg/kg}

(18)

アミノグリコシドの要点

初回は全て充分量を投不する

維持量の調節は腎機能に合わせて

他剤との併用が推奨される

TDMが推奨される

長期間の継続投不を避ける

(19)

グリコペプチドの

(20)

グリコペプチド

(VCM)のPK-PD

臨床効果（

_{S. aureusに対して）}

AUC/MIC ≥ 400

で優れた臨床効果が得られた

%TAMと効果との間に関係性は認められなかった

有害事象

腎機能障害の発現にはトラフ濃度との関係が指摘

されているが、賛否両論ある

有害事象等を考慮すると、現時点ではトラフ濃度

として

₂₀

m

_{g/mL以下が推奨されている}

(21)

バンコマイシンに関する推奨事項

項目

推奨事項

エビデンス

レベル

至適トラフ濃度耐性発現を防ぐためには、最低血中濃度を常に

10 m

g/mL

以上に保つべきである。

対象菌の

MICが1

m

g/mLであった場合、AUC/MIC > 400 を

確保するためには、

トラフ濃度を少なくとも

15mg/mL

に

する必要がある。

IIIB

至適トラフ濃度

複雑性感染症

組織移行を改善したり、目標血中濃度の達成確率を上昇

したり、臨床効果を改善するためには、

血清トラフ濃度

で

15 – 20 mg/mL

が推奨される。

IIIB

投不量

MIC≦1の場合、至適血中濃度を得るには15 – 20 mg/kg

を

8 – 12 時間おきに投不する必要がある。

IIIB

負荷投不量

複雑性感染症

重篤な患者の場合は、負荷投不として

_{25 – 30 mg/kg の}

投不を行えば、早期に目標血中濃度を得ることができる。

IIIB

持続

VS 間歇

持続投不は間歇投不と比較して、患者の予後を改善する

IIA

(22)

グリコペプチド推奨血中濃度

薬物

指標血中濃度域

ピーク

₍

m

_g/mL)

トラフ

₍

m

_g/mL)

バンコマイシン

–

15 – 20

テイコプラニン

–

15 – 20

当院での

(23)

VCMトラフ濃度とAUCの関係

トラフ濃度

AUC

_24h

AUC

24h

/MIC

(MIC = 1)

AUC

_24h

/MIC

(MIC = 2)

5 m

g/mL

100-200

50-100

10 m

g/mL

200-400

100-200

15 m

g/mL

400-600

200-300

• VCMのAUCはトラフ濃度から推定可能

• AUCは同一投不量なら分割しても1回投不でも同等

• 間歇投不の場合のトラフ濃度とAUCの対応は下表参照

(24)

バンコマイシン投不量の目安

(25)

持続投不が推奨されない理由

• トラフ濃度が同程度でもAUCは低下してしまう

• 間歇法と同程度のAUCを得るには高い血中濃度が必要

トラフ濃度：

20 m

g/mL

AUC

_24h

：

670 mgh/L

1日投不量：1500mg/day

トラフ濃度：

18.5 m

g/mL

AUC

_24h

：

440mgh/L

1日投不量：1000mg/day

(26)

腎機能低下時の

VCM投不のコツ

• 維持投不量で開始すると血中濃度が立ち上がりにくい

• 初回に負荷投不を行うと早期に有効血中濃度に達する

60歳男性 55kg CCr 25mL/min

維持投不量：

750mg/day

初回投不量：

_1250mg/day

維持投不量：

_750mg/day

(27)

テイコプラニンの投不方法

• 有効濃度への到達が遅いため初日に負荷投不が必要

• 低用量で有効濃度を確保することは丌可能

初日投不量：

_400mg×2

維持投不量：

_400mg/day

初日投不量：

200mg×2

維持投不量：

_200mg/day

60歳男性 55kg CCr 75mL/min

(28)

TEIC投不への薬剤師からの提案

• 早期有効濃度確保のため負荷投不10mg/kg を12時間お

きに4回行う

• TDMを行い、維持投不量を6 – 12mg/kgとする

初日・

2日目投不量：600mg×2

維持投不量：

400mg/day

(29)

グリコペプチドの要点

腎機能ごとの充分な投不量が必要

維持量の調節は腎機能に合わせて

持続投不は推奨されない

TEICは負荷投不が非常に重要

TDMが推奨される

(30)

(31)

感染症における

TDMのポイント

腎機能に変動があれば濃度を

check

採血は投不開始

3～4日後で

投不直前の採血が望ましい

初期投不設計が重要