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2017年7月1日

伊藤 貞嘉

東北大学

尿は語る

北海道大学医学部

利益相反

なし

スライドは我々の科の独自

のHPでどうぞ

Ogawa S, et al: Clin Exp Nephrol 2015:19:822-9

Pink Urine syndrome

東北大学学生健診 (n=4940) 216(4.4%)が PUS

・オレンジ色がかった不透明な尿 ・遠心後にピンク色の沈渣

All subjects (−) (+) p n 4940 4724 216 性 (M / F) 3651 / 1289 3478 / 1246 173 / 43 % 男 (%) 73.91 73.62 80.09 0.031 年齢 (歳) 18.40 ± 1.14 18.40 ± 1.15 18.36 ± 0.74 0.496 BMI (kg/m2_{) 21.38 ± 3.00 21.33 ± 2.96 22.48 ± 3.56 <0.001} U-pH 5.97 ± 0.44 5.98 ± 0.44 5.75 ± 0.37 <0.001 SBP (mm Hg) 128.2 ± 15.7 128.0 ± 15.8 132.4 ± 16.6 0.0002 DBP (mm Hg) 73.15 ± 11.05 73.03 ± 11.05 76.00 ± 10.75 0.0001 心拍数 (/分) 88.97 ± 15.86 88.81 ± 15.78 92.64 ± 17.10 0.0014 Mean ± SD. SBP:収縮期血圧, DBP:拡張期血圧, U-pH:尿pH PUS ではBMIが高く, 尿pHが低く, 血圧と心拍数が高い

vs. U-pH p n 300 -性 (M/F) 200 / 100 -BMI (kg/m2_{) 23.4 ± 5.2} −0.35 _0.011 SBP (mm Hg) 129.7 ± 19.3 −0.27 0.024 DBP (mm Hg) 75.7 ± 11.1 −0.20 0.030 ウエスト (cm) 78.0 ± 13.2 −0.40 0.005 心拍数 (bpm) 93.2 ± 17.7 0.01 0.863 CPR (μg/day) 21.5 ± 1.7 −0.26 0.022 AGT (ng/day) 1615.4 (110.9–74597.9) −0.47 <0.001 TBARS (µM/day) 4.3 ± 1.4 −0.70 <0.001 MG (nM/day) 1237.0 ± 498.6 −0.44 <0.001 U-Na (mM/day) 130.5 ± 31.0 −0.44 <0.001 U-pH 6.0 ± 0.6 -

-Mean ± SD, median (range). CPR: urinary C-peptide excretion. AGT:尿中アン ジオテンシノーゲン（腎内RASのマーカー）. TBARS:酸化ストレスの マーカー. MG:メチルグリオキサール

Amadri _{3-deoxyglucosone (DG)}

MG の合成と代謝

ROS

46歳女性

･

24時間尿の分析結果

Data represent means ±SEM for the controls (13 males and 4 females).

(Kamel KS, et al: Q J Med 98; 57-68, 2005)

GFR,濃縮能は正常

何故

尿酸結石を

繰り返す

核酸 尿酸 allantoin Uricase

～10mg/1kg, 600mg/日 （60kgの人）

H+_＋Urate- _{Uric acid}

P_K 5.35

尿pHと尿量の尿酸濃度への影響

This table is provided to illustrate the effects of the urine volume and the urine pH on the uric acid concentration when the total urate excretion rate is 600mg/day.

(Kamel KS, et al: Q J Med 98; 57-68, 2005)

なぜ尿酸結石

・ｐH: OK

・尿量: OK

・日内変動

尿 pH 時間 0.00 6.00 12.00 18.00 24.00 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5

(Kamel KS, et al: Q J Med 98; 57-68, 2005)

この患者では夜間の尿pHが低い

正常 (N=17) 本患者

水を飲むように勧められている

H

NH

NH

+

MCD

1 2

(Kamel KS, et al: Q J Med 98; 57-68, 2005)

尿pH は水素イオン（H+_{）とアンモニア(NH}

3）分泌により決定

＋

H

乳酸 脂肪酸 ケトン体 グルタミン ミトコンドリア グルコース (+7ATP) Acetyl-CoA TCA cycle 3 ATP 3ADP Na+_再吸収 濾過 Na+ (GFR×[Na+_]plasma) NH₄+ CO2+H2O (+27ATP) 1 3 2 近位尿細管の代謝とアンモニアの産生 空腹時脂肪酸が高いと（Mets）とアンモニアの産生低下 濾過量: 150l/日 塩：1.35Kg

尿 pH 時間 0.00 6.00 12.00 18.00 24.00 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5

(Kamel KS, et al: Q J Med 98; 57-68, 2005)

Metsだから夜間の尿pHが低い

正常 (N=17) 本患者

(Maalouf NM, CJASN 5; 1277-1281, 2010)

Proportion of NAE excreted as ammonium (NH₄+_{/NAE) in nine volunteers with type 2 diabetes (T2DM;●) and 16 age- and BMI-matched} volunteers without type 2 diabetes (Controls; ♦) evaluated while consuming a fixed metabolic diet. Horizontal bars indicate means for each group. NH₄+_{/NAE was significantly lower in patients with type 2 diabetes than in control subjects (0.70 ± 0.12 versus 0.94 ± 0.36; P < 0.01).} Results represent the mean of two 24-hour urine collections for each participant

P<0.01 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Controls (N=16) T2DM (N=9) 尿 NH 4 + /NAE 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 24 -hr 尿 pH P<0.01 Controls (N=16) T2DM (N=9) 2型糖尿病患者では尿pHが低くアンモニア排泄が低い

Intracellular pH Sulfate overload 脂肪酸 Urine citrate

ピンク尿症候群の機序

Ogawa S, et al: Clin Exp Nephrol 2015:19:822-9

糖尿病において腎-血管障害に関連

する因子は？（実臨床現場の解析）

ベースライン (2003-4) 最終ポイント (2012-13) p 年齢 (歳) 53.7 ± 13.6 - -性 (M/F) 157 / 193 - -BMI (kg/m2_{) 25.5 ± 5.0 25.5 ± 5.0 0.802} 尿pH 6.0 ± 0.8 6.2 ± 2.6 0.201 HbA1c (%) 6.9 ± 1.1 6.5 ± 0.5 0.0042 SBP (mmHg) 134.5 ± 18.6 128.0 ± 10.9 < 0.0001 心拍数 (bpm) 73.0 ± 14.1 70.4 ± 8.5 < 0.0001 eGFR (ml/min/1.73 m2_{) 72.7 ± 19.8 55.5 ± 16.2 < 0.0001} ACR (mg/g Cre) 24.8 (0.0-4735.6) 55.1 (3.8-4999.5) < 0.0001 尿酸 (mg/dL) 6.2 ± 1.7 6.5 ± 1.4 0.046 PWV (cm/s) 1573 ± 718 1612. ± 423 0.283 ABI 1.1 ± 0.1 1.1 ± 0.2 0.211 IMT (mm) 0.7 ± 0.3 1.3 ± 1.1 < 0.0001 8-OHdG (ng/mg Cre) 9.7 ± 4.5

-DMの追跡調査ベースラインと10年後（n=350）

%IMT, %PWV, %eGFR, Δ log ACR とベースライン値の相関

IMT PWV eGFR ACR % IMT % PWV % eGFR ΔL ACR r p r p r p r p 尿pH -0.37 < 0.01 -0.12 0.01 0.23 < 0.01 -0.16 0.04 BMI 0.16 0.02 0.09 0.35 -0.17 0.05 0.13 0.05 尿酸 0.11 0.04 -0.06 0.57 -0.29 < 0.01 -0.10 0.08 HbA1c 0.01 0.95 -0.02 0.78 -0.12 0.08 -0.05 0.71 eGFR -0.17 0.01 -0.10 0.04 -0.01 0.80 -0.15 0.04 ACR 0.02 0.59 0.31 < 0.01 -0.26 < 0.01 -0.28 < 0.01 SBP 0.06 0.38 0.06 0.42 -0.07 0.12 0.16 0.04 心拍数 0.09 0.26 -0.01 0.83 -0.02 0.58 0.04 0.74 尿の低いpHと高い尿酸値は腎障害と血管障害 に関連していた

%IMT Coefficient Std. Err p 95% Conf. Interval

尿pH _{-55.332 10.712} 0.000 _{-76.403 -34.260}

BMI _{1.228 2.410} 0.611 _{-3.513 5.970}

尿酸 -4.982 4.477 0.267 -13.788 3.824

eGFR -0.160 0.369 0.664 -0.887 0.566

多重因子の相関解析（A multiple regression analysis ）で %IMTと相関する因子.

尿pH

:

これまで注目されて

いなかった危険因子

Na+_{再吸収増大} グルタミン酸 グルタミン システイン アンモニア ROS Nrf2 グルタチオン合成 α-ケトグルタル酸 オキザロ酢酸 オキザロ酢酸 CO₂ HCO₃ -PEPCK PEP Glucose 尿pH 血液pH ピルビン酸 乳酸 リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル 再吸収 再吸収 再吸収 血中からの取り込み 肝臓 腎臓 Na+_-HCO 3 - Co-trasporter 99.9% 99.0% 70.0% H₂S

Pink Urine syndrome

Pyk2 腎血管障害 の予測因子 飢餓、脱水、虚血 糖尿病、インスリン抵抗性、 血管障害、低酸素 血 中 濃 度 上 昇 血 中 濃 度 上 昇_X 血 中 濃 度 上

昇_Δ 1. S Ogawa et al, Clin Exp Nephrol.

DOI 10.1007/s10157-017-1401-1, 2017.

2. S Ogawa et al, Tohoku J Exp Med 239:103-110, 2016. 3. S Ogawa et al, BMJ Open Diabetes Res Care 3:e000097,

2015

便 細胞 Ｋ Ｎa K 140mEq/L I C F 24 L Na 140mEq/L K 4mEq/L 呼吸・汗 _{Input = 経口摂取} Output = 尿 許容範囲／日 Na(Cl) H2O K H Ca P 0~１00g 0~30Liter 0~500mEq 0~500mEq 0~30,000mg 0~30,000mg GFR = 150L／日 再吸収 ～99％ ECF 12L 28

現病歴：

全身倦怠感、ふらつき、頻回の嘔吐、進 行する意識混濁、息切れで入院した。 ３キログラムの体重減少があった。 既往歴：

Myasthenia Gravis, Physostigimineで加療 中、他の薬剤は服用していない

家族歴：特記事項なし

意識混濁はあるが刺激に対して覚醒する。 体重50Kg。 血圧（臥位）60/40 mmHg、心拍数126/分、体温37℃。 頸静脈は虚脱、口腔内は乾燥している。 浮腫や腹水は無い。 身体所見：

症例 28歳、女性

Hours ... 0 Plasma Na+ _{(mmol/l) 118} K+ _{(mmol/l) 8.1} Cl- _{(mmol/l) 90} HCO₃- _{(mmol/l) 12}

Anion gap (mEq/l) 16

Glucose (mg/dl) 45 BUN (mg/dl) 94 Creatinine (mg/dl) 5.3 Hgb (g/l) 146 Urine pH 5.0 Na+ _{(mmol/l) 136} K+ _{(mmol/l) 14} Cl- _{(mmol/l) 134} U_osm (mOsm/kg H₂O) 438

症例 28歳、女性

遠位曲尿細管 Na⁺ Na⁺ Na⁺ Cｌ－ Cｌ－ Cｌ－ ループ利尿薬 K⁺, H+ 集合管 アルドステロン ⊕

⊖

尿細管でのNa

、Cl

及びK

の動態

コルチゾールが低い

アルドステロンが低い

Addison’s disease

症例 28歳、女性

尿の濃縮：抗利尿ホルモン（VP）が高い

生理的食塩水 グルコースとインスリン NaHCO3 治療と経過

症例 28歳、女性

最初の12時間 合計4.6リットル（約380ml/時）の生理的食塩水 総尿量4.5リットル 治療と経過 治療開始後4時間、血圧は低いままだった。 Hydrocortisone (200mg iv)を投与した 血圧は100/70 mmHgに上昇した 同時に尿量が急激に増えた

症例 28歳、女性

Hours ... 0 8 Plasma Na+_{(mmol/l) 118 120} K+_{(mmol/l) 8.1 6.0} Cl-_{(mmol/l) 90 94} HCO₃-_{(mmol/l) 12 13}

Anion gap (mEq/l) 16 13 Glucose (mg/dl) 45 81 BUN (mg/dl) 94 86 Creatinine (mg/dl) 5.3 4.7 Hgb (g/l) 146 128 Urine pH 5.0 5.0 Na+_{(mmol/l) 136 70} K+_{(mmol/l) 14 11} Cl-_{(mmol/l) 134 68} U_osm(mOsm/kg H₂O) 438 – Infused fluid over 1st_{12 h}

4.6 l isotonic saline Urine output over 1st_{12 h}

4.5 l, U_{Na + K}= 80 mM

症例 28歳、女性

最初の12時間 合計4.6リットル（約380ml/時）の生理的食塩水 総尿量は4.5リットル 治療と経過 血清Naは129mEq/Lに増加した（0.92mEq/L/時） 血清Kは5.1mEq/L その後ブトウ糖液に変えた Na123mE/L 補正速度を6-8mEq/L/日

症例 28歳、女性

Hours ... 0 8 12 24 48 72 96 Plasma Na+_{(mmol/l) 118 120 129 123 130 135 139} K+_{(mmol/l) 8.1 6.0 5.1 5.8 5.6 5.0 4.7} Cl-_{(mmol/l) 90 94 92 93 95 98 101} HCO₃-_{(mmol/l) 12 13 15 18 25 27 24}

Anion gap (mEq/l) 16 13 21 12 10 10 14 Glucose (mg/dl) 45 81 148 182 166 140 112 BUN (mg/dl) 94 86 78 68 67 63 57 Creatinine (mg/dl) 5.3 4.7 4.0 2.2 2.0 2.0 1.6 Hgb (g/l) 146 128 116 112 108 99 103 Urine pH 5.0 5.0 4.8 5.3 6.1 – – Na+_{(mmol/l) 136 70 81 39 21 19 13} K+_{(mmol/l) 14 11 13 37 25 44 63} Cl-_{(mmol/l) 134 68 82 59 40} – – U_osm(mOsm/kg H₂O) 438 – – – – – – Infused fluid over 1st_{12 h}

4.6 l isotonic saline Urine output over 1st_{12 h}

4.5 l, U_{Na + K}= 80 mM

症例 28歳、女性

コルチゾール 4.2g/dl（6.9-25）

PAC 15pg/ml （36-240pg/ml） ACTH 150pg/ml （9-52pg/ml)

症例 28歳、女性

初期の治療に反応して臨床症状は改善した 4日後に、混乱する、いらだつ、多弁になる。 その夜に意識無くなり、呼吸不全。

植物状態となった。

Central Pontine Myelinolysis (CPM) 中心橋神経鞘融解症

何が起ったか

Hours ... 0 8 12 24 48 72 96 Plasma Na+_{(mmol/l) 118 120 129 123 130 135 139} K+_{(mmol/l) 8.1 6.0 5.1 5.8 5.6 5.0 4.7} Cl-_{(mmol/l) 90 94 92 93 95 98 101} HCO₃-_{(mmol/l) 12 13 15 18 25 27 24}

Anion gap (mEq/l) 16 13 21 12 10 10 14 Glucose (mg/dl) 45 81 148 182 166 140 112 BUN (mg/dl) 94 86 78 68 67 63 57 Creatinine (mg/dl) 5.3 4.7 4.0 2.2 2.0 2.0 1.6 Hgb (g/l) 146 128 116 112 108 99 103 Urine pH 5.0 5.0 4.8 5.3 6.1 – – Na+_{(mmol/l) 136 70 81 39 21 19 13} K+_{(mmol/l) 14 11 13 37 25 44 63} Cl-_{(mmol/l) 134 68 82 59 40 – –} U_osm(mOsm/kg H₂O) 438 – – – – – – Infused fluid over 1st_{12 h}

4.6 l isotonic saline Urine output over 1st_{12 h}

4.5 l, U_{Na + K}= 80 mM

症例 28歳、女性

尿量の増加

どうする

ステロイド投与後の尿量増加

ADH

CRF

ACTH

コルチゾール

• 予見するのが重要

急性低Na血症 慢性低Na血症 H₂O H₂O H₂O H₂O _Organic osmoles Na+ P P K++A

-細胞の低Na血症への対応機序

(Lin S.-H. et al: Q J Med 96; 935-947, 2003)

細胞は大きさと膜電位（-40 ~ -60mV） を保たないと生存できない

細胞内液と細胞外液での有効な浸透圧

Naの上昇 慢性低Na血症 H₂O H₂O H₂O H₂O Organic Osmolesを増やす Na+ P P

細胞の低Na血症への対応機序

(Lin S.-H. et al: Q J Med 96; 935-947, 2003)

Organic osmoleは血中にはない： 合成する必要がある

ブドウ糖 グルコース-6-リン酸 フルクトース-6-リン酸 グリセルアルデヒド-3-リン酸 ピルビン酸 アセチルCoA クエン酸回路

HADPH NADP+ _NAD+ _NADH

ソルビトール フルクトース GFAT Gln Glu ポリオール経路 ヘキソサミン経路 グルコサミン-6-リン酸 UDP-GlcNAc NADH NAD+ DHAP α-グリセロール-リン酸 DAG PKC プロテインキナーゼC経路 乳酸 ADP+Pi ATP O₂ H₂O 酸化的リン酸化

血清ナトリウムの補正速度

ΔBP=

_20mmHg

慢性腎臓病（CKD） 2.5 5 10 30 300 1000 心血管死 尿中アルブミン濃度（mg/g） 8 1 0.5 相 対 リ ス ク (95% Cl) 4 2 • 2002年：ＣＫＤの概念 • GFR<60ml/min/1.73m2、微量アルブミン尿（腎機能正 常）が心血管病の独立したリスクになる 52

生活習慣病：なぜ極微量のアルブミンがリスク? • 糸球体濾過液に含まれていたアルブミンは少 なくても6Kg/日（4.0g/dl X 150LGFR）：10mg/日 でリスク！ • 腎臓は血管の豊富な臓器だから内皮異常が 尿に反映されると提唱されていた（いる） 2006年6月7日 東北労災病院の宗像正徳先生の質問 「先生、微アルブミン尿にもヘテロジェネ イティがあるのでしょうか？」

Kralik PM. Am J Pathol 175:500-5009, 2009

生活習慣病

アルブミン尿の起源はごく一部のネフロン

Kralik PM. Am J Pathol 175:500-5009, 2009 生活習慣病 アルブミン尿の起源はごく一部のネフロン Albumin immunohistochemistry 微量アルブミンと心血管病の関係の合理的説明 • アルブミンの漏出は一定の法則に従い、ある 特定のグループから始まり、その機序が心血 管病を起こす機序と共通性があれば、強い相 関が説明できる

Strain vessels ・高い血圧に曝されている ・拍動性の圧 ・緊張度の高い細動脈 弓状動脈 微量アルブミン尿 血管損傷 穿通枝 JMN albumin（－） 1m 1.5-3cm アルブミン漏出 SFN

Strain vessel theory

• 進化の過程において、陸上動物の構造と機 能は、食塩や食物の摂取が困難でおこる低 血圧や飢餓に対応できるように適応した • まさか、高血圧や糖尿病が生命の脅威になる とは：想定外であった • 高血圧や糖尿病は生命維持に重要な臓器か ら傷つける • 人類も、豊かになったが、その運命は自然の 摂理・進化の法則によって規定される

なぜstrain vesselが必要か

• 進化の過程において、陸上動物の構造と機 能は、食塩や食物の摂取が困難でおこる低 血圧や飢餓に対応できるように適応した • まさか、高血圧や糖尿病が生命の脅威になる とは：想定外であった • 高血圧や糖尿病は生命維持に重要な臓器か ら傷つける • 人類も、豊かになったが、その運命は自然の 摂理・進化の法則によって規定される

なぜstrain vesselが必要か

進化の宿命

Destiny of Evolution

• 尿は体内で起こっている代謝の変化を反映す る（pH、マーカー） • 蛋白や電解質の経口摂取を反映する（血液 検査では不可能） • 随時尿は今腎臓が何をしているかを知る唯一 の手がかり • 正しい補液は血清電解質を指標とすることで は行えない：尿中電解質こそが鍵となる • 検尿は腎疾患・心血管疾患の高リスク群の早 期発見の有効な手段

尿は語る

• 聞く耳を持つ!!

• 検尿は患者に負担のかか

らない検査で、有用な情報

が得られる