N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2215-24
2016.01.26 慈恵ICU勉強会 研修医 船⽊隆司
Young P, Saxena M, Bellomo R, Freebairn R, Hammond N, van Haren F, Holliday M, Henderson S, Mackle D, McArthur C, McGuinness S, Myburgh J, Weatherall M, Webb S, Beasley R; HEAT Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group.
アセトアミノフェン
オーストラリアとニュージーランドの38 ICU 2⽇間のpoint prevalence study
結果、感染症を疑う48.9%で使⽤
→解熱薬として最も使⽤頻度が⾼い薬剤
Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 10-4.
Effect of cooling on oxygen consumption in febrile critically ill patients
重症患者12⼈の検討
体温↑→酸素消費量↑
Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:1088-95
Fever control using external cooling in septic shock a randomized control trial
⽬的：クーリングによる早期の解熱はICUの敗⾎症患者にとって有益か ⽅法：multicenter, RCT, France, 7 ICU
期間：February 2008~October 2009
Patients：昇圧剤、⼈⼯呼吸器、鎮静を必要とする敗⾎症患者200⼈
Primary outcome：48時間後までの昇圧剤の使⽤量が50%減少出来た患者の割合 Secondary outcome：14⽇以内の死亡率
Temperature
Primary outcome
12時間後と24時間 後で有意差あり
14
⽇以内の死亡率
感染症による熱を下げないメリット
• 熱が免疫機能を増強する。 • 病原体の発育を抑制する。 • 抗菌薬の活性を⾼める。
Am J Trop Med Hyg 1981; 30: 318-21.
J Virol 1982; 41: 353-9.
J Lab Clin Med 1926; 57: 665-76. Infect Immun 1986; 52: 484-7.
Intensive Care Med 2015; 41:823-32
Early temperature and mortality in critically ill patients with acute neurological diseases
: trauma and stroke differ from infection
⽬的：ICU内での最⾼体温と急性神経疾患の院内死亡率に関係があるのか ⽅法：Retrospective cohort design
Australia and New Zealand (ANZ) 148 ICU+UK 236 ICU 期間：2005 to 2013
Patients：データベースに登録されているtraumatic brain injury, stroke or CNS infection (meningitis or encephalitis) の患者
traumatic brain injury and stroke(ANZ：38679、UK：45038) (⼈) CNS infection(ANZ：2463、UK：6396)(⼈)
中枢神経の感染症：ICU⼊室24時間以内での最⾼体温 有意な死亡リスクの上昇無し
Intensive Care Med 2012; 38:437-44
Early temperature and mortality in critically ill patients with or without infection
⽬的：発熱は感染症を持ったICU⼊室患者の死亡率と関係があるのか ⽅法：Retrospective cohort design
ANZ 129 ICU+UK 201 ICU 期間：2005 to 2009 Patients：データベースに登録されている患者 Infection(ANZ：29083、UK：103191) VS Non-infection(ANZ：239995、UK：263782) outcome：感染症の有無で分けICU⼊室24時間以内の最⾼体温毎に死亡率を評価
ICU⼊室24時間以内で最⾼体温 が低い⽅が感染症患者は死亡率 が増加する 感染症による発熱の場合、 体温を下げることは有害？ Infection group
ICU⼊室24時間以内で最⾼体温 の上昇を認めた⾮感染症患者は 38.9℃まででは死亡率が減少 ⾮感染症による発熱の場合、 36.5〜38.9℃が良い？ Non-infection group
どっちが正解？
・RCT：熱を下げた⽅が昇圧剤の使⽤量が低下、14⽇以内 の死亡率も低下 ・後ろ向き観察研究：熱が低いと死亡率が上昇 ・ＩＣＵに感染症が疑われる患者が来た場合、熱を下げる べきか分からない ・アセトアミノフェンを使うことが本当に良いのか？N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2215-24
Young P, Saxena M, Bellomo R, Freebairn R, Hammond N, van Haren F, Holliday M, Henderson S, Mackle D, McArthur C, McGuinness S, Myburgh J, Weatherall M, Webb S, Beasley R; HEAT Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group.
Methods
デザイン：multicenter, blinded, randomized, controlled trial
期間：2013年2⽉から2014年7⽉
場所：オーストラリアとニュージーランドのICU 23施設
Patients Inclusion criteria
• 16歳以上
• 12時間以内に38度以上の発熱
Exclusion criteria • AST, ALTが正常値の5倍以上、ビリルビンが正常値の2倍以上 • NSAIDsを使⽤する必要性がある(300mg/day以上) • 低体温療法を⾏うICU⼊室症例(⼼停⽌後)もしくは低体温療法 を⾏う可能性がある症例 • ⼊院時に急性脳障害を認める(くも膜下出⾎、脳梗塞、脳内出 ⾎、頭蓋内出⾎) • ⾼熱症候群 (熱中症、甲状腺機能亢進症、悪性症候群、悪性⾼ 熱症、薬剤誘発性⾼体温) • 治療制限もしくは積極的な治療をしない • 24時間以内に死亡すると考えられる • 治療介⼊が必要な横紋筋融解症 • 他のICUから12時間以上かけて搬送 • 妊娠 • 以前exclusion criteriaによって除外されている
Temperature measurement
測定機器：プロテックBX/144デジタル温度計
（Wellington, New Zealand）
測定部位：腋窩
Temperature control
• Drugs
：6時間毎、アセトアミノフェン1g
もしくは5%ブドウ糖液を静注する(どちら
も100mlの容器)
• Physical cooling
：39.5℃以上で許容(他の
体温を下げる治療はプロトコルにのっ
とって使⽤しない)
•
アルゴリズム (次のスライド)
6時間ごとに1g静注、割り付け⽇をday0 とし、day2の午前8時に体温測定
マスキングされたアセトアミノフェンの中断基準
•
アルゴリズムでコースを完了
•
抗菌薬を中断
•
死亡
Outcome
・Primary outcome
ICU free days to day 28 (28-ICU滞在⽇数)
(ICU再⼊室は含めず、28⽇以内の死亡は0とする)
・Secondary outcome
Mortality at day 28 and day 90
Number of days alive from randomization until day 90 ICU and hospital length of stay
Hospital free days
Days free from mechanical ventilation Days free from inotropes or vasopressors Days free from renal-replacement therapy Days in the ICU that were free from support
解析
• 盲検化：multicenter, blinded, randomized, controlled trial
• 割付⽅法：encrypted Web-based system involving block randomization
(block size:6)(治験責任者はblock sizeを知らない) • 解析⽅法：SAS statistical software , version 9.3
サンプルサイズの算出⽅法
対照群でのICU free daysを16.0±9.2と仮定 •絶対差：2.2 ICU-free days
•α危険度：5% •検出⼒：80％
Primary site of infection
Pathogen
Outcome
Survivor-Nonsurvivor
死亡した患者の平均在院⽇数、 ICU⽇数を有意に伸ばした。
有害事象
•
肝機能障害
Acetaminophen
群：28/347(8.1%)
Placebo
群：34/344(9.9%)
• Placebo
群で1例死亡に関係する著しい体
温上昇を認めた
本⽂Discussion
• 感染症を疑うICU患者の発熱に対するアセトア ミノフェンの使⽤を評価した研究として、これ までに無い、患者数の多いRCT • アセトアミノフェン投与による体温低下は、他 の研究と同様 「4時間以内に0.26℃の有意差、その後20時間に渡って効果は継続」 Neurology 2003; 61: 677-9. J Crit care 2010; 25(2): 363.e1-363.e7. 「acetaminophen群：-0.86℃ vs placebo群：-0.56℃」 (患者数少なく有意差なし)Limitation
• マスキングされたアセトアミノフェンの投与期 間の平均が、アセトアミノフェン群で8⽇、プラ セボ群で9⽇と短い • 1/3の患者は研究終了時点でもマスキングされて ないアセトアミノフェン投与を継続 →より⻑期間、マスキングされた試薬の投与を 続ければ、有意差がでる可能性 • 研究前後のアセトアミノフェン投与に関する情 報が無いバイアスを少なくする努⼒
• 多施設、既存の研究より患者数が多い • 静脈注射のため腸管吸収の影響を受けない • 試薬のマスキング、割り付け、ランダム化を⼀ か所で⾏っている • 統計解析の論⽂を作り、それに沿って進めたStatistical analysis plan for the HEAT trial: a multicentre randomised placebo-controlled trial of intravenous paracetamol in intensive care unit patients with fever and infection.
研究の意義・妥当性
• 感染症の早期に対し、解熱剤を使うべきかどう かの研究
• 結果的には、⻑期に予後に与える結果はなし • 短期的にも、昇圧剤に関して差はなし
