サルコイドーシス症例における気道と肺野のCT画像解析
半田知宏
1)，長井苑子
2)，平井豊博
1)，陳 和夫
1)，久保 武
3)，小賀 徹
1)，新実彰男
1)，
松本久子
1)，伊藤 穣
1)，高橋憲一
1)，渡辺 創
1)，泉 孝英
2)，三嶋理晃
1)【要旨】
本研究では，サルコイドーシス症例を対象に，CTで評価した気道断面積や肺野濃度と肺機能との相関について 検討した．サルコイドーシス43例の胸部CTをオリジナルソフトを用いて解析し，平均肺野濃度，肺野濃度の標準 偏差，肺野濃度のヒストグラムの尖度，歪度を計算した．また，気管の面積と右B1気管支基部の気道壁断面積/全 気道面積（WA%）を測定した．肺野濃度の標準偏差の増加とヒストグラムの尖度，歪度の減少は全肺気量，肺活 量，拡散能の低下と関連した．肺野濃度の標準偏差の増加は%FEV1，%PEFの低下とも関連を認めた．体表面積で 補正した気管面積と％PEFは正の相関を示し，WA%と%PEFは負の相関を示した．サルコイドーシス症例において， Densitometryのパラメータは拘束性肺機能障害を反映し，サルコイドーシスの肺野病変を評価する新たな指標と考 えられた． ［日サ会誌 2007; 27: 33-40］ キーワード：気道，CT，肺機能検査，デンシトメトリー，サルコイドーシスCT Analysis of Airway and Lung Parenchyma in Patients
with Sarcoidosis
Tomohiro Handa
1), Sonoko Nagai
2), Toyohiro Hirai
1), Kazuo Chin
1), Takeshi Kubo
3), Toru Oga
1),
Akio Niimi
1), Hisako Matsumoto
1), Yutaka Ito
1), Kenichi Takahashi
1), Kizuku Watanabe
1),
Takateru Izumi
2), Michiaki Mishima
1)【ABSTRACT】
The aim of this study is to investigate whether airway dimensions and lung densities assessed by computed tomography associate with pulmonary function in patients with sarcoidosis. CT scanning was performed in forty-three sarcoidosis patients, and lung densities were measured using in-house software. Mean and standard deviation of lung density, kurtosis and skewness of lung density histograms were calculated. Tracheal area and airway wall area / total airway area (WA%) of the right apical bronchus was also measured. Pulmonary function tests were performed on the same day. Increased standard deviation of lung density and decreased kurtosis and skewness of lung density histograms were all associated with decreased total lung capacity, vital capacity and diffusion capacity. Increased standard deviation of lung density was also associated with decreased %FEV1
and %PEF. There was a positive correlation between tracheal area corrected by body surface area and %PEF, and negative correlation between WA% and %PEF. Thus, in sarcoidosis, densitometry is a useful novel method for assessing the severity of pulmonary sarcoidosis, by quantifying parameters reflecting functional impairment.
[JJSOG 2008; 28: 33-40]
Keywords: Airway, CT, Pulmonary function test, Densitometry, Sarcoidosis １）京都大学大学院医学研究科呼吸器病態学 ２）京都健康管理研究会中央診療所／臨床研究センター ３）京都大学大学院医学研究科画像診断学 著者連絡先：半田知宏 〒606-8507 京都府京都市左京区聖護院川原町54 京都大学大学院医学研究科呼吸器病態学 TEL ：075-751-3850 FAX ：075-751-4643 E-mail ：hanta@kuhp.kyoto-u.ac.jp
1) Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University
2) Central Clinic/ Research Center in Kyoto
3) Department of Diagnostic Imaging and Nuclear Medicine, Graduate School of Medicine, Kyoto University
はじめに
サルコイドーシスは原因不明の全身性肉芽腫性疾患 であり，90％以上の症例で肺病変を認める．Hansell らは，ビジュアルスコアーを用いてサルコイドーシス 症例の胸部CT所見を評価し，4つのパターン（８mm までの結節，浸潤影，スリガラス陰影，網状陰影）の 広がりと肺機能の関連について検討している1)．その 結果，網状陰影の程度は，他のパターンの陰影と比較 して，拘束性障害，閉塞性障害の指標とより強い関連 を認めたと報告している． 近年，特発性肺線維症2,3)や強皮症に合併した間質性 肺炎4)において，肺野のdensitometryが試みられている．平均肺野濃度（mean lung density：MLD），尖 度，歪度といった肺野濃度のヒストグラムの指標をコ ンピューターによって算出することが可能である．尖 度はヒストグラムのピークの鋭さを反映する指標であ る．正規分布と比較してピークがより鋭いヒストグラ ムは正の値を示し，正規分布では尖度はゼロとなる． 歪度はヒストグラムの非対称性を反映する指標であ る．右に長い尾を引くヒストグラムでは歪度は正の値 となり，完全に対称なヒストグラムでは歪度はゼロと なる2)．間質性肺疾患において，平均肺野濃度の上昇 や尖度，歪度の低下が肺活量や肺拡散能の減少と関連 する事が既報で報告されている2-4)．これらの報告に基 づき，サルコイドーシス症例においてdensitometryの 指標が肺機能と関連するという仮説を立てた． サルコイドーシス症例では，間質に加えて気道の病 変も認められ，閉塞性障害をきたすことがある5)．サ ルコイドーシス症例における過去の病理学的検討6-8) で，肉芽腫が気道周囲に分布する事が報告されてお り，それらが末梢気道の狭窄を来たすことも示されて いる6)．加えて，気道粘膜生検における肉芽腫の陽性 率が高い事が報告されている9,10)．これらは，サルコ イドーシスにおいて中枢，末梢気道ともに病変が認め られることを示している．以上より，中枢気道の病理 学的変化も肺機能に影響する可能性がある．既報にお いて，慢性閉塞性肺疾患や気管支喘息といった閉塞性 肺疾患では右B1基部の気道断面積の測定が気道の病理 学的変化を評価する上で有用である事が報告されてい る11-14)．
目的
これらの背景を基に，本研究ではサルコイドーシス 症例を対象に，肺野のdensitometryと気管面積，右B1 基部の気道断面積を測定し，肺機能との関連について 検討した．肺機能との相関に関してDensitometryの指 標との優劣を検討するため，肺野陰影のビジュアルス コアーも同時に評価した．対象と方法
対象症例 京都中央診療所の専門外来に通院する連続した43 例のサルコイドーシス症例を対象に前向き検討を行っ た．サルコイドーシスの診断は組織診断によって確定 した症例を対象とした．喫煙歴を有する症例や，併存 肺疾患を有する症例，4週間以内の急性呼吸器疾患の 既往のある症例は除外した．胸部X線病期は下記のよ うに分類した（病期0：正常，病期I：両側肺門リンパ 節腫大，病期II：両側肺門リンパ節腫大を伴う肺野陰 影，病期III：両側肺門リンパ節腫大を伴わない肺野陰 影，病期IV：肺線維症）．対象症例の背景をTable 1に 示す．この研究は京都大学と京都健康管理研究会中央 診療所の倫理委員会の承認を得ており，全対象者から 文書による同意を得ている． CT撮影 CT撮影は造影剤を用いず仰臥位で撮影し，撮影に はPronto CT scanner（Hitachi Medical Corporation, Tokyo, Japan）を用いた．スキャンパラメーターは 120kVp，200mAsで行った．撮影の間，対象者には最 大吸気での息止めを指示した． 肺野濃度のCT解析 肺野濃度の解析には2mm厚のCT画像を用い，撮影 は大動脈弓の上縁から横隔膜の頂点までで行った．肺 野の認識はオリジナル解析ソフトを用いて行い，主要 な気管支や血管を除外し，平均肺野濃度，肺野濃度の 標準偏差，肺野濃度のヒストグラムの尖度，歪度を計 算した． 気管面積のCT解析 気管面積の測定は，2mm厚の画像を用いて大動脈 弓の上縁で行った．気管内腔面積（Tracheal luminal area：Atr）は既報15)と同様にオリジナル解析ソフト を用いて行った． Number of subjects 43 Sex（male/female） 9/34 Age（years） 56.6±15.1 Disease duration（months） 96±74 Stage（0/I/II/III/IV） 17/12/8/4/2Number of extrathoracic lesions 1.4±0.9
sACE（IU/L） 15.2±5.8
Corticosteroids or 19/24
immunosuppressants（＋/−）*
WA＝wall area. sACE = serum angiotensin-converting en-zyme（Reference range: 8.3−21.4 IU/L）. Data are expressed as mean（SD）. *Previous or current treatment with oral cor-ticosteroids, immunosuppressants, or inhaled corticosteroids.
右B1基部気道断面積のCT解析
右B1基部気道断面積の測定は既報と同様に行った
11,16)．気道断面積測定のための右B1基部の同定には
3mm厚，FOV200mmの右肺再構成画像を用いた．内 腔面積（Areas of the inner lumen：Ai）と気道壁の 厚さ （thickness of the bronchial wall：T）を測定し， 気 道 径（diameters of the bronchus：D） と 気 道 断 面積（airway wall area：WAをそれぞれ下記のよう に計算した：D = 2√（Ai/π）＋2T，WA = Ao−Ai
（気管支外径面積：Ao =π（D/2）2)．気道断面積の割
合（The percentage of airway wall area：WA％）は WA/Ao×100として計算した．ファントムを用いた既 報の測定精度検討結果16)に基づき， Ai＜12mm2または T＜1mmの症例は除外した．また，気管支周囲の陰 影のため気道の同定が困難なスライスや，気道が斜め に切れているスライス，枝分かれを含む気道やアーチ ファクトを含むスライスも解析から除外した． 肺野陰影のビジュアルスコアー化 肺野陰影のビジュアルスコアーは既報に基づいて 計算した1)．ウィンドーレベル-600HU，ウィンドー幅 1,500HUのCT画像を2人の評価者（T.H., T.K.）が独 立して順不同に評価した．4つのパターン（8mmまで の結節，浸潤影，スリガラス陰影，網状陰影）の広が りを半定量的に下記のようにスコアー化した：grade 0，陰影を認めない; grade 1，肺葉の25％以下の陰影; grade 2，肺葉の26％−50％の陰影; grade 3，肺葉の 51−75％の陰影， grade 4， 肺葉の76−100％の陰影． 各パターンの肺全体での広がりは6肺葉のスコアーを 加算して評価した（最大値24）．解析には2人の評価者 の平均スコアーを用いた．総ビジュアルスコアーは， 各パターンのスコアーの加算により算出した． 肺機能検査 CT撮影と同日に全症例で肺機能検査を施行した． Chestac-8800（Chest M. I., Inc., Tokyo, Japan）を
用いて，肺活量（Vital capacity：VC），努力性肺活 量（forced vital capacity：FVC），1秒量（forced ex-piratory volume in one second：FEV1）， ピ ー ク フ
ロー（peak expiratory flow：PEF），最大呼気中間流 量（forced mid-expiratory flow：FEF25−75％），機 能的残気量（functional residual capacity：FRC），全 肺気量（total lung capacity：TLC），残気量（residual volume：RV），一酸化炭素拡散能（diffusion capacity
of carbon monoxide：DLCO）を測定した．スパイロ
メトリーはアメリカ胸部疾患学会の勧告17)に基づいて
施行した．予測値の計算には既報の成人標準値計算式
18-21)を用いた．
統計解析
統 計 解 析 に はStatview software（SAS Institute, Inc., Cary, NC）を用いた．2変数の相関の検定にはス ピアマンの順位相関係数を用いた．CTスコアーの測 定者間での変動はκ値で評価した．Densitometryの指 標と気道の指標それぞれが独立して肺機能に及ぼす影 響の検討にはステップワイズ回帰分析を用いた． 値 0.05未満を統計学的に有意と判断した．
結果
Densitometryの指標と肺機能の相関 対象症例の肺機能とCT指標の結果をTable 2，Ta-ble 3に 示 す．%VCが80％未 満 で あ っ た 症 例 は5例 （12％）で，FEV1/FVCが70％未満であった症例は3例 （7％）であった．明らかな肺野陰影を認めない症例 （Figure 1a）とびまん性の蜂巣肺を認める症例（Figure 1b）のCT画像とヒストグラム（Figure 1c）を図1に 示す．Densitometryの4つの指標と肺機能の相関を Table 4に示す．肺野濃度の標準偏差，尖度（Figure 2 ），歪度はいずれも%TLC，%VC，%FVC，%DLCO と有意な相関を認めた．平均肺野濃度と肺活量の相関 は比較的弱く，%DLCOとは有意な相関を認めなかった． Number of subjects 43 %VC, % 103±22 %FVC, % 106±24 FEV1, L 2.5±0.9 %FEV1, % 104±28 FEV1/FVC, % 80±8 %PEF, % 97±19 %FEF25-75, % 74±24 %TLC, % 111±22 RV/TLC, % 34±5 %DLCO, % 84±19Table 2. Pulmonary function indices of study subjects
Data are expressed as mean ±SD.
Number of subjects 43
Atr/BSA, mm2/m2 130±30
Ai/BSA*, mm2/m2 8.6±2.0
WA%*, % 59.9±4.5
Mean lung density（HU） -833±29
Standard deviation of lung density（HU） 155±20
Kurtosis 8.2±2.3
Skewness 2.7±0.4
Table 3. CT parameters of study subjects
Atr＝tracheal size; Ai＝area of the inner lumen of right apical bronchus; BSA＝body surface area; WA%＝percentage of the wall area of right apical bronchus; HU＝Hounsfield Unit. Data are expressed as mean ±SD. *Measured in 25 subjects.
Figure 2. Correlation between kurtosis of lung density histogram and pulmonary function indices (n=43). Kurtosis is negatively correlated with %VC (r＝0.485, ＜0.01), %FEV1 (r＝0.450, ＜0.01), %PEF (r＝0.328, ＜0.05), and %DLCO (r＝0.470,
＜0.01).
a）patient 1
b）patient 2
Figure 1. Representative CT images and density histograms of patients with normal lung field (patient 1: %FEV1 120%, %PEF
121%) and severe lung fibrosis (patient 2: %FEV1 45%, %PEF 79%). a) A CT image of patient 1. No apparent
paren-chymal lesion is detectable visually. b) A CT image of patient 2. Diffuse honeycomb was seen on bilateral lung fields. c) Density histograms represented by the percentage of total lung area in patient 1 (normal line, MLD＝-849 HU, SD of lung densities＝140 HU) and patient 2 (bold line, MLD＝-698 HU, SD of lung densities＝260.).
c）
a）
b）
気道のCT指標と肺機能の相関 気管面積，右B1 基部気道断面積測定の具体例をFig-ure 3に示す．表面積で補正した気管面積（Atr/BSA） と%PEFの間には弱いが有意な正の相関が認められた （Figure 4，r＝0.327， ＜0.05）が，Atr/BSA と他の 肺機能指標には相関を認めなかった．本研究の除外基 準に基づき，4例の気管支周囲陰影を含む18例が右B1 基部気道の測定から除外された．残る25例でB1基部の 気道断面積測定が可能であった（Table 3）．検討の結 果，WA%と%PEFは負の相関を示した（r＝-0.391， ＜0.05）． ビジュアルスコアーと肺機能の相関 43症例にて各CTパターンを認めた頻度は，結節影 25例，すりガラス影9例，浸潤影5例，網状影3例であっ た．胸部X線stage II以上の症例は43例中14例のみで あったが，胸部HRCTでは29例で肺野の陰影を認めた （Table 1）．各陰影パターンのスコアー平均値（標準 偏差）は以下であった：結節影 2.7（3.6）; スリガラ ス陰影0.4（0.9）; 浸潤影0.4（1.1）; 網状陰影0.5（2.3）． 各パターンのスコアーの測定者間の一致率は良好で あった（κ＝0.85 to 1.0）． 総ビジュアルスコアーと%PEFには弱い相関が認め られたが（r＝-0.305， ＜0.05），各パターンのスコアー と肺機能の間には有意な相関を認めなかった． Densitometryの指標とビジュアルスコアーの関連 Table 5に示すように，単変量の解析で肺野濃度の 標準偏差はビジュアルスコアーの各指標と相関を認め たが，尖度，歪度は結節影のスコアーのみと相関を示 した．Densitometryの各指標を従属変数としてステッ プワイズ回帰分析を行ったところ，結節影，網状陰影 はいずれも平均肺野濃度（R二乗 0.55， ＜0.001），尖 度（R二 乗 0.46， ＜0.001）， 歪 度（R二 乗 0.53， ＜ 0.001）に独立して影響した．また，結節影（相関係数 1.1），浸潤影（相関係数7.2），網状陰影（相関係数5.9） の各スコアーと肺野濃度の標準偏差に独立した関連を 認めた（R二乗 0.87， ＜0.001）． 気道のCT指標とdensitometryの指標が独立して肺機 能に及ぼす影響 単変量解析の結果に基づき，%PEFを従属変数， Atr/BSA と肺野濃度の標準偏差を独立変数としてス テップワイズ回帰分析を行った．Atr/BSA の減少（相 関係数0.19）と肺野濃度の標準偏差の増加は，いずれ も独立して%PEFの低下と関連した（R二乗 0.19， ＜ 0.05）．
MLD SD of lung Kurtosis Skewness
density %VC -0.387* -0.504** 0.485** 0.431** %FVC -0.364* -0.523*** 0.491** 0.433** %FEV1 NS -0.572*** 0.450** 0.399** FEV1/FVC NS NS NS NS %PEF NS -0.446** 0.328* NS %TLC -0.441** -0.485** 0.495** 0.443** %DLCO NS -0.387* 0.470** 0.422**
Table 4. Correlation coefficients between lung density pa-rameters and pulmonary function
MLD＝mean lung density; SD＝standard deviation. NS means no significant correlations between parameters. In parenthe-ses: data after one outlier was excluded from the analysis. Spearman rank correlation coefficients: * ＜0.05, ** ＜0.01, *** ＜0.001
a）
b）
c）
d）
Figure 3. Chest CT image of airways of representative cases. Case 1 is a patient with decreased peak flow (75 years old fe-male, %PEF 68%). Case 2 is a patient with normal peak flow (66 years old fefe-male, %PEF 122%). a) Trachea of case 1. Atr/BSA 81.1 mm2/m2. b) Trachea of case 2. Atr/BSA 175.4 mm2/m2 . c) Right B1 bronchus of case 1. WA% 64%. d)
MLD SD of lung Kurtosis Skewness density
Small nodular opacity 0.451** 0.603*** -0.451** -0.441**
Large parenchymal nodule 0.458** 0.613*** NS NS
Ground-glass opacity NS 0.349* NS NS
Reticular shadow 0.527*** 0.560*** NS NS
Total visual score 0.489** 0.696*** -0.565*** -0.535***
Table 5. Correlation coefficients between visual score parameters and lung density parameters
MLD＝mean lung density; SD＝standard deviation. NS means no significant correlations between parameters. Spearman rank correlation coefficients: * ＜0.05, ** ＜0.01, *** ＜0.001
Figure 4. a) Correlation between Atr/BSA and %PEF (n＝43). There was a positive correlation between Atr/BSA and %PEF (r＝0.327, ＜0.05). b) Correlation between WA% and %PEF (n＝25). There was a significant negative correlation between WA% and %PEF (r = -0.391, ＜0.05). c) Correlation between Atr/BSA and Ai/BSA (n＝25). There was a significant positive correlation between Atr/BSA and Ai/BSA (r＝0.714, ＜0.001). d) Correlation between Atr/BSA and WA% (n＝25). There was a significant negative correlation between Atr/BSA and WA% (r＝-0.555, ＜0.01). Analyses were performed with the Spearman rank correlation coefficient test.
a）
b）
考察
本研究によって，サルコイドーシス症例では肺野 濃度の標準偏差の増加と，肺野濃度のヒストグラムの 尖度，歪度の低下はいずれも肺容積，肺活量，拡散能 の減少と関連する事が示された．一方，肺野陰影のビ ジュアルスコアーは肺機能との有意相関を認めなかっ た．気管面積の減少と右B1基部気道の肥厚はピークフ ローの低下に独立して影響することが確認された． 平均肺野濃度と肺機能の相関は他の指標と比較して 弱かった．間質性肺疾患では濃度が上昇している領 域（スリガラス影など）と低下している領域（蜂巣肺） が混在していることがあり，そのため平均肺野濃度は 病変の重症度や広がりを反映しにくい可能性がある4)． この点を考慮し，既報では肺野濃度のヒストグラムか ら算出した尖度，歪度を用いて検討し，これらの指標 が間質性肺炎において肺活量や拡散能と関連すること を報告している2-4)．本研究の結果，サルコイドーシス でも同様の関連が認められる事が示された．加えて， 肺野濃度の標準偏差が肺機能と相関する新たな指標と して確認された．蜂巣肺を認める症例のヒストグラム は，Figure 1cに示すように高濃度，低濃度領域とも に増えており，結果として肺野濃度の標準偏差が高値 となっている． 総ビジュアルスコアーはピークフローと弱い相関を 認めたが，各パターンのスコアーと肺機能は相関を認 めなかった．これは既報1)と異なる結果であったが， その原因としては本検討の対象症例（中央値0，範囲 0−14）では既報（中央値2，範囲0−18）と比較して 網状影の程度が軽かったことが可能性として挙げら れる1)．ビジュアルスコアー法では，陰影の広がりは 25％の単位でしか区別されないため，同じ程度の陰 影であっても分布の仕方によって異なるスコアーとな る場合がある．Densitometoryは，この欠点を補う可 能性を持つ肺野陰影の評価法である．ビジュアルスコ アーとdensitometryの指標の関連についての検討結果 から，densitometryの各指標は結節影，網状陰影いず れの程度も反映する事が確認された．また，肺野濃度 の標準偏差は浸潤影の程度も反映すると考えられた． Densitometryのいずれの指標が有用であるかは結論で きないが，各指標ともCT画像，肺機能の異常を反映 する事が確認された．本研究は，サルコイドーシス症 例においてdensitometryの指標が肺機能と相関する事 を示した最初のものである． 間質性肺炎において，肺野濃度の自動解析がビジュ アルスコアーと比較して再現性が高い4) ことや，densi-tometryの指標が肺機能，呼吸困難スコアー，気管支 肺胞洗浄液，健康関連QOL，運動能力等様々な臨床指 標を反映する事3,4) が報告されている．この事は，den-sitometryの指標が他の検査では得られない情報を与 える可能性を示唆している．サルコイドーシス症例に おけるdensitometryの指標の臨床的有用性や予後との 関連について，更なる検討が必要である． 気道のCT指標に関しては，気管面積の減少やWA% の増加が%PEFの減少と相関した．%PEFはいくつか のdensitometryの指標とも相関を認め，なかでも肺野 濃度の標準偏差と最も強い相関を認めた（Table 4）． この結果に基づき，気管面積と肺野濃度の標準偏差そ れぞれが独立してピークフローに影響するかどうかに ついての検討を行った．その結果，いずれの指標も独 立してピークフローに影響した．Atr/BSA and Ai/BSAの間には有意な正の相関（r ＝0.714， ＜0.001）があり，WA%とAi/BSA には負 の相関が認められた（r＝-0.773， ＜0.001）．これら の関係からは，気管面積が減少している症例では右B1 の内腔面積も減少しており，相対的に気道壁が肥厚し ていると解釈できる．健常者において，ピークフロー はばらつきがあり，個々の気道径に依存するためでは ないかとする報告もある18)．したがって，本研究で確 認された気道の指標とピークフローの相関はサルコイ ドーシスに特有のものとはいいきれない．いずれにし ても，本研究によって，サルコイドーシス症例では気 道内腔面積の減少と肺野濃度の標準偏差の増加が独立 してピークフローに影響することが示された． 本研究の限界としては，対象症例の肺機能障害が軽 度であることが挙げられる．日本人症例では他の人種 と比較して間質病変が比較的軽度であり，気流閉塞の 頻度が低い事を報告した22)．本研究では，FEV1/FVC が70％未満の症例は3例のみであった．より重症例で 検討を行えば，気道，肺野のCT指標と肺機能との更 なる関連が明らかとなる可能性がある．
結論
サルコイドーシス症例において，肺野濃度の標準 偏差の増加と肺野濃度のヒストグラムの尖度，歪度の 減少はいずれも肺容積，肺活量，拡散能の減少と関連 していた．中枢気道の内腔面積の減少と肺野濃度の標 準偏差はピークフローの低下と関連していた．Den-sitometryの指標は肺機能を反映しており，サルコイ ドーシスの肺野病変の重症度を評価する新たな指標と 考えられた．引用文献
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